Transcript Transplantasyon-Yüksek riskli hasta

Böbrek Transplantasyonunda
Yüksek Riskli Hastalar
Dr. Kenan Keven
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji B.D.
Risk ve Relativite
• Planlanan bir şeyin gerçekleşmeme ihtimali
• Sağlıklı yaşam için gelecekteki risk
• Kronik diyaliz hastalarında risk
• Organ nakli yapılan olgularda risk
Renal transplant alıcıları, diyaliz hastaları karşılaştırmalı
yaşam süreleri
Wolfe RA, NEJM, 1999
İlk Başarılı Böbrek Nakli
• 1954-Tek yumurta ikizleri
• Murray ve Hume Nobel
1990
• İmmün bariyer yok
• Kan grubu bariyeri yok
• 1962-Kadavra Tx
Organ Nakli : Doğal Engeller
Starzl 1964
Starzl, History of Clinical Transplantation
CDC Crossmatch
Rejeksiyon (+)
Rejeksiyon (-)
Pozitif XM
24
6
Negatif XM
8
187
Patel Terasaki, 1969, NEJM
• Pozitif
XM yüksek greft kaybı ile birlikte
• Pozitif XM varlığında nakil yapılmamalı
• Bazı XM pozitif olgularda Ab’lar anti-HLA Ab değil veya
test bu anti-HLA antikorlarını saptayamıyor
Ab aracılı Rejeksiyon
Anti-HLA Antikorları
• Sensitizasyona neden olan bir olaya
maruz kalan her hasta (kan transfüzyonu,
gebelik, önceki transplantasyon, viral
infeksiyonlar) anti-HLA antikor gelişim
riskine sahiptir
• Bu nedenle nakil öncesi bu antikorlar
mutlaka aranmalıdır.
PRA (Panel reaktif Antikor)
• Panel hücre havuzuna karşı hasta
serumunda olan alloreaktif ve spesifik
antikorların gösterilmesi
• %PRA, pozitif hücre oranını gösterir
1969. CDC XM
1970. Amos CDC CM
1972. AHG CDC XM T
1984. AHG CDC XM B
1984. Flow Cytometric XM
- CDC XM’e göre 25-250 kat daha hassas
- B ve T hücre aynı anda çalışılabilir
- Semi-kantitatif bir değer vermek mümkün
CDC-LCM Yorumlama
• T hücre LCM: HLA Class I Ab varlığı
• B hücre LCM: HLA Class II Ab varlığı
Ek olarak
1) Alıcıda lenfositlerde kendi antijenine bağlanan ve donor
lenfositlerde de aynı epitopa bağlanan Ab’lar
2) Ag spesifik olmayan Ig’nin Fc reseptörüne non-spesifik
bağlanması
3) MHC dışı kodlanan lenfosit antijenlerine karşı bağlanma
Class II HLA Ab
Düşük titre Class I
Oto-Ab, non-spesifik bağlanma
Gebel, Human Imm., 2009
LCM temel alınarak risk analizi
Risk kategorileri
LCM, Donor reaktif, HLA Spesifik, IgG Ab
Son (+) CDC
Son (+) AHG-CDC
Son (+) FCXM
Geçmişte (+) CDC
Geçmişte (+) AHG CDC
Geçmişte (+) FCXM
Son ve geçmişte (-) CDC
Son ve geçmişte (-) AHG CDC
Son ve geçmişte (-) FCXM
Yüksek
Orta
İhmal edilebilir
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Gebel Transplantation 2003
HLA Sistem
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Class I: HLA A, B, C
Class II: HLA DR, DP, DQ
88 farklı AG
2200 ayrı allel
A1: 29
A2:134
A3: 39
B15: 135
DR6: 156
hla.alleles.org
Total Missmatch Sayıları ve Oranları
Canlıdan Böbrek Nakli (%)
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
0 MM 13.2
11.5
11.2
11.0
10.4
9.5
8.9
8.2
9.0
8.0
4 MM 10.3
11.4
11.9
11.8
12.0
12.9
13.0
13.6
14.1
14.7
5 MM 10.0
11.5
13.2
13.6
14.3
14.9
15.7
16.0
16.2
16.6
6 MM 5.2
5.0
6.0
6.8
7.2
8.2
8.6
8.2
8.6
9.2
Kadavradan Böbrek Nakli (%)
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
0 MM 14.3
15.5
14.9
15.5
15.6
15.3
17.0
16.2
14.2
15.6
4 MM 21.3
21.3
22.7
22.4
22.4
24.1
25.6
26.2
26.3
25.4
5 MM 17.9
19.1
19.7
19.8
20.5
25.5
28.0
29.3
29.0
29.1
6 MM 8.7
9.8
9.1
10.3
12.4
12.0
11.2
12.1
13.4
12.4
www.unos.org
HLA MM ve Greft Survi-Canlı
www.unos.org
HLA MM ve Greft Survi-Kadavra
www.unos.org
A Lifetime Versus a Graft Life Approach Redefines the Importance of HLA
Matching in Kidney Transplant Patients.
