Transcript DHEA, GH ve antioksidanlar*n kad*n infertilitesindeki yeri

DHEA, GH ve Antioksidanların
Kadın İnfertilitesindeki Yeri
Op Dr. Ayşin Akdoğan
Ege Üniversitesi Aile Planlaması
Araştırma ve Uygulama Merkezi
İzmir
DHEA
DHEA
sulfataz
• DHEA S
DHEA
androjen
ve östrojenler
• DHEA over teka hücreleri ve adrenal
kortekste yapılır.
• Kadınlarda 6–8 mg/gün DHEA ve 3.5–20
mg/gün DHEAS üretimi vardır ve yaşla
azalır.
• DHEAS serum kons. daha yüksektir ve
yarı ömrü uzundur.
• DHEA androjen (AR) ve östrojenβ (ERβ)
reseptörlerine bağlanarak etki gösterir.
• Vasküler endotelde reseptörleri vardır
• Tam reseptör –etki mekanizması
anlaşılamamıştır.
• 6-8 yaşta artarak adrenarşı başlatırken
maximum seviyelere 20-30 civarı gelirler
ve bu yaştan sonrada azalmaya başlarlar.
• “fountain of youth”
• Diyet desteği : kognitif fonksiyonlar, libido
ve atletik performans.
• IGF -1 yapımını artırır (Casson 1998)
• Direk etki?
• PCOS benzeri ortam: primordial
folliküllerin primer foliküle geçişini artırarak
etki? (Barad&Gleicher 2006)
Casson 2000
• Önceki silkusta zayıf cevaplı 5 hasta 2 ay
süre ile 80 mg /gün DHEA
• 1 ve 2 siklus karşılaştırması(IUI siklusları)
• Max E2 tedavili siklusta artmış
• 1 hastada gebelik eldesi
75 mg/gün DHEA
• 75 mg/gün ortalama 17 hafta
• 3x25mg/gün DHEA, ort 3.8 ay(gebelik testi
pozitifliğinde tedavi kesilmiş)
• Tedavi grubu yaş ortalaması 41.6±0.4 iken kontrol
grubu yaş ortalaması 40.0±0.4
• Basal FSH 16/13 mIU/ml
• DHEA alırken 6 hasta gebe kalmış
• 50 mg/gün 2-6 ay
• 73 DHEA kullanan gebede düşük oranı
%15.1 (Amerikan ulusal IVF gebelik oranı
%17.6)
• Özellikle 35 üstü yaşlarda düşükleri
önlemede daha etkili
•
•
•
•
Zayıf cevaplı hastalar 22 tedavi/44 kontrol
25mg/gün 4-12 hafta
Pgd:x,y, 13,16,18,21,22. kromozomlar
Anöploidi kontrol grubunda %61.0 ± 22.4
tedavi grubunda % 38.2 ± 24.4( P < 0.001)
%38
%61
• 35 yaş üstü, 6 haftalık düşük doz kullanım
31 yaş, basal fsh 21ıu/ml -6 ay 25 mg tid Dhea-fsh:8.9ıu/ml: 35 hafta gebelik
30 yaş, basal fsh 16ıu/ml -4 ay 25 mg tid Dhea-fsh:5.1ıu/ml: 14 hafta gebelik
• Önceki sikluslarda zayıf cevap almış, hiç
DHEA kullanmamış 33 hasta:basal değerler
benzer
• 17 hasta 6 hafta 75mg/gün DHEA alarak 1.
siklus ve bundan 10-12 hafta sonra 2.
siklus(9):toplam 26 siklus
• 16 hastalık kontrol grubuna 1. ve 2. (9) siklus:
toplam 25 siklus
• 21. günden Long protokol:rFSH+rLH ile
indüksiyon
• 120 poor responder
• 30-120 gün 3x25 dhea
• Longitudinal lineer regresyon analizi: AMH
%60 (p<0.0002) artmaktadır
• AMH artışı 38 yaş altı daha fazladır.
• Antral
folliküllerin
atrezisini
engelleme?
Yan etkiler
•
•
•
•
•
•
•
Nadir yan etkiler:
Akne ve ciltte yağlanma
Seste kalınlaşma
Yüzde kıllanma
Saç tepesinde dökülme
100mg/gün üstü nadir prokonvülsif etki
Uzun dönemde androjen ve östrojen
bağımlı tümörlerde artış???
Sonuç
• Ucuz ve kolay ulaşılabilir
• Zayıf cevaplı hastalarda 3-4 aylık, düşük
doz kullanım
• Over cevabı ve gebelik eldesine olumlu
etki
• Gebelik kaybının azalmasına olumlu etki
• Daha fazla randomize kontrollü
çalışmalara ihtiyaç var
Growth Hormon
• Pitüiter kaynaklı, lokal olarak overde
üretim+
• Pleotropik, multifonksiyonel hormon
• Overde :granüloza teka ve luteal
hücrelerde reseptör
• Steroidogenezis ve gametogenez
Hull ve Harvey 1997
• GHRH-GH-IGF1 aksı
• GH serum IGF inin primer regülatörüdür.
• GH foliküllerin erken evresinde FSH ve
IGF1 dan bağımsız olarak gelişmesine
etkilidir.
• Folikül apoptosizini inhibe eder.
• GH eksikliğinde serum IGF1 i düşük:folikül
gelişimi bozuk, FSH duyarlılığı azalmış.
