Transcript Hemostaz

Hemostaz
Dr. Metin Akbulut
Hemostaz
 Sağlam damar içinde kan akıcı, sıvı ve pıhtısızdır
 Damar hasar gördüğünde hızla pıhtılaşma olur
 Tromboz: Devamlılığını koruyan damarlarda kan
pıhtısı oluşumu ile sonlanan normal hemostatik
işlevin anormal aktivasyonudur
 Tromboz Patolojiktir
Hemostaz ve Tromboz
 Damar duvarı
 Trombositler
 Pıhtılaşma sistemi
Trombositler
 Yüzeyinde integrin grubundan glikoprotein
reseptörleri var
 Membranla çevrili, düzgün yüzeyli ve disk şeklinde
hücrelerdir
 Damar zararı ardından ECM elemanları ile
karşılaşırlar
– Kollajen- en önemlisi
– Proteoglikanlar
– Fibronektin
– Diğer adheziv glikoproteinler
Trombositler
 Adhezyon: Yapışma ve şekil değişikliği
 Sekresyon: Granül içeriğinin salgılanması
 Kümeleşme
– ADP
– Tx A2
– Trombin
kümeleşmeyi artırır
Trombositler - Adhezyon
 Ekstrasellüler matrikse yapışma esas olarak
Von Willebrand faktör (VWF) aracılığı ile
 VWF trombositler ve ECM arasında köprü
görevi yapar
– trombosit glikoprotein Ib; IIb/IIIa
von Willebrand Faktörü
 Büyük kompleks multimerik proteindir
 Trombositlerin kollajene yapışabilmesi için gereklidir
 Endoteliyal hücreler ve megakaryositler tarafından sentez
 Normalde plazmada var, oluşumu hasar sonrasında değil
 Pıhtılaşma faktörü Faktör VIII’i taşır
Trombositler - Sekresyon
 Trombosit yüzey reseptörlerine bağlanan agonistler
oluşturduğu intrasellüler fosforilasyon neticesinde
başlar
 Granüllerin içeriği salınır
– ADP kümeleşmeyi artırır
– Ca++ pıhtılaşmada önemlidir
 Tromboksan A2 sentezi yapılır
Trombosit aktivasyonu
Trombosit Ultrastrüktür
Elektron Mikroskopik Görüntüsü
EM görüntüsü
Trombositlerin
çoğu degranüle
Trombosit granülleri
 ALFA
–
–
–
–
–
–
–
P selektin
Fibrinojen
Fibronektin
Faktör V ve VIII
Platelet faktör IV
PDGF
TGF
 DELTA
–
–
–
–
–
–
ADP
ATP
İyonize Ca
Histamin
Serotonin
Epinefrin
Trombositler -Aggregasyon
 ADP and tromboksan A2
– Otokatalitik reaksiyona neden
– Trombosit kümeleşmesini artırırlar
 Primer hemostatik tıkaç
 Trombosit kontraksiyonu
– Sekonder hemostatik tıkaç
Vazokonstrüksiyon
Geçici bir etki
Hemostasis 1
Hemostasis 2
Hemostasis 3
Hemostasis 4
vWF = von Willebrand Factor
summary
Pıhtılaşma Zinciri
 Esas olarak Trombin oluşumu ile sonlanır
 Endotelden salınan doku faktörü ve trombositlerden salınan
faktörler pıhtılaşma zincirini başlatır
 Fosfolipid bir yüzeyde stabil fibrin pıhtısı oluşturmak üzere
reaksiyona giren serin proteazları ve onların kofaktörleri
 Bir dizi inaktif proenzimler aktif enzimlere dönüşür
 Suda çözünen fibrinojen suda çözünmeyen fibrin’e
dönüştürülür
 Kalsiyum iyonu önemlidir
 Pıhtılaşma sisteminin uyarılması ile Trombin açığa
çıkar
– Trombosit yüzey reseptörlerine bağlanır
– ADP ve TxA2 ile daha fazla kümeleşmeye neden
– Fibrinojen
Fibrin
(suda çözünür)
Polimerizasyon
(çözünmez)
Trombin
Trombositler kontraksiyona uğrar ve sekonder tıkaç oluşur.
Secondary Hemostasis Pic
İntrinsek ve Ekstrinsek Yollar
 Intrinsek yol Faktör XII aktivasyonu ile başlar
 Ekstrinsek yol ise Faktör VII’nin Doku faktörü
ile aktivasyonu sonucunda başlar
 Genel son yol
– Faktör Xa protrombini>> trombine çevirir
Intrinsek
Yol
Ekstrinsek
Yol
Ortak
yol
Pıhtılaşma zincirinin son noktası
Factor
number
I
II
III
V
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
-
Descriptive Name
Fibrinogen
Prothrombin
Tissue Factor
Labile Factor
Proconvertin
Anti-hemophilic factor
Christmas factor
Stuart-Prower factor
Plasma thromboplastin anticedent
Hageman (contact) factor
Fibrin stabilizing factor
Prekallikrein (Fletcher factor)
HMWK (Fitzgerald factor)
Active Form
Fibrin subunit
Serine protease
Receptor/cofactor
Cofactor
Serine protease
Cofactor
Serine protease
Serine protease
Serine protease
Serine protease
Transglutaminase
Serine protease
Cofactor
Faktör
Plazma yarı ömrü
(h)
Plazma kons.
