Transcript CTP sentetaz - Orhan Canbolat

Neoplastik pirimidin metabolizması
Pirimidin de nova sentezi ve kurtarma yolağında görevli hız
sınırlayıcı enzimlerin aktiviteleri ↑
1. Carbamoyl-phosphate synthetase II
2. UDP kinaz
Denova sentez
3. CTP sentetaz
4. Ribonükleotid redüktaz
********************************
• Deoxycytidine kinase
• Thymidine kinase
• Uridine-Cytidine kinase
Salvage Pathway
• Üridin fosforilaz
• Üridin kinase
• Cytidine kinase
}
}
Pirimidin degredasyonunda görevli enzimlerin aktiviteleri ↓
Dihydrothymine dehydrogenase
}
}
Salvage Pathway
Carbamoyl-phosphate synthetase
II multienzim kompleksi denova
pirimidin sentezinde görevli hızsınırlayıcı enzim
Neoplastik gelişimde proliferasyona
korele olarak aktivitesi artar.
UMP sentez prosesinde Multienzim
kompleksinin diğer kompenetleri
olan
1. Aspartat korbomoil transferaz
2. Dihidroorotaz
3. Oratat fosforibozil transferaz
4. Orotodin 5-monofosfat
dekarboksilaz
Aktivitelerinde de artışın
gözlemlendiği çalışmalar
mevcuttur.
Dihidroorotat dehidrogenaz pattern
değildir.
• UDP kinaz aktivitesinin de
yine proliferasyon hızına
paralel olarak artmaktadır
UDP kinaz, CTP
sentezinde hız
sınırlayıcı enzim CTP
sentetazın substratı
olan UTP yi oluşturur.
CTP sentetaz aktivitesi
tümör transformasyonu
veya ilerlemesine
paralel olarak
aktivitesinde artış
gözlemlenir.
• Ribonükleotid redüktaz
(CDP redüktaz burada örnek olarak verilmiştir.)
aktiviteside normal karaciğer hücresinde 23
pmd/hr/mg protein iken yavaş ilerleyen
hapatoma da 7.7-15 kat aktivitesi artarken, hızlı
ilerleyen hepatomlarda 123-325 kat daha fazla
aktivite gösterdiği yayınlanmıştır.
Kurtarıcı metabolik pirimidin sentezi
yolağında görevli hız sınırlayıcı
enzimlerinde, neoplastik gelişimde
aktiviteleri proliferasyon hızına paralel
olarak artar
uridine-cytidine kinase da yine yavaş gelişen
hepatomada 2-3 kat hızlı gelişen
hapatomada ise 5-6 kat aktivitesinde artış
gösterdiği belirtilmektedir.
dTMP
CTP
UMP
• Neoplastik pürin metabolizması
DE NOVA sentez
KURTARICI yolak
DEGREDASYON yolağı
Yine burada sıralanan metabolizmalar tıpkı
pirimidin metabolizmasında olduğu gibi sentez
neoplastik oluşumla artarken degredasyon
baskılanır.
IMP sentezinde değişim
• Amidophosphoribosyltransferase
• Formylglycinamidine ribonucleotide
synthetase.
Denova sentezde görevli bu enzimlerin aktiviteleri
ve expresyonları neoplastik gelişime ve
proliferasyona paralel olarak artmaktadır.
5'-nucleotidase,inosine phosphorylase,
xanthine oxidase, uricase gibi degradatif
enzim aktiviteleri ve ifadelenmeleri azalmaktadır.
IMP den Guanilat sentezindeki
değişimler
GMP sentetaz da yine
neoplastik gelişimde
ifadelenmesi ve aktivitesi artan
enzimdir.
Yine bu metabolizmadaki artış
DNA ve RNA polimeraz
enzimlerininde aktivatörü
olarak nükleik asit sentezini
hızlandırırlar.