• Oosit kalitesinin artması ,sitoplazmik ve
nükleer maturasyonun koordinasyonuna
etki
• GH eksikliğinde COH protokolüne GH
eklenmesi başarıyı artırır
Homburg 1995
• HH hastalarda GH eklenmesi ile kullanılan
Gn dozu düşürülebilir
Harper 2003, de Boer 1997
• Gebelik oranlarında artma
Harper 2003
• Uterus boyutlarında artma
Tsilchoruzidou 2004
• Kyrou 2009
Zayıf cevaplı olmayanlarda;
• Gebelik oranları, canlı doğum oranları,
elde edilen oosit sayısı, transfer edilen
embriyo sayısı, kullanılan ampül sayısı ve
yan etkiler benzer sıklıkta
Zayıf cevaplı olgularda
Daha önceki sikluslarında zayıf cevap veren
grupta
Sonuç
• Zayıf cevaplı hastalarda
• Kullanılan eksojen gonadotropin dozunu
azaltıcı etki
• Daha çok hastayı içeren kontrollü
randomize çalışmalara ihtiyaç var
Antioksidanlar
• Oksijen merkezde olan serbest radikaller
reaktive oxygen species (ROS) olarak bilinir.
• ROS lar çevre moleküllerden elektron çalarlar
• Oksijen ürünleri genelde iç mitokondri
membranında oluşur ve hücre metabolizması
için ATP üretimini sağlanır.
• ROS belli seviyelerde tüm hücrelerde
oluşurken yüksek konsantrasyonlara ulaşırsa
oksidatif hasar oluşurki buda DNA hasarı ve
hücre apoptozisine yani hücre ölümüne
neden olur.
Kadın genital sistemindeki ROS lar
• hidroksil radikal (OH-),
• hidrojen peroksid (H2O2),
• superoksit anyonu (O2-).
• Normalde oksidan-antioksidan dengesi invivo
olarak sağlanmaya çalışılır.Denge bozulduğu
zaman ‘oksidatif stres’ oluşur
• ROS nötralize edilen antioksidanlar:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
tokoferol (vitamin E),
karotene,
askorbat (vitamin C),
Glutatyon ,
SOD(süperoksitdismutaz),
glutatyon peroxidaz,
Katalaz.
…….
………
Oksidatif stresin infertilite nedeni
olduğuna dair bulgular mevcuttur;
•
•
•
•
•
•
•
folikülogenezis,
Oosit maturasyonu
sperm DNA hasarı
nekrozoospermia,
asthenospermia,
endometriosis
defektif embiyo gelişimi
Guerin 2001,Jozwik1999, Shiotani 1991,
Behrman 2001, Sugino 2000)
• Oksidatif stres sıklıkla hücre membranını
hasarlayarak embriyo gelişimini bozar ve
fragmente embriyo oluşumuna neden olur.
Agarwal 2003, Jurisicova 1996
• Endometriozistede artmış makrofaj seviyeleri
ile birlikte peritoneal ROS ta artma izlenmiştir
Gupta 2006
• İdiopatik infertilitede peritoneal ROS ta artma
ve antioksidan seviyelerinde azalma rapor
edilmiştir
Polak 2001, Wang 1997
YÜT de ROSlar
• ROS
lar
direk
gamet
ve
embriyolardan
kaynaklanabilir veya eksojen olarak kültür ortamının
oksijen konsantrasyonu, direk ışık maruziyeti gibi
durumlardan kaynaklanabilir. Spermatozoa kaynaklı
da olabilir.
• Artmış ROS seviyeleri gametleri, gametler arası
ilişkiyi , fertilizasyonu ve gebelik oranlarını etkiler
• Oksidatif strese maruziyet ile 2PN blok, embriyonik
arrest veya embriyonun kaybı oluşabilir.
• FF ve semende yüksek ROS ile kötü cevap arası
korelasyon vardır
Das 2006, Ebisch 2006, Agarwal 2005
Gamet ve Embriyolar için
• Kültür ortamının O2 miktarı (>%20 olması)
• Demir içeriği (minimal olmalı)
• 5 dk fazla ışığa maruziyet.
FF’de
• Endometriozisli hastaların ff de yüksek
ROS seviyesi artışı ile kötü embriyo
kalitesi korele görünürken bu idiopatik
infertil kadınlarda da aynı şekilde
görülmüştür
Ebish 2006
Semende;
• Morfolojik olarak anormal sperm
• seminal lökositler
• İmmatur sperm
• ROS artışı ile sperm DNA hasarı ile kötü ART
sonucu elde edilir . Bozuk sperm başı, hasarlı
akrozomlar, orta kısım defektleri ve kuyruk
defektleri ROS seviyesi ile pozitif koreledir.
Agarwal 2003
• The sperm deformity index (SDI) artışı ROS
artışı ile koreledir
Said 2005
IVF/ICSI fark varmı?
• Bedaiwy ve ark d1 embriyo larda ICSI
uygulamalarında daha yüksek seviyeler tesbit
etmişler ama bunun sonuca etkisini
gösterememişler
• IVF ve ICSI de TAC (total antioksidan
kapasite) ölçümünde TAC artmış ise
fertilizasyon artmış ve embriyo
fragmentasyonunu azalmış . D1 TAC artışı
ICSI gebeliklerinde gebeliği artırır görünürken
IVF sikluslarında fark bulunamamış.
Sonuçlar
• ROS ve AO fertilizasyonda ve infertilitede
önemli
• İnfertilite subgruplarında ROSlar etkili
• Eksojen ROSlardan kaçınılması
• Endojen nedenlerin düzeltilmesi
• AO ve TAC artırıcı tedaviler: araştırılmaya
devam ediliyor