Transcript Diabette RAS İnhibisyonu: Yeni Ne Var?


Diyabetik nefropati ile ilgili genel bilgiler

Diyabetik nefropati gelişminde RAS etkisi

Diyabetik nefropati ile ilgili meta-analiz
sonuçları ne diyor?

Nefroloji ve Diyabet ile ilgili kılavuzlar ne
öneriyor?

Bilimsel verilere göre ACEI ve ARB
karşılaştırması

ABD’de 25.8 milyon insanda DM mevcut

KBY sebepleri içinde ilk sırada yer alıyor
CDC Fact Sheet 2011

1992-2008 arasında SDBY %30 artış
US Renal Data System

2020 yılında 490 000 SDBY hastasının %60
DBH oluşturması bekleniyor (Markov model)
Türkiye’de DM sıklığı %13.7 (TURDEP II )

İlk RRT olarak diyalize başlanan ve programa
alınan hastaların etyolojisinde %31-33 ile DM ilk
sırada, HT %29-26 ile 2. sırada izliyor (PD-HD)

2010 yıl sonu itibarıyla kronik HD programında
izlemde olan hastaların etyolojisinde % 31 ile ilk
sırada yer alıyor

2010 yılı içinde BTx yapılan hastalarda
etyolojik nedenlere göre dağılım %8.6 ile
DM 3.sırada

31 Aralık 2010 itibariyle fonksiyone greftle
izlenmekte olan BTx hastaların etyolojik
nedenlere %6 ile 4.sırada
Afferent arteryal basıncı etkileyenler
 Hiperglisemi
 ANP ve Ekstraselüler basınç artışı
 NO ve diğerleri (VEGF,leptin,inzulin)
 Azalmış TGF aktivitesi
 Vasodilatör PG’ler
 Glukagon
 Erken glikozilasyon ürünleri
 Afferent kalsiyum kanallarında azalma
 Büyüme hormonu ve IGF-I
Efferent arteryal basıncı etkileyenler
 Angiotensin II
 Endotelin
 Vasokonstriktif prostanoidler
Diğerleri
 PKC
RAS BLOKERLERİ NEREYE ETKİ EDER?
ANTİ-RAS TEDAVİLER
ANGİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM
İNHİBİTÖRLERİ (ACEI)-”Priller”
±
diüretik
ALDOSTERON RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİ
•Spirinolakton
•Epleronone
ANGİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
DİREKT RENİN İNHİBİTÖRLERİ
(ARB)-”Sartanlar”
±
•Aliskiren
diüretik
Antihipertansif
Antiproteinürik
Renoprotektif
ALDOSTERON YIKICI ETKİLERİ
RENİN-AT AKTİVASYONU
POTASYUM
ALDOSTERON
K
Kaybı
Mg
Kaybı
Na
Tutulumu
PAI-1
COX-2 ve
Osteopontin
proinf.
etkileri
Norepi.
salınımı
Endotel
disfonk.
Vasküler
komplians
BÖBREK YETMEZLİĞİ
İNME
KAH
MI
BÖBREK HST İLERLEME,KALP YETMEZLİĞİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU
Am J Med 206;119:912
DM NEFROPATİ İLE BERABER GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR
MİKROVASKÜLER
Retinopati
Polinöropati (+otonom nöropati)
MAKROVASKÜLER
KAH,LVH,KKY
SVH
PAH
MİKRO+MAKROVASKÜLER
Diyabetik ayak (nöropati+vasküler)
%1.4
NEFROPATİ YOK
%2.0
MİKROALBUMİNÜRİ
%2.8
%4.6
ALBUMİNÜRİ
Ö L Ü M
%3.0
%2.3
%19.2
KREATİNİN YÜKSEKLİĞİ/ RRT
Kidney Int 2003; 63 (1):225-32
Kardiyovasküler ölümler
Miyokard enfarktüsü
İnme
Kardiyovasküler olaylar
ACEI and ARB’ ler böbrek fonksiyon
kaybının önlenmesinde diğer antiHT
tedavilerden daha etkili
CDC Fact Sheet, 2011
RAS İNHİBİTÖRLERİ ANTİHT TEDAVİDE TEMELDİR
ACEi plain + comb
19%
CCB
31%
RAS
inhibitorleri
47%
BB
12%
DIU
10%
ARB plain + comb
28%
Source: IMS. Medical Universe - MAT in prescriptions, 35 countries, 2009
KLİNİK BULGULAR
PREVALANS (%)
TİP I DM + MİKROALBUMİNÜRİ
30-50
TİP I DM + MAKROALBUMİNÜRİ
65-88
TİP II DM + MİKROALBUMİNÜRİ
40-83
TİP II DM + MAKROALBUMİNÜRİ
78-96
İlk çalışmalar Tip 1 DM için
mikroalbuminüride artış oranını %80-90
verirken, yeni veriler %35-40 gösteriyor
Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408
NEJM 1984 Jul 12;311(2):89-93
NEJM 2003 Jun 5;348(23):2285-93
DİYABET VE HİPERTANSİYON

