Transcript proteinüri nefrotik sendrom-dııı

PROTEİNÜRİ VE
NEFROTİK SENDROM
Dr.Şule Şengül
Nefroloji Bilim Dalı
GLOMERÜL
NEFRON
FİLTRASYON MEMBRANININ PROTEİNLERE
KARŞI BARİYERLERİ
PROTEİNLERİN VE MEMBRANIN ELEKTRİKSEL
YÜKÜ
 PROTEİNLERİN BÜYÜKLÜĞÜ VE ŞEKLİ

SIZE-SELECTIVITY
(büyüklük)
Endotelyal hücreler arasındaki
pencereler (375-400 Å)
CHARGE-SELECTIVITY
(elektriksel yük)
Endotelyal hücrelerde
•sialoglikoproteinler
GBM da
•heparan sülfat proteoglikanlar
negatif yük
GBM’daki porlar (40-45 Å)
Epitelyal hücre ayaksı
çıkıntıları arasındaki
slit diyafram
NŞ da negatif yüklü proteinlerin
(albümin) filtrasyonunun
engellenmesi
150.000 daltonun üzerindeki
proteinlerin geçişini engeller
60.000-150.000 dalton arasındaki
proteinlerin geçişini engeller
Proteinüri
SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE
≤150 mg/gün
Fonksiyonel proteinüri
(Transient – geçici proteinüri)
 Ateş
 Egzersiz
 Konjestif kalp yetmezliği
 Albümin infüzyonu
 Vazopressor ajanlar (ANG II,
norepinefrin)
NON-NEFROTİK DÜZEYDE
PROTEİN ATILIMININ GEÇİCİ
OLARAK ARTTIĞI DURUMLAR
(genellikle <1 g/gün)
ULTRAFİLTRATTAKİ PROTEİNLERİN
RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZU
Protein
Protein
M: Megalin
C: Cubilin
RAP: Receptor-Associated Protein
RME: Receptor-Mediated Endocytosis
LyH: Lizozomal Hidroliz
aa: Aminoasit
Proteinürinin Normalleri



Fizyolojik proteinüri erişkinlerde ≤150 mg/gün
 20-30 mg albumin
 10-20 mg düşük molekül ağırlıklı proteinler
 40-60 mg Tamm-Horsfall proteini ve diğerleri
Yüksek albumin atılımı (Mikroalbuminüri)
 diyabetik nefropati ve kardiyovasküler risk
değerlendirilmesinde-hipertansiflerde
 30-300 mg/gün
 albumin/kreatinin = 0.03-0.3
Overt proteinüri (aşikar proteinüri, çok yüksek albumin
atılımı) (Makroalbuminüri)
 Albumin atılımının >300 mg/gün
Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (1)
(Persistan Proteinüriler)
İzole proteinüri: Hematüri veya GFH’de azalma olmaksızın
proteinüri olması
 Ortostatik proteinüri: (<1-2 g/gün)


(30 yaş üzerinde sık görülmez, adolesanlarda %2-5+)

Glomerüler proteinüri
 Tübüler (tübulointerstisyel) proteinüri
 Taşma proteinürisi
 Post-renal proteinüri


İdrarda hem albumin hem de total proteinin ölçülmesi proteinürinin
türünün saptanmasına yardımcı olabilir
İdrarda [albumin] / [protein] > 0.4 ise ağırlıklı olarak glomerüler
proteinüri
Proteinüri: Tanımlar ve Türleri (2)




Glomerüler proteinüri: Albumin gibi makromoleküllerin filtrasyon bariyerini
geçmesiyle oluşur (Miktar değişken, genellikle nefrotik)

Diyabetik nefropati ve diğer glomerüler hastalıklar

Benign nedenleri, ortostatik proteinüri ve egzersizle indüklenen proteinüri
(1-2 gr/gün ü geçmez)
Tübüler proteinüri: İdrara geçen düşük molekül ağırlıklı proteinlerin (hafif
zincir, RBP, B2-mikroglobulin..) bir tübüler hastalık nedeniyle proksimal
tubuler reabsorbsiyonunun bozulduğu ya da glomerüler hastalık nedeniyle
idrara geçişlerinin arttığı durumlarda görülür (<3gr/gün)
Taşma proteinürisi: Dolaşımda artmış proteinlerin ultrafiltrata geçişlerinin
arttığı durumlarda görülür (Miktar değişken, nefrotik olabilir)

