Transcript KAD - Ankara Üniversitesi

KRONİK ALLOGREFT DİSFONKSİYONU:
YAKLAŞIM
Dr.Şule ŞENGÜL
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji BD
TANIM VE SIKLIK
•Transplantasyon sonrası 6 ay - 1 yıldan sonra görülen greft
disfonksiyonu, klinik ve patolojik tanımlanmasında karmaşa
yaşanmış bir durumdur
(kr. rejeksiyon, transplant nefropati, kr. renal allogreft
disfonksiyonu, transplant glomerülopati, kr. allogreft nefropati
kr. allogreft hasarı)
•Böbrek transplantasyonu bekleme listesindeki hastaların
önemli bir kısmını oluşturan greft kayıplarından sorumludur
•Sıklığı posttransplant 1.yılda %25, 10.yılda %90 olarak
bildirilmekte olup fonksiyonel greft ile ölümlerden sonra en
sık greft kayıp nedeni KAN’dır
TANIM
•KAN
•Hipertansiyon,
•Proteinüri,
•Progressif kreatinin yüksekliği,
•İnterstisyel fibrozis ve tubuler atrofiyle karakterize ilerleyici
greft disfonksiyonu olarak tanımlanabilir
KRONİK REJEKSİYON
1993
KAN
2007
KAH
(2-4)
(1)
(5)
KAN= Kronik Rejeksiyon + KNİ toksisitesi + HT vaskülopati + Kronik infeksiyon/reflü
KAH=Kronik Allogreft Hasarı
(1)Solez K, et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working
classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993; 44:411–422.
(2)Campistol JM, et al. Chronic allograft nephropathy – a clinical syndrome: early detection and the potential role of proliferation
signal inhibitors. Clin Transplant 2009
(3)Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions. Transplant 2006; 81:643–654.
(4) Seron D, et al. Chronic allograft nephropathy: clinical guidance for early detection and early intervention strategies. Nephrol Dial
Transplant 2008; 23:2467–2473.
(5) Solez K, et al. Banff ’05 Meeting report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft
nephropathy (‘CAN’). Am J Transplant 2007; 7:518–526.
KAN: ETİYOPATOGENEZ
• Tam olarak aydınlatılmamış olmakla birlikte alloantijen
bağımlı ve bağımsız pek çok faktör KAN gelişimine
katkıda bulunuyor olabilir
• Bu faktörlerin, greftteki normal endojen “yaşlanma”
sürecini hızlandırması söz konusu olabilir
Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss.Lancet 2011; 378:1428-37
KAN: ETİYOPATOGENEZ
İmmunolojik Faktörler (alloantijen bağımlı)
•Transplantasyon sonrası erken dönemdeki inflamasyon
•Humoral ve Hücresel İmmun Yanıt / Rejeksiyon
•İlaç uyumsuzluğu
•HLA uyumsuzluğu
•Beyin ölümü olan donör
İmmunolojik Olmayan Faktörler (alloantijen bağımlı olmayan)
•HT / Proteinüri / Hiperlipidemi
•Glomerüler hipertrofi ve hiperfiltrasyon
•Rekurren veya de novo renal parankimal hastalık
•Gecikmiş greft fonksiyonu
•İskemik hasar, reperfüzyon hasarı
•Donör böbrek hastalığı (ileri yaş, HT, yetersiz nefron sayısı)
•Kronik KNI toksisitesi, BK nefropati, üreter obstrüksiyonu
Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss.Lancet 2011; 378:1428-37
Harzallah Kais, Bölüm 17, CAN
•Geç Dönem Kronik Allogreft
Disfonksiyonu Nedenleri
Prerenal nedenler
Transplant renal arter stenozu
İntrarenal nedenler
Kronik allogreft hasarı
KNİ toksisitesi
Akut rejeksiyon
Kronik rejeksiyon
(sellüler ve/veya antikor aracılı)
Trombotik mikroanjiopati
Polyoma virus nefropatisi
Primer renal hastalığın nüksü