KVH ve Mikrovasküler hst için risk faktörü
Tip I DM: var olan DBH ikincil
Tip II DM: diğer kardiyometabolik
durumlara eşlik ediyor
AJKD 2012;60(5):850-886

DBH ilerlemesinde yüksek sistolik KB ya
da nabız basıncının önemli olduğu
bildirilmiş
DM erken yakalayarak uygun KB
kontrolü ile takip edilmesi;
böbrek fonksiyon kaybını %30-70 azaltır
Eur Heart J 2012
Perindopril ile %13 Risk azalması
20 ÇALIŞMANIN META-ANALİZ SONUÇLARI
HR (95% CI)
RENAAL
IDNT
LIFE
ALLHAT
ANBP-2
SCOPE
Pilot HYVET
JMIC-B
VALUE
MOSES
ASCOT-BPLA
JIKEI HEART
ADVANCE
HYVET
PRoFESS
TRANSCEND
CASE-J
HIJ-CREATE
KYOTO HEART
NAVIGATOR
1.03 (0.83-1.29)
0.92 (0.69-1.23)
0.88 (0.77-1.01)
1.03 (0.90-1.15)
0.90 (0.75-1.09)
0.96 (0.81-1.14)
0.99 (0.62-1.58)
1.32 (0.61-2.86)
1.04 (0.94-1.14)
1.07 (0.73-1.57)
0.89 (0.81-0.99)
1.09 (0.64-1.85)
0.86 (0.75-0.98)
0.79 (0.65-0.95)
1.03 (0.93-1.14)
1.05 (0.91-1.22)
0.85 (0.62-1.16)
1.18 (0.83-1.67)
0.76 (0.40-1.30)
0.90 (0.77-1.05)
GENEL
0.95 (0.91-1.00)
0.50
0.75
RAAS inhibitor better
1
1.33
2.0
Control better
P
0.03
0.03
0.02
0.032
N=158,998
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
GENEL MORTALİTE ÜZERİNE ARB ETKİSİ
ARB VE AKTİF
TEDAVİ
Bangalore et al. BMJ. 2011;342:d2234
KDOQI Kılavuzu
(KDOQI Clinical Practice Guideline For
Diabetes and CKD: 2012 Update)
 KDIGO Mart 2012 Yeni Delhi Toplantısı
(Contraversies Conference on Diabetic
Kidney Disease)
 ADA Kılavuzu
(Section: Prevention and Management of
Diabetes Complications)
 IDF Kılavuzu
(Global Guideline for Diabetes)


SKB≥130 mmHg ve/veya DKB ≥ 80 mmHg (ayrı
günlerde,ayrı ölçümlerde) → HT tanısı

HEDEF KB: DKB<80 mmHg
/ SKB<130 mmHg

Hamilelikte Hedef KB : 110–129/65–79 mmHg
(ACEI/ARB kontraendike)
AJKD 2012;60(5):850-886