Hafif zincir (MM), lizozim (AML), myoglobin (rabdomiyoliz), hemoglobin
(intravasküler hemoliz)
Post-renal proteinüri: İYE’nin seyri sırasında görülebilen genellikle
lökositürinin eşlik ettiği non-albumin proteinüridir (<1 gr/gün)
Proteinüri Tayin Yöntemleri (1)

SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER

Standart idrar tetkik çubukları:
• Albumini veya proteini saptamaya yönelikler
• Non-albumin proteinlere insensitif
• Negatif
•
•
•
•
•
Eser- 15-30 mg/dl
1+ —30 -100 mg/dL
2+ —100 -300 mg/dL (proteinüri >500 mg/gün)
3+ —300 -1000 mg/dL
4+ — >1000 mg/dL
Yalancı pozitiflik: İV iyotlu kontrast madde kullanıldıktan
sonra (24 saat beklenmeli), alkali idrar (p>8), ağır hematüri
ve lokal antiseptiklerin kullanıldığı durumlarda görülebilir
Proteinüri Tayin Yöntemleri (2)

SEMİKANTİTATİF YÖNTEMLER



Sülfosalisilik asit (SSA) testi: İdrardaki tüm proteinleri
saptar ve duyarlılığı 5-10 mg/dl’dir
İdrar çubuğu negatif, SSA pozitif ise non-albumin proteinüri
akla gelmeli
1 ölçü idrar supernatantı + 3 ölçü SSA (%3) karıştırılır ve
bulanıklık derecelendirilir
•
•
•
•
•
•
0-----bulanıklık yok
Eser-hafif bulanıklık (1-10 mg/dl)
1+--arkasından yazı okunabilen bulanıklık (15-30 mg/dl)
2+--presipitat oluşmadan beyaz bulutlanma (40-100 mg/dl)
3+--belirgin presipitatla yoğun beyaz bulutlanma (150-300 mg/dl)
4+--çökelti oluşması (500 mg/dl)
Proteinüri Tayin Yöntemleri (3)

Kantitatif Yöntemler

24 saatlik idrarda turbidimetrik yöntemle:
• Altın standart yöntemdir
• Zahmetlidir
• <50 yaş altı kadında 24 sa kreatinin atılımı 15-20 mg/kg,
erkekte 20-25 mg/kg
• >50-90 yaş arasında günlük kreatinin atılımı %50 daha az


Protein / Kreatinin
Albumin / Kreatinin
Proteinüri: Yaklaşım (1)
Anamnez - Fizik İnceleme
 DM, malignite, sistemik hastalıklar, otoimmun
hastalıklar, önceki böbrek hastalığı, ilaç kullanımı,
infeksiyonlar…..
 Laboratuvar İncelemeleri:
 İdrar sedimenti, dismorfik eritrositler, sellüler
silendirler, lökositüri, lipidüri
 Serum kreatinin, GFH tahmini
Bu değerlendirme sonucunda aşikar bir etiyoloji
saptanmamış izole proteinürili hastalar transient
(geçici) proteinüri ve ortostatik proteinüri
açısından değerlendirilmelidir

Proteinüri: Yaklaşım (2)

Persistan proteinüri (>500 mg/gün) ve / veya yüksek
albuminüri saptanan hastalar ileri değerlendirme, tanı
yöntemleri (böbrek biyopsisi vs) ve tedavi planı
açısından nefroloğa yönlendirilmelidir
Genel Yaklaşım:
 İzole persistan proteinüri 1 gr/gün’ ün altında ise
böbrek biyopsisi önerilmez
 1-2 gr/gün persistan proteinürinin
değerlendirilmesinde biyopsi kararında sistemik ve
laboratuvar değerlendirme sonuçları önemlidir
 >3gr/gün persistan proteinüri durumlarında
kontrendikasyon yoksa böbrek biyopsisi genellikle
önerilir
Glomerüler Hastalıklar
Asemptomatik İdrar Bulguları
Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit
•150 mg-3 gr/gün proteinüri
•Günler/haftalar içinde böbrek yetersizliği gelişimi
•Mikroskopik hematüri
•Proteinüri (sıklıkla<3gr/gün)
•Eritrosit silendirleri, hematüri
•Diğer sistemik vaskülit bulguları
Makroskopik Hematüri
Nefritik Sendrom
Kronik Glomerülonefrit
•Oligüri
•Hipertansiyon
•Eritrosit silendirleri, hematüri
•Böbrek yetersizliği
•Ödem
•Proteinüri (sıklıkla>3 gr/gün)
•Hipertansiyon
•Küçük böbrek boyutları
•Ani başlangıç ve kendini sınırlandırma eğilimi
Nefrotik Sendrom
Proteinüri (>3.5 gr/gün) - Hipoalbuminemi(<3.5 g/dl)
Ödem - Hiperkolesterolemi - Lipidüri
NEFROTİK SENDROM:TANIM