De novo glomerüler hastalık
Postrenal nedenler
İdrar yolu obstrüksiyonu
• Ayırıcı Tanı
– Klinik değerlendirme
– Fizik inceleme
– Kreatinin
– GFH tahmini
– Proteinüri / Hematüri
– Greft USG
– Anti-donör Ab
saptanması ve
tiplendirme
– Greft biyopsisi
– C4d
KAN: HİSTOPATOLOJİ
• Patolojik olarak 2007’de yayımlanan Banff 2005
sınıflamasında, “spesifik bir etiyolojiye dair kanıt
olmaksızın greftte interstisyel fibrozis ve atrofi
saptanması” olarak tanımlanmıştır
• Histopatolojik bulgular, renal parankimi, kan damarlarını,
glomerülleri, interstisyumu ve tübülleri etkiler
• Glomerüler kapiller duvarda, MPGN’yi anımsatan ancak dense depozit
gözlenmeyen çift kontur görünümünün de eşlik edebileceği kalınlaşma
ve mesangial matriks artışı
• İnterstisyel fibrozis ve atrofi (en karakteristik bulgu): Derecesi
KAN’ın evresini gösterir (Evre 1-3)
• Arteriyel yapılarda fibrointimal kalınlaşma
Solez K, et al. Banff ’05 Meeting report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic
allograft nephropathy (‘CAN’). Am J Transplant 2007; 7:518–526.
• 1996-2006
• 1998’den itibaren protokol biyopsisi
uygulaması olan bir merkez
• N:1317
• İzlem süresi: 50 ay
• 330 greft kaybı (%25)
• 138 (%10.4) fonksiyonel greft ile ölüm
• 39 (%2.9) primer non-fonksiyon
• 153 (%11.6) greft kaybı
• Anti-HLA antikor değerlendirmeleri
eksik olmakla birlikte neredeyse her
greft kaybının spesifik bir nedeni vardır
• 173 hasta
• 234 biyopsi
• Posttransplant 6
gün – 31 yıl
• Anti-HLA Ab’ları,
histopatolojileri ve
greft sağkalımları
değerlendirilmiş
•
3 merkez, biyopsi zamanı 6 gün – 32 yıl, izlem süresi:31.4 ay, 315 böbrek transplant
alıcısı, 412 biyopsi, greft kaybı:60
C4d-Negatif Antikor Aracılı Rejeksiyon
• Tanımlanmasından önce, antikor aracılı rejeksiyonların yaklaşık
%50’si KAN veya CNI toksisitesi olarak tanı alıyordu
• Geç dönem disfonksiyon saptanan hastada, de novo donör
spesifik HLA antikor (genellikle Class II) gelişimi hem C4dpozitif hem de C4d-negatif rejeksiyonlarda saptanır
• İmmunsupressif tedavi antikor gelişimine neden engel
olamıyor?
– Tedavi uyumsuzluğu
– KNİ toksisitesinden kaçınmak amacıyla yetersiz
immunsupresyon uygulanması
Einecke G, et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant 2009
Sis B, et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4d staining.Am J
Transplant 2009
Hidalgo LG, et al. De novo donor specific antibody at the time of kidney transplant biopsy associates with microvascular pathology and late graft failure. Am J
Transplant 2009
Denhaerynck K, et al. Prevalence, consequences, and determinants of nonadherence in adult renal transplant patients: A literature review. Transpl Int 2005
Pinsky BW, et al. Transplant outcomes and economic costs associated with patient noncompliance to immunosuppression. Am J Transplant 2009
Sonuç olarak
• Transplantasyon sonrası erken dönem risklerden sonra:
– Antikor Aracılı Rejeksiyon (C4d-pozitif ve negatif)
– Primer ya da de novo renal hastalıkların nüksü
greft disfonksiyonu gelişiminde en önemli rolü oynarlar
Halloran PF. Call for revolution: A new approach to describing allograft deterioration. Am J Transplant 2002; 2: 195–200.
