Transcript (+) Romatoid Artrit

Romatoid Artrit
Murat İnanç
İstanbul Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD
Romatoloji BD
Romatoid Artrit
• Etyolojisi bilinmeyen, ön planda diartrodial eklemlerde simetrik
erozif sinovit ve bazı hastalarda eklem dışı tutulumla karakterize
sistemik, inflamatuar, otoimmün bir hastalık
• Kronik , dalgalanma gösteren ve değişken seyir
• Tedaviye rağmen eklemlerde tahribat, şekil bozukluğu, sakatlık ve
erken ölüm
• Dr randevuları, hastaneye yatış, cerrahi
• Ekonomik kayıp, ailenin etkilenmesi
• Sinovite bağlı eklem tahribatı %70 ilk 2 yılda
• Radyolojik değişiklikleri deformite ve fonksiyon bozukluğu izler
Lee DM-Weinblatt ME, Lancet 2001
ACR guidelines A&R 2002
İnflamatuar Poliartrit: Ayırıcı Tanı
• Romatoid artrit (RF +, RF -)
• Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları
– SLE, Skleroderma (sistemik skleroz), Polimiyozit (dermatomiyozit)
– MCTD (mikst bağ dokusu hastalığı)
– PAN, WG
• Romatizmal ateş
• Juvenil RA
• Seronegatif spondilartritler (AS, üls. kolit, Crohn, Whipple, Çölyak)
• Psoriatik artrit
• Reaktif artrit (Reiter)
• Gonokoksik artrit
• PMR
• RS3PE
• Erişkin Still hastalığı
• Kristal artritler (Gut, yalancı gut, Milwukee omuz-BCP)
• BH, FMF
• Diğer (amiloid artropati,TB, SBE, viral, spiroket, sarkoidoz, OA-erozif)
Hastalık
Şiddeti
genleri
Yatkınlık genleri
İnflamatuar
Poliartrit
Persistans/düzelme
genleri
Persistan
İnflamatuar
Poliartrit
Seropozitif RA
Seronegatif RA
Psoriatik A
Diğer Seronegatif
SONUÇ
Çevre Faktörleri
Çevre faktörleri
+İlaçlar
Çevre F+
İlaçlar
Dixon WG-Symmons DPM, 2005
RA: Epidemiyoloji
• İnsidans (100,000/yıl)
• Yaş dilimi
• Prevalans (%)
• Mortalite (SMR)
54 K 25 E
75
12-36
45-65
0.94-1.2
0.8
0.21-0.48
0.33
0.23-0.75
1.3 - 3
(Norfolk)
(Olmsted)
(Yun)
(Olmsted)
(Fin)
(Yun)
(İt)
(Tür)*
*Akar S, Clin Exp Rheumatol 2004;22:416
RA: Epidemiyoloji
Doran MF, A&R 2002;46:625
1987 ACR RA
Sınıflandırma Kriterleri
1. Sabah tutukluğu (eklem ve çevresinde > 1saat)
2. En az üç eklemde artrit (pif, mkf, el bileği, dirsek, diz, ayak
bileği, mtf)
3. En az bir el ekleminde artrit (el bileği, mkf, pif)
4. Simetrik artrit
(1-4 en az 6 hafta+)
5. Romatoid nodül
6. Serumda romatoid faktör (normallerde <%5)
7. Radyolojik lezyon (erozyon, dekalsifikasyon-el/el bileği)
4/7 kriter
RA: KLİNİK BULGULAR
•
•
•
•
•
•
•
•
Semptomlar
Eklemlerde şişme
Ağrı-Tutukluk
Güçsüzlük
Şekil bozukluğu
Ateş
Halsizlik, yorgunluk
Kilo kaybı
Depresyon
•
•
•
•
•
•
•
Eklem Tutulumu
Palpasyonla hassasiyet
Sinovyal kalınlaşma
Efüzyon (erken)
Eritem (erken)
Hareket kısıtlılığı
Ankiloz (geç)
Subluksasyon (geç)
Lee-Weinblatt, Lancet 2001;358:903
RA: TUTULAN EKLEMLER
• El (MKF, PİF, Karpal)
• Ayak
(MTF, Subtalar, Talonaviküler, nadiren Tibiotalar)
• Diz
• Dirsek
• Kalça
• Omuz
• Atlantoaksiyal
• Temporomandibüler
• Krikoaritenoid (nadir)