SKB 130–139 mmHg veya DKB 80–89 mmHg
Hayat stili değişikliği (3 ay),sonra ilaç tedavisi

SKB ≥140 mmHg veya DKB ≥90 mmHg
Hayat stili değişikliği+ilaç tedavisi

SKB<120 mmHg KBY ilerlemesi açısından uygun olsa
da KV riskleri arttırabileceği için dikkatli olunmalıdır
HAYAT STİLİ DEĞİŞİKLİĞİ:
Zayıflama, DASH tipi diyet (tuz kısıtlı,potasyum
zengin),Fizik egzersiz,Alkol tüketimi kısıtlı
İLAÇ TEDAVİSİ:
ACEI VEYA ARB (gerekirse ek ilaç/diüretik), yatmadan
önce kullanım, BFT ve K takibi
AJKD 2012;60(5):850-886
448 Tip 2 DM+HT hastasının 5.4 yıllık
takibinde en az 1 antiHT ilacın yatmadan
önce verilmesinin kardiyovasküler olayları
ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş.
Diabetes Care 2011;34:1270–1276

DBH/Albuminüri→amlodipin/HCTZ/klortalidon

GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise loop diüretik
eklenmesi

Albuminüri kontrolü yönünden ACEI/ARB+NDP
KKB tercih edilmesi (KDOQI 2007)
ACE inhibitörleri
LVEF≤40%,HT,DM,KBH (kontraendikasyon yoksa) başlanmalı ve sürekli
kullanımı önerilir.
Diğer hasta gruplarında da tavsiye edilir.
ARB
KKY, MI sonrası LVEF≤40%, ACEI tolere edemeyenlerde önerilir.
ACEI tolere edemeyen diğer hasta gruplarında da önerilir.
Sistolik kalp yetmezliğinde ACEI+ARB kullanımına dair bilgiler
yetersizdir.
Aldosterone blokajı
MI sonrası terapödik dozlarda ACEI ve beta bloker kullanan,
LVEF≤40% ve DM/KKY olan,böbrek fonksiyon bozukluğu veya
hiperkalemisi olmayan hastalarda önerilir.

Hedef HbA1c 7% (DM mikrovasküler kompl. ve
DBH önlemek ve geciktirmek için)

Hipoglisemik hastalarda hedef HbA1c 7%
düşürülmemelidir

Komorbid hst ve KVH olan, beklenen yaşam
süresi kısa olan ve hipoglisemik seyreden
hastalarda hedef HbA1c >7% olabilir
KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and
CKD:2012 update
(AJKD 2012;60(5):850-886)
(Guideline 2)

SKB düşürülmesi etkisi HbA1c düşürülmesinin
yarattığı etki ile maskelenmektedir

Bu sebeple SKB düşüklüğünün sorun olduğu
durumlarda HbA1c değerinin hedef
düzeyde tutulmaya çalışılması önerilir


KBH’da (DM dahil) statinlerle LDL-C düşürülmesi
major aterosklerotik olayları önlemekle
beraber,tüm sebeplerden kaynaklanan
mortaliteye etkisizdir.
DM ve KBH beraber olan hastalarda,böbrek
nakli sonrasında da statin,statin+ezetimib ile
LDL-C düşürülmesi majör aterosklerotik olayları
azaltır
Diyaliz tedavisi altındaki DM hastalarında statin
tedavisi önerilmez
KDOQI clinical practice guideline for
Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)
(Guideline 4)


HT (+/-) albuminüriye yönelik tedaviler KBH
gelişimini yavaşlatır
Normotansif,normoalbuminürik DM
hastalarında DBH primer korunma için ACEI
/ARB kullanımı önerilmez
Normotansif DM ve albuminüri≥30 mg/g olan
hastalarda (DBH riski ve ilerleme ihtimali yüksek
olduğu için) ACEI /ARB kullanımı önerilir
KDOQI clinical practice guideline for
Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)
(Guideline 6)