Haas M, et al. Acute renal allograft rejection with intimal arteritis: Histologic predictors of response to therapy and graft survival.
Kidney Int 2002; 61: 1516–1526
Macdonald FI, et al. Banff criteria as predictors of outcome following acute renal allograft rejection. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:
1692–1697.
Briganti EM, et al. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl J Med 2002; 347: 103–109.
El Zoghby ZM,et al. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant 2009; 9: 527–535.
Einecke G, et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am
J Transplant 2009; 9: 2520–2531.
Gaston RS, et al. Evidence for antibodymediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure 1. Transplantation 2010;
90: 68–74.
• 1998-2004 yılları arasında kadavradan ya
da canlıdan böbrek nakli yapılmış
• 1.yıl biyopsisi olan 447
• 5.yıl biyopsisi olan 343
• 1. ve 5.yıl biyopsisi olan 296
• Histolojileri, kronik değişiklikler açısından
karşılaştırılmış
• Tüm hastalar 3’lü immunsupressif almış
• %81’i Tymoglobulin indüksiyonu+
• Hem 1. hem de 5.yılda en sık hafif derecede fibrozis
gözlenmiş (Nankivel’in çalışmasında -1987/2000, siklosporin
altında 119 pankreas+böbrek- 5. yılda ciddi fibrozis %66)
• 5.yılda şiddeti artan fibrozis ancak %17 hastada gözlenmiş
• 5.yılda arteriyel hiyalinozis sadece %19 hastada gözlenirken
Takrolimus ve Sirolimus grubu arasında fark bulunamamış
Kronik progressif hasar, ilk 5 yılda KNİ toksisitesinden
ziyade spesifik olaylarla ilişkili olabilir
• 2005’den itibaren patolog ve klinisyen nonspesifik KAN tanısı yerine
spesifik bir tanı koymaya zorlanıyorlar
• Spesifik tanıya yönelik tüm incelemelere rağmen tanı konulamazsa;
“İF/TA, spesifik bir etiyoloji olmaksızın” terminolojisi kullanılmalıdır
• Antikor aracılı rejeksiyonun tanısındaki gelişmeler önemlidir
– C4d’nin 2000’lerin başında kullanıma girmesi
– 2005’de anti-HLA antikorlarının saptanması ve tiplendirilmesi için
spesifik ve sensitif yöntemlerin geliştirilmesi
– C4d-negatif humoral rejeksiyonların tanımlanması
• Antikor aracılı rejeksiyonların ve daha az oranda da hücresel
rejeksiyonların transplant glomerülopatisine yol açtığı ortaya çıkmıştır
• C4d’nin spesifite ve sensitivitesinin düşük olduğu gerçeği de
hatırlanmalıdır
• TCMR ve KNİ toksisitesi, greft kayıplarının <%10’dan sorumludur
• Daha önce KNİ toksisitesi alan greft kayıplarının çok önemli bir kısmından
C4d-negatif ABMR’ler sorumlu görünüyor
• Long-Term Deterioration of Kidney Allograft Function (DeKAF)
– Çok merkezli bir çalışma
– İlk 400 hastanın sonuçlarının yayınlandığı yazıda, lokal olarak konulmuş
KAN tanısının prognostik bir değeri olmadığı bildirilmiş (1)
• Genome Canada Project (2)
– C4d-negatif Ab aracılı rejeksiyonların tanısı
(1)Gourishankar S, Leduc R, Connett J, et al. Pathological and clinical characterization of the ‘troubled transplant’:
data from the DeKAF study. Am J Transplant 2009
(2) Sis B, et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated
damage despite lack of C4d staining. Am J Transplant 2009; 9:2312–2323.