Lee-Weinblatt, Lancet 2001;358:903
Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulum-1
• Subkutan nodüller (basınç noktalarında, sıklıkla
ekstansör yüzlerde)
• Plevral efüzyon (otopsi serilerinde sık, klinikte
genellikle sessiz), parankimal pulmoner nodüller,
interstisyel fibrozis
• Perikardit (Otopsi serilerinde sık, klinikte
genellikle sessiz)
• Koroner arter hastalığı
• Göz: keratokonjunktivitis sicca (%10-35),
episklerit, sklerit, skleromalazi, skleromalazi
perforans
• Nörolojik: tuzak nöropatileri (median, ulnar,
posterior tibial, radial), servikal miyelopati
Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulum-2
• Romatoid vaskülit (her boy arter)
–
–
–
–
uzun süreli, erozif ve RF+ hastalarda
mononöritis multipleks
tırnak yatağı enfarktları
parmak ülserasyonları
• Sekonder amiloidoz (AA) Proteinüri
• Felty sendromu
– uzun süreli, erozif RA’sı olanlarda
– nötropeni
– splenomegali
– periferik kanda büyük granüler lenfositler
– Bacak ülserasyonları
Eklem dışı tutulum oranlarımız Akdeniz ülkeleri ile benzer
RA: Mortalite (ERAS-İngiltere)
(Hastalık süresi <2 yıl olan hastalarda)
• SMR (1.27 (1.04-1.46), Sağkalım ilk 7 yılda azalmış
• Mortalite nedenleri
%
SMR (%95 GA)
– İskemik kalp hastalığı
24
1.49 (1.21-1.77)
– Hodkgin dışı lenfoma
2.3
– (lenfoma + lösemi + myelom)
4
2.44 (1.42-3.91)
– Eklem dışı RA
6
– Solunum sistemi
22
1.88 (1.36-2.41)
– Septisemi
5
6.82 (4.22-10.43)
– Böbrek Yet.
2
3.5 (1.51-6.89)
• Risk Faktörleri (Çoklu analiz)
– Yaş (<60), bazal ESH, Erkek, HAQ, Sosyo-eko., bazal Hb
Young, Rheumatology 2007;46:350
Erken Romatoid Artritin Tanınması
•
•
•
•
Klinik şüphe +
3 şiş eklem
MTF/MKF tutulumu(sıkmakla ağrı)
30 dakika sabah tutukluğu
PROGNOZ
! Romatolog tarafından tedavi
! Tedavide 12 haftadan fazla gecikme
! RF, akut faz, erozyon
! NSAID
! Kortikosteroid
olumlu
olumsuz
olumsuz
gizleme
tanı gerekli
Emery P, Ann Rheum Dis 2002;61:290
(Erken) Romatoid Artrit
• Simetrik, sürekli, yıkıcı poliartrit
• RF ve/veya anti-CCP (+)
• <5 yıl  <24 ay  <12 ay  6 ay
• Çok erken <3 ay*
*Machold KP, J Rheumatol 2002;29: 2278
Scott DL, Brit Med Bulletin 2007
ROMATOİD FAKTÖR
• IgG’ye karşı IgM, IgG ya da IgA sınıfı otoantikorlar
• Sinovyada üretim-patogenezle ilişki
• % 60- 80 (Hastane popülasyonlarında)
• RF (+) Romatoid Artrit:
radyolojik hasar/fonksiyon kaybı YÜKSEK
eklem dışı tutulum SIK
nodül, vaskülit, bacak ülseri, nöropati
mortalite YÜKSEK
• Hastalık aktivitesi ile korelasyon göstermez
• İlk 2 yıl içinde pozitifleşebilir
Romatoid Faktör Saptanan Hastalıklar
Diffüz Bağ dokusu hastalıkları
RA, Sjögren, MBDH, SLE, Skleroderma, PM/DM
Kronik Bakteri İnfeksiyonları
SBE, Lepra, Tb, Sifiliz, Lyme
Virus İnfeksiyonları
Rubella, CMV, infeksiyöz mononükleoz
İnfluenza, HIV, hepatit, aşılama
Parazit İnfeksiyonları
Tripanosoma, sıtma, şistosomiyazis
Kronik İnflamasyon