Meier-Kriesche, Herwig-Ulf; Scornik, Juan; Susskind, Brian; Rehman,
Shehzad; Schold, Jesse
Transplantation. 88(1):23-29, July 15, 2009.
DOI: 10.1097/TP.0b013e3181a9ec89
2
HLA Antijenleri
HLA –A : 2 Ag
HLA-B:
2 Ag
HLA-DR: 2Ag
Özel (Private) Epitoplar
Genel (Public) Epitoplar
Tek bir spesifik HLA Ab oluştururlar
Yaygın HLA Ab oluştururlar
Oluşan Ab’ların %90’ından sorumlu
Piazza, Transplantation 2006
Allel Spesifik Antikorlar
Hasta ve vericiler arası XM (+)
Hasta
HLA-A68 02
Eşi
HLA-A68 01
Oğlu
HLA-A68 01
Her iki allel 5 a.a. farklı
Gebel HM, Hum Immunol 2009
Allel Spesifik Antikorlar
Class I
HLA-A*
HLA-B*
*0201
*2708
*0203
*4402
*0206
*4403
*1102
*5002
*3007
*5704
*6801
Class II
HLA-DQA
HLA-DRB1
HLA-DQB1
HLA-DRB3
*0201
*0101
*0301
*0101
*0301
*0103
*0302
*0201
*0401
*0303
*0404
*0405
*0801
*0803
*1301
*1303
*1401
*1404
Gebel, Hum Immunol, 2009
CDC XM (-), FC XM (+)
CDC XM (-), FCXM (-), PRA ve DSA (+)
• Kabul edilemez bir risk mi?
• Hiperakut rejeksiyon riski?
• Transplantasyona engel mi?
Düşük titre antikorlar?
Denatüre olmuş Ab’lar?
Non-kompleman fikse edici antikorlar (in vitro)?
Tx ile Ag maruziyeti
Risk düşük
Antikor titreleri
Risk Yüksek
Ab-Aracılı Rejeksiyon
Consensus Opinion from the Antibody Working Group
(Transplantation 2004; 78: 181)
Hiperakut
Abmediated
mediated
rejection
(AMR):
Yüksek
spesifik
Ab (DSA);
Hiperakut Ab
rejection
(AMR):
Yüksek
donordonor
spesifik
Ab (DSA);
hemen
hemen
hemen
tüm
olgular
ilk
24
saatte
greft
kaybına
uğrar
hemen tüm olgular ilk 24 saatte greft kaybına uğrar
Akselere AMR:
DSA;
ilk 24
sonra
rejeksiyon
meydana
gelir ve gelir
Akselere
AMR:Düşük
Düşük
DSA;
ilk saatten
24 saatten
sonra
rejeksiyon
meydana
standart
tedaviyetedaviye
refrakterdir
ve standart
refrakterdir
Akut AMR: ‘De novo’ DSA; 1 hafta 3-6 ay sonra oluşur. Standart tedaviye
dirençlidir
Geç veya Kronik AMR: ‘De novo’ DSA oluşumu. 1 yıldan sonra yavaş fakat
progresif seyirli. Tedaviye dirençli.
Düşük titre ve/veya non-kompleman fikse edici
antikorların klinik önemi: FC XM(+), CDC XM (-)
İnsidans
- İlk transplantasyon %15
- Retransplantasyon %34
Erken greft kaybı < 3 ay
FC XM (+)
FC XM (-)
İlk transplant
%20
%5
Re-transplant
%60
%15
Gebel et al. AJT 2003
Neden Desensitizasyon-ABD
Verileri
•
•
•
•
74.000 hasta SDBY kadavra listesinde
Her yıl 30.000 hasta listeye ekleniyor
Her yıl 18.000 böbrek nakli
%30 bekleme listesi hastasında
sensitizasyon kanıtı var
• Her yıl yüksek oranda sensitize
(PRA>%80) grupta (%20) ancak %6,5
nakil gerçekleşmekte.