Geç Dönem Kronik Allogreft
Disfonksiyonu Nedenleri
Prerenal nedenler
Transplant renal arter stenozu
İntrarenal nedenler
Kronik allogreft hasarı
KNİ toksisitesi
Akut rejeksiyon
Kronik Rejeksiyon
(sellüler ve/veya antikor aracılı)
Trombotik mikroanjiopati
Polyoma virus nefropatisi
Primer renal hastalığın nüksü
De novo hastalık
Postrenal nedenler
İdrar yolu obstrüksiyonu
• Ayırıcı Tanı
– Klinik değerlendirme
– Fizik inceleme
– Kreatinin
– GFH tahmini
– Proteinüri
– Hematüri
– Greft USG
– Anti-donör Ab
saptanması ve
tiplendirme
– Greft biyopsisi
– C4d
KAH: TANI (1)
• Tanıda “ekartasyon” esastır.
• Tipik klinik özellikler HT + proteinüri + ilerleyici GFH kaybı
• Posttransplant 6.aydan önce ortaya çıkması nadirdir
• Daha erken ortaya çıkış ve diğer atipik özellikler, primer
hastalık nüksünü veya primer donör hastalığını akıla
getirebilir
• Öyküde sıklıkla antirejeksiyon tedaviye iyi yanıt vermemiş bir
AR epizodu vardır
• GFH kayıp hızı hastadan hastaya değişken olmakla birlikte,
genellikle progressif ve geri dönüşsüzdür
KAH: TANI (2)
• Proteinüri, genellikle subnefrotik düzeylerdedir
• Ciddi proteinüri, yetersiz kan basıncı kontrolü renal
fonksiyonda daha hızlı bozulmaya yol açar
• Laboratuvar incelemeleriyle öncelikle:
– Doppler USG ile obtrüksiyon ve / veya arteriyel
stenoz
– Yüksek KNİ düzeyi ekarte edilmelidir
• Greft biyopsisi (C4d)
• BKV PCR and Luminex DSA
• Recurrent or denovo glomerülonefrit
• Viral nephritis (polyoma, CMV)
KAH: TEDAVİ
• Korunma:
– Tedavinin odağında “korunma” olmalıdır
– Organ kalitesinin iyileştirilmesi
– Organ uyumunun iyileştirilmesi
– İskemi-reperfüzyon hasarının minimum düzeye
indirilmesi
– Yeterli nefron kitlesinin transplante edilmesi (dual
böbrek nakli gibi)
KAH: TEDAVİ
• Korunma:
– Yeterli ve uygun immunsupresyon ile AR
insidansının düşürülmesi
– Başlangıçtan itibaren KNİ doz minimizasyonu?
– İlaç uyumsuzluğuyla mücadele (%23-50)
– Agressif kan basıncı ve hiperlipidemi kontrolü
– Fibrotik yolaklara yönelik önleyici girişimler
KAH: TEDAVİ
İmmunsupressif tedavi değişiklikleri
KNİ kesilmesi/değiştirilmesi ve MMF bazlı protokoller:
• “Creeping Creatinine Study”, 122 hasta, CsA ile devam vs
CsA yerine MMF, 6.ayda MMF kolu üstün, 1.yılda fark yok
• “Chronic Renal Allograft Failure Study”, CsA yerine
Takrolimus, 5 yılda kreatinin ve kardiyak olaylar Takrolimus
lehine
• Daklizumab + MMF + CS, AR %48, 1.yılda hastaların %60’ı
KNİ almaya başlamış
• CAESAR Study, düşük doz KNİ vs standart doz CNI: 6 ay
sonra düşük doz KNİ kesilmiş, rebound AR gözlenmiş
KAH: TEDAVİ
İmmunsupressif tedavi değişiklikleri
mTORi bazlı protokoller
• (CONVERT , Schena/2009) KNİ, sirolimusa değiştirilmiş,
800 hasta, GFH’si 20-40 ml/dk olan kolda çalışma erken
sonlandırılmış, GFH’si >40 ml/dk olan kolda 12.ay ve 24.ay