Sarkoidoz, periodontal hastalık, interstisyel
akciğer hastalığı, kr. karaciğer hastalığı
Neoplaziler
Kemoterapi-radyoterapi sonrası
Hiperglobulinemi
Hiperglobulinemik purpura, kriyoglobulinemi
Anti-CCP (ACPA)
(“cyclical citrullinated peptides”)
• RA semptomlarından önce serumda saptanabilir RantapaDahlqvist S, A&R 2003 Nielen MM, A&R 2004
• Farklılaşmamış artritlerden anti-CCP2 pozitif olanlarda RA
geliştirme oranı çok yüksektir
– (1 yıl %75-90 vs %25)
van Gaalen, A&R 2004, Vittecoq, Clin Exp Immunol 2004
• Anti-CCP pozitif/yüksek titrede ise RA’da erozif-şiddetli
hastalık gelişimi oranı yüksektir
Forslind K, ARD 2004, Kastbom, ARD 2004, Ronnelid, ARD2005
Sigara: RA gelişminde risk faktörü, şiddetli/erozif hastalık
ARTMIŞ SİTRULLİNLENME (sağlıklılarda BAL)*
D vitamini: Erken Artritte hastalık aktivitesi ile ters orantı**
*Klareskog L, A&R 2006
Scott DL, Brit Med Bull 2007
**Patel S, A&R 2007
Kötü Prognoz Göstergeleri (ACR)
•
•
•
•
Fonksiyon kaybı (HAQ)
Ekstraartiküler tutulum
RF ve/veya anti-CCP +
Radyolojik erozyon
• Yüksek hassas ve şiş eklem
sayısı
• Yüksek ESH ve/veya CRP
• İleri yaş
• Kadın hasta
• HLA-DRB1 ortak epitop
• Sigara kullanımı
ACR 2008 Recommendations
Arthritis Care & Research 2008;59:762
Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi:
Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 1
• Birden fazla eklemde artriti olan hastaların 6 hafta içinde
romatolog tarafından görülmesi
• Artritin (sinovit) klinik değerlendirme (muayene) ile tanınması
tercih edilir
– (US, power-Doppler ,MRI)
• RA dışı hastalıkların anamnez ve muayene ile dışlanması
gerekir.
– Lab (minimum): T. kan sayımı, t. idrar, transaminazlar, ANA
• Romatolog tarafından değerlendirilmesi gereken testler:
– şiş ve hassas eklem sayıları, ESH veya CRP, RF, anti-CCP
Combe, ARD 2007;66:34
Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi:
Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 2
• Persistan veya erozif artrit riski olan hastalarda sınıflandırma
kriterleri karşılanmasa dahi temel tedavi (DMARD) mümkün
olduğu kadar erken başlanmalıdır
• Hastaların hastalık, tedavisi ve sonuçlarıyla ilgili
bilgilendirilmesi önemlidir
• Semptomatik hastalarda antiinflamatuar ilaçlar gis, böbrek ve
kardiyovasküler durumun değerlendirilmesinden sonra
başlanmalıdır
• Sistemik glukokortikoidler ağrı ve şişliği azaltır ve temel
tedaviye ek olarak düşünülmelidir (ağırlıklı olarak geçici), lokal
inflamasyon semptomlarını azaltmak için intraartiküler
glukokortikoid injeksiyonları düşünülmelidir
Combe, ARD 2007;66:34
Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi:
Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 3
• Temel tedavi ilaçları arasında metotreksat çapa ilaçtır ve
persistan hastalık geliştirme riski olanlarda ilk ilaç olarak
kullanılmalıdır
• Temel tedavinin (biyolojikler dahil) esas amacı remisyondur.