Mikroalbuminüriden makroalbuminüriye
ilerleme
Glomerül filtrasyon hızında progresif azalma
KB yüksekliği
Retinopati varlığı
Lipids ve/veya ürik asit yüksekliği
Ailede HT, makrovasküler hst veya DBH
öyküsü
KDOQI clinical practice guideline for
Diabetes and CKD:2012 update (AJKD)
(Guideline 6)

ALBUMİNÜRİ AZALTAN TEDAVİLER
› Protein kinaz C inhibitörü (Riboxistaurin)
› Glomeruler membran glikozaminoglikanlarını
etkileyen (Sulodexide)
› Vitamin D reseptör aktivatörü (Parikalsitol)
› Endotelin A reseptör blokeri (Atrasentan)

GFR’Yİ ARTTIRAN TEDAVİLER
› TGF-ß yapım inhibitörü (pirfenidone)
› Anti-inflamatuar (Bardoxolone)
AVOID: Aliskiren+Losartan (6 Ay)
Albuminüride belirgin azalma
 ALTITUDE: 3 grup tip 2 DM

1) albuminüri 200 mg/g
2) albuminüri ≥20 mg/g ve <200 mg/g;eGFR 3060mL/dk/1.73m2
3) eGFR 30-60 mL/dk/1.73 m2 ve KVH
Erken sonlanım→inme, hiperkalemi, hipotansiyon,SDBY
gelişmesi ve böbrek yetm. bağlı ani ölümler
 FDA (Nisan 2012) →aliskiren+ACEI/ARB kullanımını
kontraendikasyonlara ekledi

VİT D RESEPTÖR AGONİSTLERİ YAN ETKİLERİ OLMAYAN RAS BLOKERLERİ Mİ?

281 TİP II DM hastası (24 hf takip)

Albuminüride azalma
Parikalsitol 1 mcg ile %15
2 mcg ile %18

Doz artışı ile hiperkalsemi,ABY,diyaliz
ihtiyacı,ölüm riskinde artış
Lancet. 2010 Nov 6;376(9752):1543-51
Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2823-8
Hypertension. 2008 Aug;52(2):249-55
ACEI
ARB
Tip I-II DM
Tip II DM
Major KV olaylardan korunma
Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve
(AMI,İnme,Ölüm),KKY ilk tercih
SDBY geçişi geciktirme (Tip I DM)
Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve
Normotansiflerde mikroalb.üriye
makroalb.üride GFR düşüşünü
etkisiz
geciktirme (Tip I DM)
Öksürük yapmaz
SKB<140 mmHg (iyi kontrol,daha
Potasyum daha az yükselir (?)
avantajlı) (Tip I DM)
DM+HT ilk tercih
KKY 2.tercih, KV morbiditeye etkili
(Diabetes Care,vol 35,suppl 1,jan 2012)
(valsartan/candesartan)(losartan
yeni DM gelişim riski %23-75 daha
hariç)
az

Major renal ve KV sonuçlarda fark yoktur

DM+HT varsa ilk tercih ACEI/ARB fark yoktur

HT için kombinasyonda HCTZ/Klortalidone/Amlodipine (ilk tercih diüretik)

GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise furosemid eklenmesi (HCTZ yerine)

Hamilelerde kontraendike

Alb.üride gerilemenin KVH gerilemesi yapıp yapmadığı (?)

Beraber kullanımda BFT ve potasyum takibi önerilir

Aliskiren kombinasyonu kontraendikedir
ACEI+ARB kullanımında kanser riskinde artış (?)
(Lancet Oncol. 2011 Jan;12(1):65-82)
DBH ilerlemesinde KB kontrolü dışında
etkisi olup olmadığı
 Her iki DM tipinde normotansif hastalarda
mikroalbuminüri gelişimine etkisi
 Değişik RAS blokerlerinin beraber
kullanımının HT ve albuminüri üzerine
faydaları

KDIGO VE JNC 2013 raporları bekleniyor