www.optn.org.data
HLA Ab
I-/II-
I+/II-
I-/II+
I+/II+
Hasta
1455 (%84)
263 (%5)
310 (%6)
287 (%5)
PRA
1.3±7.7
20±28
4.3±15
28±32
ReTx
279(%6)
114(%43)
127(%41)
166(%58)
Kadın
1491(%33)
140(%53)
178(%57)
170(%59)
Kan tx
2.9±6.5
6.6±13.3
4.4±7.3
5.8±10.6
Heidelberg Yaklaşımı
ELISA Class I ve II Ab (+) hastalar
Pretransplant tek sefer plazmaferez + Rituximab
CDC-PRA negatif ise en fazla 2 MM (A+B+DR) greft
CDC-PRA (+) ise 0 veya 1 MM greft
Bu yaklaşım ile 14 CDC-yüksek sensitize ve ELISA double (+)
Hastaya renal tx yapılmış
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
LCM ve PRA
• Son 10 yılda yapılan nakillerde (245 hasta)
– Class I ve Class II (+) oranı % 3
• LCM (+) hasta
– 2005-2009 yılları arası %11.5
• PRA (Class I veya II + hastalar)
– 2007-2009 : %22.8
Desensitizasyon Protokolü-Kime
• CDC XM (+) olan canlı vericisi olanlar
• PRA >%80 olup bekleme listesinde olanlar
• CDC (-) olup FM XM (+) olanlar artmış risk kabul edilse de
yüksek risk grubuna dahil edilmiyorlar
Desensitizasyon Protokolleri
Var olan antikorları temizlemek
• Plazmaferez, DFPP
Var olan Ab’ları nötralize etmek
• IVIG
Ab oluşumunu engellemek
• Rituximab+MMF
PRA IgG ve IgG+IgM
düzeyleri IVIG sonrası
anlamlı azalmış
Ancak olguların
tümünde PRA %40
üzerinde kalmış
Ortalama son
infüzyondan 6 ay
sonra PRA bazal
düzeye dönüyor
20 Bekleme Listesi Hastasında, FC CM, Flow PRA , CDC XM
2 gr/kg IVIg Rituximab
Rituximab
IVIg
Campath indüksiyon
MMF+Tac+Steroid
0
7
22
30. gün
AR %50, %34
AMR, Tümü ilk ay
Mean fluorescent intensity (MFI) >2000
Kabul edilemez antijenler
2000-6000 Orta
>6000 güçlü pozitif
MFI 1000-2000
İzlenmesi gerekli
MFI <1000
Kabul edilebilir
Gebel, T. immunol 2007
Kabul Edilebilir Ag Belirlenmesi
Assay
Unit
Sorunlar:
Plazma hücre kaynaklı DSA nasıl elimine edilecek
Ag spesifik memory hücreler nasıl ortadan kaldırılacak
Yeni Uygulamalar
Bortezomib (1)
Aculizimab (2)
Rel/NFkB yolağı ile etkili
Plazma hücreleri
Memory B hücreleri
CD138+ hücrelere etkili
HLA Ab titresinde azalma
Akut Ab aracılı Rejeksiyonda etkili
Humanize Ab, hedef: C5 aktivitesi
Kompleman aktivasyonunun inhibisyonu
Akut Ab aracılı rejeksiyonda etkin
(1) Trivedi Transplantation, 2009, (2) Locke AJT, 2009
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Transplantasyon Ünitesi
Riskli Hasta Tanımı
CDC-LCM : T ve B hücre (-)
PRA Class I veya II (+) ve Ab’ların DSA (+) (Luminex)
MMF-Steroid-Tac
-10
PP
-5
PP
-3
IVIG
-2
IVIG
-1
Tx
IL2-RB
Anti-CD20
0
Son 3 ayda toplam 3 Hasta
2 Retransplant, Son Kreatinin 0.8-1.1
1 Öncesinde Yoğun Kan Tx yapılan hasta Son Kre: 1.1
Yaş
Cins
MM
Class I
Class II
DSA
DSA MFI Pre
DSA Tx anında
36
K
3 MM
%64
(-)
B35
5719
4500
25
K
6MM
(-)
%50
DQ2, DQ7 4200, 4400
800, 3500
27
K
3MM
(-)
%76
DR16, DQ7 3600, 2358
1885, 1224
ABO Uyumsuz Böbrek Nakli
Baba
A Rh (+)
Kızı
0 Rh (+)
PostTx 20. ay