– Tedavi stratejisi seçimi için hastalık aktivitesi ve istenmeyen
etkilerin düzenli olarak izlenmesi gerekir
• İlaç dışı girişimler (dinamik egzersizler, hidroterapi vb.)
farmakolojik girişimlere eşlik edebilir
• Hastalığın izlenmesi şiş ve hassas eklem sayısı, hasta ve hekimin
global değerlendirmeleri, ESH ve CRP yi içermelidir. Artrit
aktivitesi, remisyon elde edilmemişse 1-3 aylık aralarla
değerlendirilmelidir.
– İlk yıllarda yapısal hasar el ve ayakların radyografisi ile 6-12
ayda bir değerlendirilmelidir. Fonksiyonel değerlendirme
için HAQ kullanılabilir.
Combe, ARD 2007;66:34
2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit Sınıflandırma
Kriterleri 1
• Yeni hastalar
• En az bir eklemde sinovit (şişme)
• Sinovit başka bir nedene bağlı olmamalı (SLE, PsA, gut)
A Eklem tutulumu
1
büyük eklem
0
2-10 büyük eklem
1
1-3
küçük eklem (±büyük eklem) 2
4-10 küçük eklem
3
>10 eklem (1 küçük eklem)
5
Küçük eklem: mkf, pif, 2-5 mtf, 1.p. if, el bileği
-CMC, 1.mtf, dif (OA)
Aletaha D, ARD 2010
2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit Sınıflandırma
Kriterleri 2
B Seroloji (en az bir test gerekli)
RF (-) ve ACPA (-)
RF (+) veya ACPA (+)
RF (++) veya ACPA (++)
C Akut faz reaktanları (en az bir test gerekli)
Normal CRP ve normal ESH
Anormal CRP veya anormal ESH
D Semptomların Süresi
<6 hafta
>6 hafta
SINIFLANDIRMA
6/10
0
2
3
0
1
0
1
Aletaha D, ARD 2010
RA: Geleneksel Temel Tedavi
DMARD
Etki
Doz
Özellikler
MTX (po-im-iv-sc)
1–2 ay
7.5-20mg/hft
En etkili monoterapi
Kİ, KC, akciğer, gis, teratojenik?
HCQ
2–6 ay
200mgX2?
Orta etkili, göz
LEF
1-3 ay
20-10mg
Etkili, KC,gis, teratojen
SSZ
1–3 ay
2-3g
Deri, KC, Kİ
Siklosporin
2–4 ay
2.5-4mg/kg
Böbrek, hipertansiyon
Altın (PO)
4–6 ay
3mgX2
Sınırlı etki
Altın (İM)
3–6 ay
50mg/hft
(1000mg)
Kİ, proteinüri, deri
Azatioprin
2–3 ay
50-150mg
Kİ, KC, lenfoproliferatif?
ACR Guidelines, A& R 2002;46:328
Biyolojik İlaçlar
• Belirli biyolojik hedefi olan
BİYOLOJİK YANIT DEĞİŞTİRİCİ tedaviler
(“Biologic Response Modifiers”-BRM)
• İmmün-inflamatuar mekanizmada spesifik
hedefleri olan rekombinan moleküller
• Hedeflenen molekül (mekanizma) söz konusu
hastalık patogenezinde kilit rol oynamaktadır
TNF Blokajı: Karşılaştırma
Yapı
Hedef
Uygulama
Yarılanma (gün)
Kompleman
Fiksasyonu (in-vitro)
TNF-eksp.
