Transcript İndüksiyon - Nefroloji Bilim Dalı

İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:
KİME VE NE ZAMAN
UYGULANMALI?
Dr.Şule Şengül
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM
TX
Lenfosit Baskılayıcı Ajan
ya da
İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA)
16.4.2010
• Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi
verilmeli midir?
• Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar
arasında tercih nasıl yapılmalıdır?
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ
• Alıcılarda alloimmun erken T-hücre
yanıtını baskılayarak
– Erken rejeksiyon ataklarını önlemek
– KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz
kullanımlarını sağlamak
– Rejeksiyon riskini arttırmadan idame
tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS,
KNİ) kesilebilmesini sağlamak
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR
• Lenfosit baskılayıcı ajanlar
– ALG
– ATG
– Monomurab-CD3 (OKT3)
– Alemtuzumab (humanized)
• IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu
inhibe ederler
– Basiliximab (chimeric)
– Daclizumab (humanized)
16.4.2010
İndüksiyon Kullanımı Artıyor..
16.4.2010
Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4
1997-2006
16.4.2010
www.unos.org
16.4.2010
TND, 2008
İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ
Ab
Ticari Adı
Sınıf
Lenfosit
sayısına
etkisi
Antijenik
Hedef
Tek doz
maliyeti
Uygulama
maliyeti
MuromonabOKT3
OKT3
Monoklonal
+
CD3
5 mg
1302$
10 doz,
13020 $
Basiliximab
Simulect
Monoklonal
_
IL-2 reseptör
(CD25)
20 mg
2127 $
2 doz
4254 $
Daclizumab
Zenepax
Monoklonal
_
IL-2 reseptör
(CD25)
1 mg/kg
1694$
5 doz
8472$
rATG
Thymoglobulin Poliklonal
+
Multiple
1.5 mg/kg 3-7 doz
2608$
7824 18256$
Alemtuzumab
Campath 1H
+
CD52
30 mg
2065$
Monoklonal
16.4.2010
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
1-2 doz
2065-4130$
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ??
• Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve
ciddiyeti
• Akut rejeksiyon insidansı
• Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı
• Mortalite ve morbidite
• İnfeksiyon insidansı
• Uzun dönem izlemde malignite gelişimi
• Maliyet
16.4.2010
Poliklonal Antikorlar
• İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur
• Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG)
(1990’larda piyasadan çekilmiştir)
• ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir
• Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin
(Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır
• Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA
tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde
onaylanmıştır
16.4.2010
•
•
•
•
OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsA X KS+AZA+CsA
794 kadavra böbrek alıcısı
7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş
İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft
yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969)
16.4.2010
J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997
•
Greft kaybı üzerine
en olumlu etki
yüksek PRA düzeyi
olan hastalardır
16.4.2010
Ann Intern Med. 1998;128:817-826.
Thymoglobulin X Atgam
• Randomize ve çift kör
• N:72 (48 – 24)
• İndüksiyon tedavisi
– Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün
– Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün
• İdame tedavisi: KS+AZA+CsA
• İzlem süresi 12-23 ay
16.4.2010
Transplantation 67:1011-1018, 1999
Thymoglobulin X Atgam
• AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük
saptanmış (%4 vs %25)
• Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte
değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun
sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63)
• Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin
grubunda daha az yan etki gözlenmiş
16.4.2010
Transplantation 67:1011-1018, 1999
Thymoglobulin X Atgam
10 Yıllık Sonuçları
• Greft kaybı ± ölüm ± rejeksiyon olmaması %48
vs %29 (p=0.01)
• AR %11 vs %42 (p=0.004)
• Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05)
• Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05)
• Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05)
• Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1
olarak bulunmuş
– Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif
kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin,
kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol
açıyor olabilir
16.4.2010
Transplantation 86:947-952, 2008
Poliklonal Antikor Kullanımı
• Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla
karşılaştırıldığında:
– AR oranını düşürür
– Greft sağ kalımını olumlu etkiler
– Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve
yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği
daha belirgindir
– CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve
hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta
daha fazla görülmektedir
16.4.2010
Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715
Transplantation 2003;75:844-851
Thymoglobulin Uygulamaları
•
•
•
•
•
Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur
“Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir
Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir
Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır
Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve
lenfoma riskini arttırmaktadır
• 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde
yetersiz kalabilir
• Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı
izlenmelidir
• Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir
Transplantation 86:947-952, 2008
16.4.2010
Transplantation 85: 1425–1430, 2008
OKT3
• 1990’ larda kullanılmıştır
• Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir
• İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar
– Sitokin fırtınası
– Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum
yetmezliği
• Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor
16.4.2010
Transplantation 55:44-50, 1993
Transplantation 54:433-437, 1992
N Engl J Med 323:1723-1728,1990
Am J Transplant 4:222-230, 2003
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları:
Basiliximab ve Daklizumab
• Anti-CD25 monoklonal antikorları
• IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki
IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler
• Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler
16.4.2010
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları:
Basiliximab
• Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV
dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi
36±14 gündür
• Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi
faktörlerden bağımsızdır
16.4.2010
Transplantation 68:1288-1294,1999
Anti-IL-2 Reseptör Antikorları:
Daklizumab
• Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda
5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda)
• İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin
olduğunu gösterdi
• İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg
uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı
yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi)
16.4.2010
Am J Transplant 2:568-573,2002
Transplantation 72:1709-1710,2001
1993-2008
16.4.2010
American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944
•Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma
•AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları
çalışmaya dahil edilmiş
•İzlem süresi: 12 ay
•rATG:
N:141
1.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg)
•Basiliximab:
N:137
20 mg/gün 0. ve 4.günlerde
•İdame tedavisi: KS+CsA+MMF
16.4.2010
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
16.4.2010
16.4.2010
16.4.2010
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
• İntraoperatif ATG kullanımı:
– Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft
fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır
– AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır
16.4.2010
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
16.4.2010
N Engl J Med 2008;359:1736-1738.