(mg/l)
II
VII
IX
X
I
V
VIII
XI
XII
65
5
25
40
90
15
10
45
50
100
0.5
5
10
3000
10
0.1
5
30
K Vitamini
Endotel
Normal hemostazın birçok, genellikle birbirine zıt fonksiyonlarını düzenler
 Normalde
– Antiplatelet
– Antikoagulan
– Fibrinolitik
 Hasar gördüğünde
– Prokoagulan
Aradaki denge trombüsün oluşumunu, büyümesini,
eritilmesini belirler
 PG I2
– Endotel kökenli
– Vazodilatatör
– Trombosit kümeleşmesini
 Tx A2
– Trombosit kökenli
– Güçlü vazokonstrüktör
– Kümeleşmeyi
Endotel Hücreleri
 İnfeksiyon etkenleri (bakteri toksinleri)
 Hemodinamik faktörler
 Plazma mediyatörleri
 Sitokinler (IL-1 ve TNF) ile aktive olabilir
Endotel
 Aktive olunca doku faktörü salgılar
 Pıhtılaşma zinciri ekstrensek yolu uyarır
 Sonuçta trombin ve fibrin ortaya çıkacak
Trombin
 Nötrofil ve monosit yapışmasını doğrudan
stimüle eder
 Fibrinojeni parçalar
 Kemotaktik fibrin yıkım ürünlerini ortaya çıkarır
Antiplatelet etkiler
 Sağlam bir endotel trombositlerin subendotelyal
hücre dışı matriks ile karşı karşıya gelmesini
engeller
 Aktive olmamış trombositler endotele yapışamaz
(endotel plazma membranına ait bir özellik)
 Fokal endotel hasarı >>> trombosit yapışması ve
lokalize pıhtı oluşumu görülür
 Çevre normal endotelden PG I 2 ve NO
 Damarları genişletir
 Trombosit kümelenmesini engeller
Antikoagulan Özellikler
 Membrana bağlı heparin benzeri moleküller
 Trombomodulin
 AT III heparin benzeri moleküllere
bağlanarak
 Trombini
 Faktör Xa ve IXa’yı inhibe eder
Antikoagulan Özellikler
 Trombomodulin ( spesifik bir trombin res.)
 Trombine bağlanarak Protein C’ yi aktive
eder.
 Aktive protein C
– Faktör Va
– Faktör VIIIa’ nın enzimatik yıkımı
Pıhtılaşmayı Kontrol
 AT III
– Endotel üzerindeki heparin benzeri moleküller
tarafından aktive edilir
– Trombin ve diğer serin proteazların etkisini
inhibe (Faktör IX, X, XI, XIIa)
 Protein C ve S
– Kofaktör V ve VIIIa’ yı inaktive ederek etkili olur
– Vit. K’ ya bağımlıdır
– Protein C Trombomodulin tarafında aktive edilir
Protein C Faktör Va ve VIIIa’yı inaktive
Fibrinolitik Özellikler
 Plazminojen-Plazmin sistemi
– Fibrin polimerizasyonunu engeller
– Fibrini parçalar ve endotel yüzeyinden fibrini
temizler
– Fibrin yıkım ürünleri güçlü antikoagulan etkiye
sahiptir
 Doku tipi plazminojen aktivatörü sentez
 Urokinaz –benzeri plazminojen aktivatörleri
Fibrinolitik Yollar
Vasküler Endotel
Protrombotik özellikler
 Doku faktörü
– Hasar sonrası salınır
 Endoteliyal Ekstrasellüler Matriks
– Güçlü trombojenik
Anti-thrombotic Regulation
t-PA = doku tipi Plazminojen Aktivatorü = Fibrinoliz
Kan Pıhtılaşma Testleri
 Protrombin zamanı (PT)
 Parsiyel tromboplastin zamanı (PTT)
Protrombin Zamanı
 Doku tromboplastin (beyin ekstraktı) ve Ca++
sitratlı plazmaya eklenir
– Saniyeler ölçülür; INR
 Ekstrinsek yolu ölçer
– Faktör VII
 Ortak yolu ölçer
– Faktör X, V, protrombin, ve fibrinojen
Parsiyel Tromboplastin
Zamanı
 Fosfolipid, yüzey aktivatörü (kaolin), ve Ca++
sitratlı plazmaya eklenir
–
–
–
–
Kontakt bağımlı faktör olan Faktör XII’yi aktive
Saniyeler ölçülür
İntrinsek yolu ölçer
Faktörler VIII, IX, XI, XII
 Ortak yolu ölçer
Pıhtılaşma
testleri:
Pıhtılaşma
Sistemi
İle İlişkisi