Karakteristik Pentad






Proteinüri (>3.5 gr/gün)
Hipoalbuminemi(<3.5 gr/dl)
Ödem
Hiperkolesterolemi
Lipidüri
>3.5 gr/gün proteinürisi olan her hastada
sendromun tüm bulguları gözlenmeyebilir
 Ağır proteinüriye albumin sentez yanıtındaki
bireysel farlılıklar bunda etkili olabilir
NEFROTİK SENDROM:ETİYOLOJİ
PRİMER
SEKONDER
Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri




İNFEKSİYONLAR
Bakteriyel
• Streptokok,
stafilokok, tbc, sfiliz,
lepra
Viral
• Hepatit B ve C, CMV,
Epstein-Barr, HIV
Helmintik
• Şistosomiazis,
filariazis, ekinokok
Protozoal
• Malarya,
toksoplazmozis
MALİGNİTELER
 Soliter
• Akciğer, kolon, mide,
meme, böbrek, serviks,
over, prostat, pankreas
 Lenfoproliferatif
• Lösemi, lenfoma,
multipl myelom
Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri








SİSTEMİK
HASTALIKLAR
Diabetes Mellitus
Amiloidozis
SLE
Vaskülitler
Kriyoglobülinemi
Dermatomiyozit
Sarkoidoz
Miksödem






HEREDİTER
HASTALIKLAR
Alport sendromu
Fabry hastalığı
Nail-patella sendromu
Orak hücreli anemi
Konjenital nefrotik
sendrom
1-antitripsin eksikliği
Sekonder Nefrotik Sendrom Nedenleri








İLAÇLAR
Penisilamin,
probenesid, pamidronat
Parametadion,
trimetadion
Kaptopril, NSAİ ilaçlar
Organik altın, eroin
Bizmut, civa
ALLERJENLER
Yılan ve böcek sokması
Polenler
Aşı ve serumlar






DİĞER
Gebelik
Akselere hipertansiyon
Konjestif kalp yetmezliği
Konstrüktif perikardit
Vezikoüreteral reflü
Kr. transplant rejeksiyonu
NEFROTİK SENDROM
KLİNİK:
ÖDEM
 Yaygındır
 Anazarka tarzında
olabilir
 Kolay godet bırakır
Hipoalbuminemi


Tırnaklarda beyaz bantlar
(Muehrcke bantları)
hipoalbumineminin
karakteristik bulgusudur.
Hipoalbuminemi, nefrotik
sendromun önemli 2
metabolik sonucuyla da hiperkoagülabilite ve
hiperlipidemi- ilişkilidir.
Nefrotik Sendrom: Laboratuvar

Serum kreatinin ve GFH
 T. Protein 
 Albümin 
 T. Kolesterol 
 Trigliserid 
 VLDL-kolesterol 
 LDL-kolestrol 
 HDL-kolesterol N, , 
 sT3, sT4 N
 TSH N
Protein Elektroforezi
 Albümin 
 Alfa1 globülin , N
 Alfa2 globülin 
 Beta globülin , N
 Gamma globülin 
İmmun belirteçler:
• ANA, ANCA, Ig’ler,
komplemenlar….
İdrar incelemesi:
Nefrotik Sendromlu Hasta: Yaklaşım