sonuçlarında BPAR ve greft kaybı benzer, proteinüri
sirolimus kolunda fazla bulunmuş
Belatacept bazlı protokoller
• Sonuçlar iyi görünmekle birlikte güvenlik analizlerinde PTLD
sıklığı fazla
KAH: TEDAVİ
İmmunsupressif tedavi değişiklikleri
Kortikosteroid kesilmesi
• ES Woodle, 2008 / Prospektif, randomize, çift kör bir
çalışmada İndüksiyon+Takrolimus+MMF+KS alan
hastalarda
– 6 ayda KS idameye düşürülmesi vs 7.günde kesilmesi
– 5 yılın sonunda KS kesilen grupta KAN sıklığı ve biyopsi ile
kanıtlanmış AR sıklığı önemli derecede fazla bulunmuş
KAH: TEDAVİ
• Altta yatan primer nedene yöneliktir:
– AR bulgusu mevcutsa antirejeksiyon tedavi
– İmmunsupressif tedavinin modifikasyonu
– Kronik KNİ toksisitesi bulguları varsa, KNİ dozu azaltılabilir
– KNİ ‘nin kesildiği durumlarda hasta yakından izlenmelidir
– MMF veya mTOR inhibitörlerinin etkinliği tartışmalıdır
– Sirolimus, proteinürisi olan ve GFH’si <40 ml/dk olan
hastalarda tercih edilmemelidir
– mTOR inhibitörleri, KNİ’leri ile birlikte kullanılmamalıdır
– Kronik allogreft hasarında etkinliklerinin kanıtlandığı
randomize kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte ACEi ve
ARB’ler kullanılabilir
– HT ve hiperlipidemi iyi kontrol altına alınmalıdır
KAN: TEDAVİ - Diğer uygulamalar (non-immun mekanizmalar)
– Kan basıncı kontrolü
• Yaşam biçimi değişiklikleri
• Kalsiyum kanal blokerleri
• RAS inhibitörleri
• Hedef kan basıncı <130/80 mmHg
– Proteinüri
(1) RAS inhibitör kullanımı vs diğerleri, n:2031, 1990-2003, 10 yıllık
greft ve hasta sağkalımında, RAS inhibitörleri üstün bulunmuş
– Hiperlipidemi
(2) ALERT çalışması: n:2102, fluvastatin vs plasebo, >5 yıl,
kardiyovasküler olaylarda %35 azalma gözlenmiş ancak greft ve
hasta sağkalımı farklı bulunmamış
– Düşük doz aspirin, allogreft sağkalımını olumlu etkiliyor
(1)Heinze, G, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor antagonist therapy is associated
with prolonged patient and graft survival after renal transplantation. Journal of the American Society of Nephrology 2006.
(2) Holdaas, H, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2003.
Kr. Allogreft Disfonksiyonu
Greft Biyopsisi
Glomerülonefrit
Primer renal hst. nüksü
Spesifik tedaviler
Normal / ATN
KNİ toksisitesi
Geç dönem akut rejeksiyon
C4d-pozitif humoral rejeksiyon
C4d-negatif humoral rejeksiyon
İmmunsupresyon arttırılmalı
KAH
BK Nefropati
KNİ dozu ve immunsupresyon azaltılmalı
İdame immunsupressiflerin
dozlarının arttırılması
MMF/Takrolimus’a geçilmesi
Plazmaferez/IVIg, Rituximab
Uzun Dönem Greft Sağkalımı Nasıl İyileştirilebilir?
• Başlangıç immunsupresyonunda, takrolimus
bazlı tedaviler başarılı ve yeterli görünüyor
• DSA izlemi
• BK-PCR izlemi
• Protokol Biyopsileri
• Nedene yönelik tedavi edici girişimler,
protokoller çok merkezli çalışmalarda
değerlendirilmelidir