Hücre lizisi (in vitro)
Antikor gelişimi
+ MTX
İnfliksimab
Şimerik Mab
(fare/insan)
TNF
Adalimumab
İnsan MAb
3-10 mg/kg
İV 4-8 hafta
9.5-10.5
Etanersept
İnsan (p75)
sTNFR:Fc IgG1
TNF
TNF (LT- )
25/50 mg
SC/haftada 1-2
3-4.2
Var
Yok
Var
Var
%10
Yok
<%5
(nötr-)
Olabilir
Var
%1-12
(%5 nötralizan)
Olabilir
Gerekli
TNF
40mg
SC/1-2 hft
10-20
TNF-Blokerleri ile Güvenlik Sorunları
• İnfeksiyonlar
– TB (reaktivasyon)
– Fırsatçı-granülomatöz (listerioz, histoplazmoz vb.)
– Bakteri
• İnjeksiyon bölgesi/infüzyon reaksiyonları
• Malignite
•
•
•
•
– Lenfoma (2-5 kat)
– Akciğer kanseri ? (KOAH, sigara)
– Solid tm (WG: ETA + siklofosfamid)
– Melanom
Pansitopeni, aplastik anemi (nadir)
Konjestif kalp yetersizliğinde kötüleşme (10 mg/kg INF)
Otoimmünite (lupus)
Demyelinizan hastalık, optik nörit, transvers miyelit
Updated CONSENSUS STATEMENT, Furst, ARD 2006
TB’ye Yaklaşım Algoritması
TNF Antagonisti başlanması kararı
TB tarama testleri
(PPD + PA Akc Grafisi + Aile Öyküsü)
Sonuçların değerlendirilmesi
Test Negatif (< 10 mm)
AKC: N, temas yok
Tedavi Başlanır
(Tbc. Kılavuz Toplantısı, Mart, 2002)
PPD (+), AKC (+)
Aktif TB (-)
PPD (+) + aktif TB (+)
Latent TB tedavisi
Aktif TB tedavisi
Tedavi başlanır
(3 hf sonra)
Anti-TNF Tedavi ?
Rituksimab Uygulanan Hastalıklar
• Romatoid artrit
• Wegener gr.(ANCA)(2 RCT +)
– FDA Nisan 2011
•
•
•
•
•
•
•
Sjögren Send. (3 RCT 1+)
SLE RCT (II-III)
Lupus nefriti RCT (II)
Antifosfolipid sendromu
Dermatomiyozit
Sistemik skleroz
Behçet hastalığı (retina
vasküliti)
• Kriyoglobulinemik vaskülit
• Pemfigus Vulgaris (IgG4)
• M. Gravis (IgG4)
• İdyopatik membranöz
glomerülopati (IgG4)
• IgG4 sistemik hastalık
• ITP RCT (III+)
• MS(“relaps.-remitt.”)RCT (II+)
• MS (primer-progresif) RCT (II+)
• Tip I D. Mellitus RCT (II+)
• Disferlinopati
• Transplantasyon
• “Graft vs host”
• Graves orbitopatisi
Küçük Oral Biyolojik Moleküller
• Tofacitinib
– selektif JAK (“Janus Kinase”) inhibitörü
– (1-2-3-tirosin kinaz)
– JAK 1-3>2
• Fostamatinib
– Syk (“Spleen Tyrosine Kinase”) inhibitörü
RA: Komorbiditelerin Önemi
• Kardiyovasküler hastalıklar
– İskemik kalp hastalığı ve kalp yetersizliği riski yüksek
– Mortalite nedeni
• Maligniteler
– Lenfoma, akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri
– Mortalite nedeni
– Kolorektal kanser oranı düşük (NSAID)
• Akciğer hastalıkları
– İnfeksiyon-interstisyel akciğer hast.,
– Mortalite nedeni
• İnfeksiyon
– Tüberküloz
– Mortalite nedeni
• Anemi
• Osteoporoz
• Depresyon
Gabriel-Michaud, ART 2009;11:229