Etiyolojinin saptanması

Histopatolojik lezyonun belirlenmesi

Komplikasyonların araştırılması

Prognozun değerlendirilmesi

Tedavi

Konservatif tedavi

Hastalığa spesifik tedavi
Primer Nefrotik Sendromlar:
Histopatolojik Sınıflama
 Minimal değişiklik hastalığı
 Fokal segmental glomerüloskleroz
 Membranöz nefropati
 Membranoproliferatif glomerülonefrit
 Mezangial proliferatif glomerülonefrit
 IgA nefropatisi
Minimal Değişiklik Hastalığı: MDH
(Nil Hastalığı-Lipoid Nefroz)
 Çocuklarda sık
 10 yaş 
% 90
 10 yaş 
% 50
 Erişkin
% 15-20
 Erkeklerde sık
 Ani başlangıçlı NS
 Öncesinde ÜSYE sık
 Atopiklerde sık
 ABY eşlik edebilir
 Hematüri % 10-30
 Hipertansiyon nadir
 Selektif proteinüri
 Tromboz riski yüksek
 IgA ve IgE düzeyleri
yüksek olabilir
 Komplemanlar normal
MDH
 Primer (İdiyopatik)
SEKONDER NEDENLER
 Hodgkin hastalığı
 Lösemi
 NSAI ilaçlar, altın
 Lityum, interferon
 Viral ve parazitik inf.
 Allerjik olaylar
 Maligniteler
HİSTOPATOLOJİ
Nil hastalığı ya da minimal
değişiklik hastalığı olarak
adlandırılmasının nedeni:
IM: Normal veya minimal
değişiklikler
IF: İmmün depolanma yok
veya minimal
EM: Epitelyal hücrelerin
ayaksı çıkıntılarında
füzyon
MDH
PATOGENEZ
PROGNOZ
T hücre disfonksiyonu
B hücre disfonksiyonu
İYİ
Glomerüler permeabilite
Faktörü??? IL-13?
Fokal Segmental Glomerüloskleroz: FSGS
 Genç erişkinlerde sık






% 15-25
% 60-75 nefrotik sendrom
% 30 non-nefrotik proteinüri
Hipertansiyon % 45-65
GFH azalması % 25-50
Hematüri % 30-50
Ailesel formlarının tedaviye
yanıtı kötüdür
 Nonselektif proteinüri
 Komplemanlar normal
 CIC (% 10-30)
 Tübüler bozukluklar
 Piyüri
 Lenfositüri
 Glikozüri
 Aminoasidüri
 Fosfatüri
FSGS
Primer (idiyopatik)
FSGS:
Sıklıkla nefrotik sendrom+

Sekonder FSGS:
Sıklıkla non-nefrotik proteinüri+
 AIDS (HIVAN)
 Eroin alışkanlığı
 NSAI ilaçlar, IFN,
siklosporin, pamidronat
 Morbid obezite
 Orak hücreli anemi
 Veziko-üreteral reflü
 Renal hipoplazi

HİSTOPATOLOJİ
IM: Glomerüllerin %50’sinden
azında segmental skleroz
IF: Yok ya da az miktarda
düzensiz IgM ve C3
EM: Ayaksı çıkıntılarda
düzleşme
 Histolojik varyantlar:
• Klasik FSGS
• Kollapsla seyreden
varyant
• Tip varyantı
• Perihiler varyant
• Sellüler varyant
FSGS
PATOGENEZ
Dolaşan faktör:
Soluble urokinaz plasminogen
activator protein (suPAR):
Erişkin hastaların 2/3’ünde+
PROGNOZ
10 yıllık renal sağkalım
% 25-50
Spontan remisyon seyrek
Sitokinler (TGF-β)
Tedaviye yanıt kötü
Hemodinamik faktörler
Progressif seyir
Ailesel eğilim (HLA)
Genetik faktörler
Transplantasyondan sonra
nüks sık (%20-30)
Membranöz Nefropati: MN
 Erişkinlerde sık
 %75 primer (idiopatik)
 Pik insidans 40-50 yaş
% 25
 % 80-90 nefrotik
sendromla seyreder
 % 10-20 non-nefrotik
proteinüri +
 Hipertansiyon %30
 GFH normal veya hafif
azalmış (%30)
 Trombotik olaylar sık
Şiddetli proteinüri
% 10-20 selektif
Mikroskobik
hematüri % 50
Makroskopik
hematüri nadir
Kompleman düzeyi
normal
MN
Primer (İdiyopatik) MN:
HİSTOPATOLOJİ
• Hastaların çoğunda
IM: GBM’ da diffüz kalınlaşma
podositlerde bulunan
fosfolipaz A2 reseptörüne
IF: GBM boyunca granüler tarzda
karşı antikor (PLA2R)
Ig G ve C3 birikimi
saptanır
EM:
Sekonder MN:
• GBM’ nin dış tarafında
 Maligniteler
subepitelial elektron dense
depozit birikimi
 Otoimmun hastalılklar (SLE..)
• Ayaksı çıkıntılarda düzleşme
 Hepatit B ve C
• Depozitler arasından GBM’ nin
 Altın, D-penisilamin,
ekspansiyonu (spike)
kaptopril, NSAİ ilaçlar
• GBM ile çevrelenmiş immun
depozitler
 Tiroidit
MN
PATOGENEZ
İmmün kompleks hastalığı
HLA-DR3, DR2
PLA2R Ab pozitifliği
PROGNOZ
10 yıllık renal sağkalım
% 65-75
Membranoproliferatif GN: MPGN
 Hipokomplemantemi
 C3 ve /veya C4 (%75-80)
 Persistan düşüklük
 % 50 nefrotik sendrom
 C4 nefritik faktör
 % 25 asemptomatik
 C3 nefritik faktör
idrar anormalliği
 Tip I: C3 ve C4 düşük, C4 nefritik
 % 25 akut GN
faktör+
 Proteinüri non-selektif  Tip II (Dense deposit hst.): C3
düşük ve C4 normal, C3 nefritik
 Hipertansiyon+
faktör+
 Hematüri tipik
 Tip III
 GFH azalması % 50
 Çocuk ve genç
erişkinde sık
 % 10-15
MPGN
ETİYOLOJİK SINIFLAMA:
HİSTOPATOLOJİ:
İmmunkompleks mediated
IM:
MPGN:
• Mezangial hipersellülarite
 Hepatit C ve B, endokardit,
fungal infeksiyonlar,
• Endokapiller proliferasyon
şistozoma, ekinokok..
• Glomerüler kapiller duvarlarda
 Otoimmun hastalıklar
çift kontur görünümü
(SLE, Sjögren ve RA)
• GBM da kalınlaşma
 Monoklonal gammopatiler
(immunkompleksler ya da
 Maligniteler
kompleman faktörlerinin
Kompleman mediated MPGN:
birikimi)
1. Dense depozit hast.
IF/EM:
(DDD)
2. C3 GN
• Dense depozitler ve/veya
C3 birikimi
MPGN
PATOGENEZ
PROGNOZ
Tip I
Kompleks
10 yıllık renal sürvi % 60-70
Nefrotik % 40
Non-nefrotik % 80-90
Tip II
DAHA KÖTÜ
Nefrotik Sendromun
Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları






Negatif nitrojen dengesi: Ağır proteinüri, diyette
aşırı protein kısıtlaması ve defektif albumin sentezi
vücutta negatif nitrojen dengesine yol açar, kas
kitlesinde önemli derecede kayıplar olur, ödem bu
kaybı gizleyebilir.
Hiperkoagülabilite, arteriyel ve venöz tromboz,
venöz tromboembolizm
Hiperlipidemi ve lipidüri
Diğer metabolik etkiler
İnfeksiyonlar
Böbrek fonksiyonlarında akut veya kronik
değişiklikler
Nefrotik Sendromda Koagülasyon Anormallikleri-Hiperkoagülabilite
Nefrotik Sendromun
Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları
 Hiperlipidemi




ve lipidüri
Ani gelişen ksantelesma gözlenebilir.
Gelişen lipid bozuklukları aterojenik türdendir.
Primer hastalığın tedaviye iyi yanıt vermediği
durumlarda, uzayan nefrotik döneme 5-10 yıl
içinde ek kardiyovasküler risk faktörleri (HT ve
üremi gibi) eklenebilir.
Genel kabul gören görüş nefrotik hastalarda 5
kat artmış kardiyak ölüm riski söz konusudur.
Nefrotik Sendromun
Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları:
Hiperlipidemi
KSANTELESMA
Nefrotik Sendromda Lipid Anormallikleri-Hiperlipidemi
Nefrotik Sendromun
Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları

Böbrek fonksiyonlarında akut ya da kronik
değişiklikler

ABY nedenleri
•
•
•
•
•
•
Volum kaybına bağlı prerenal ABY, ATN
Sepsise bağlı ATN
İntrarenal ödem
Akut bilateral renal ven trombozu
İlaç toksisitesi
Primer hastalığın kresentik glomerülonefrit gibi bir hastalığa
transforme olması
• NSAİ ilaçlar veya ACEinhibitörleri / AII antagonistlernin
hemodinamik etkileri
Nefrotik Sendromun
Metabolik Etkileri ve Komplikasyonları
 Böbrek
fonksiyonlarında akut ya da
kronik değişiklikler

KBY gelişimi
• Primer hastalığa bağlı glomerüler hasarın şiddeti
• Proteinürini etkisi
NEFROTİK SENDROM: TEDAVİ
 SEKONDER

Altta yatan nedenin (infeksiyon, malignite, ilaç
vb.) tedavisi hedeflenmelidir
 PRİMER


NEFROTİK SENDROM:
NEFROTİK SENDROM:
Konservatif tedavi ve genel önlemler
Hastalığa spesifik tedavi