16.4.2010
The Cochrane Library, 2010, Issue 3
16.4.2010
The Cochrane Library, 2010, Issue 3
IL-2RA’ların Kullanımı:
• KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde
–
–
–
–
–
Greft kaybını azaltırlar
AR’yi azaltırlar
CMV hastalığını azaltırlar
Mortaliteyi etkilemezler
Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir
• İlk 6 ay içinde
– Erken malignite sıklığını azaltırlar
– Greft fonksiyonunu iyileştirirler
• ATG yerine kullanıldıklarında
– Greft kaybı farklı değildir
– İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar
• ATG ile karşılaştırıldıklarında
– CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar
– Ortalama serum kreatinini iyileştirirler
– ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir
16.4.2010
The Cochrane Library, 2010, Issue 3
• En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek
alıcıları n:212
• İdame tedavisi: KS+MMF+CsA
• AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ
kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş
16.4.2010
Transplantation 2010;xx: 000–000
16.4.2010
Transplantation 2010;xx: 000–000
• İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yılda
Dakliziumab=Basiliximab
• Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım
kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır
16.4.2010
Transplantation 2010;xx: 000–000
ALEMTUZUMAB
• Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur
• T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır
• 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay
almıştır
• Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar
• 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir
• Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin
azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır
• Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte
kullanılmıştır.
• İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMFKS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi
• Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken
dönemde kabul edilebilir görünmektedir
16.4.2010
Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003
J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009
Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006
Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
N: 155
N:123
İdame tedavi: MMF+TAK
KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış..
16.4.2010
American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
16.4.2010
American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
16.4.2010
American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548
• 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş
• 3 çalışmada:
ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla
• 4. çalışmada 3 kolda:
ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları
• 5. çalışmada:
STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG
indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış
16.4.2010
16.4.2010
Chin Med J 2009;122(14):1692-1698
16.4.2010
Chin Med J 2009;122(14):1692-1698
ALEMTUZUMAB
• Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol
açabilir
• Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler
çelişkilidir
• Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre
PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir
• Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı
merkezlerce bildirilmiştir
• Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun
hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir
16.4.2010
Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006
Am J Transplant 5:3009-3014, 2005
• Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş
renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak
geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre:
– IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem
indüksiyon verilmeyen gruba hem de
poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla
kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı
sağlamaktadır
16.4.2010
Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009
KDIGO KILAVUZU-2009
• Transplantasyondan hemen önce veya o
sırada immunosupressif kombinasyonu
başlanmalıdır
• İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak
bir biyolojik ajanla indüksiyon
önerilmektedir
– İlk seçenek IL2-RA’larıdır
– Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit
sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
•
•
•
•
HLA uyumu
PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı
Etnisite
Retransplantasyon durumu
16.4.2010
İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ?
• Düşük riskli hastalar:
– ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1
• Yüksek riskli hastalarda2:
PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR
nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon
– ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve
steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır
– Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır
– 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir
• HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi
güçlenir3
1Cochrane
16.4.2010
2010
Am Soc Nephrol 20:1385-1392:2009
3Am J Transplant 7:1832-1842:2007
2J
Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda:
KS+MMF+KNİ
•Non-sensitize alıcı
HLA uyumu tek haplotip
veya daha fazla
Canlı verici
İlk transplantasyon
İNDÜKSİYON TEDAVİSİ
VERİLMEMELİ
16.4.2010
•Akraba dışı canlı verici
•Düşük riskli kadavra
transplantasyonu
İL-2RA ile İNDÜKSİYON
•Sensitize alıcı
•Retransplantasyon
•Gecikmiş greft
fonksiyonu riski
doku uyumuna
bakılmaksızın
ATG ile İNDÜKSİYON
•Yaşlı, malignite öyküsü
olan, pulmoner ya da
kardiak sorunlu hasta
YENİ NE VAR?
Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltır
Belatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltır
Sotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltır
Eculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltır
Bortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır
LFA-3
CD2
T HÜCRE
ALEFACEPT
APH
SOTRASTAURIN
PKC
IL-2
IL-2
CD80/86
JAK-3
CTLA-4
BELATACEPT
CP-690,550
Kompleman
ECULİZUMAB
BORTEZOMİB
IL-6,HLA Ab
16.4.2010
Nature Reviews 6:160-167, 2010