GTP
• dGTP, DNA ve RNA polimeraz substratı
• mRNA nın GTP-Bağımlı 5’ Cap formasyonunda ve small
nRNA dönüşümünde görevli
• Mikrotübül polimerizasyonunda görevli
• cGMP sentezinde görevli
• Protein sentezinde görevli
• CTP sentetaz ve Adenilosüksinat sentetaz aktivatörü
• AMP deaminaz inhibitörü, Hücre içi GTP havuzunda
azalmaya bağlı olarak AMP deaminazı deaktive ederek
IMP sentezini artırır. Bir bakıma pürin degradasyonunu
kontrol eder yani baskılar.
• Artan IMP konsantrasyonu proofreading mekanizmasını
zayıflatır.
• Son olarak GTP Ribonükleotid redüktaz aktivatörüdür.
Denova Adenilat biyosentezinde
neoplastik değişimler
• adenylosuccinate
synthetase ve
adenylosuccinase
(adenylosuccinate
lyase) enzim
aktivitelerinde de
yine neoplastik
gelişime paralel artış
gözlemlenmektedir.
Pürin sentezi kurtarıcı yolak ve
neoplastik gelişim ilişkisi
Normal hücrelerde kurtarıcı yolak, denova sentez yolağına nazaran 6.6-21
kat daha etkili çalışır. (Km değerleri kurtarıcı matabolizma enzimlerinde
PRPP için daha düşüktür.
Genellikle Kurtarıcı
yolaktaki enzimlerin
aktiviteleri proliferasyonla
değişirken (ARTARKEN) bu
değişim denova sentezde
hız sınırlayıcı enzimlerde ki
değişime nazaran daha
minordür.
Neoplastik gelişimde NÜKLEOTİT
havuzu
Son olarak DNA Sentezi-Nükleotit metabolizması-neoplastik gelişime
bakıldığında
Karbohidrat metabolizması
Kanser hücrelerinde, hücre içersine glukoz alımı (Glut-1) artmaktadır.
Kanser hücrelerinde glikoliz hızı yükselir.
Kanser hücrelerinde laktat üretimi de yükselir.
Kanser doku/hücreleri hipoksik koşullara maruzdur.
Glikoliz metabolizması da hız sınırlayıcı
anahtar enzimler ki
Hekzokinaz, Glukokinaz
Fosfofruktokinaz
Pirüvat kinaz tarafından kontrol edilir
Aynı zamanda Gliseraldehit fosfat
dehidrogenazda laktat
metabolizmasını daha doğrusu
anaerobik glikolizi dolaylı yoldan
kontrol eden anahtar enzimdir.
it is possible that the decrease in
triphosphate might contribute to an
increase in pyruvate kinase activity and
thus an increase in tumor glycolysis.
Özellikle TTP pürivat kinazın
inaktivatörüdür.
H ve M olmak üzere iki formu bulunan laktat
dehidrogenaz aktivitesine bakıldığında tümör hücre
tiplerinde genelde M tipi LDH gözlenmektedir ve bu
enzimin aktivitesi pürivat tarafından inhibe edilmediği
için bu tip hücrelerde glikoliz hızı yüksektir. H tipi LDH
pürivat inhibisyonuna hassastır.
• Tümör hücre tipinde glikolizin temel amacı
enerji elde etmek değil aynı zamanda
fruktoz-6-fosfat ve gliseraldehit-3-fosfat
gibi nükleotit denova biyosentezinde
kullanılan öncülleri sentezlemektir.
• Ayrıca tümor hücreleri hipoksik koşullarda
da hayatta kalırlar. Burada HİF-1 glikolitik
enzimlerin gen regülasyonunda önemlidir.
• Fruktoz 1,6 difosfataz AMP-sensitive
formu yavaş ve hızlı çoğalan hepatoma
hücre hattında izole edilimiş olup bu tip
hücrelerde AMP konsantrasyonu yüksek
olduğu için Fosfataz suprese edilir ve
dolayısıyla glikoneogenez baskılanır.