Ο ρόλος της ακτινο-χημειοθεραπείας. Πότε και σε ποιους;

Ανδρεάδης Χαράλαμπος Παθολόγος Ογκολόγος

χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία στον διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης

• Προεγχειρητικά • Μετεγχειρητικά • Πρωτόκολλα διατήρησης κύστης

καρκίνος ουροδόχου κύστης

επιδημιολογικά δεδομένα • Δεύτερο σε συχνότητα νεόπλασμα του ουροποιητικού συστήματος • Αριθμεί το 6,5% όλων των νεοπλασμάτων του ανθρώπου • Ο τέταρτος συχνότερος καρκίνος στους άνδρες και ο ένατος στις γυναίκες • Τα 3/4 των ασθενών είναι άνδρες

σταδιοποίηση

γενικές αρχές

• ριζική κυστεκτομή: η κύρια θεραπεία για το διηθητικό καρκίνωμα

γενικές αρχές

• • For most patients with clinical stage T2-4a bladder cancer who will undergo a radical cystectomy,

we recommend neoadjuvant chemotherapy rather than neoadjuvant radiation therapy or primary surgery alone

survival in this population . The use of neoadjuvant chemotherapy has been shown to improve For select patients with clinical stage T2 bladder cancer who desire bladder preservation,

we recommend combination chemotherapy plus radiation therapy (RT) rather than chemotherapy or RT as a single modality treatment

. However, it is critical that appropriately selected patients be offered this approach. UpToDate 2013

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική χημειοθεραπεία;

προεγχειρητική χημειοθεραπεία;

• Έχει μελετηθεί επαρκώς • Όφελος στην ολική επιβίωση • Συστήνεται

μελέτες τυχαίας κατανομής ασθενών προεγχειρητικής χημειοθεραπείας μελέτη

MRC/EORTC INT-0080 Nordic-1 Nordic-2 GUONE GENOA CUETO Ustralia/UK MGH/RTOG GISTV Egypt

ΧΜΘ

CMV M-VAC Cis/doxo MTX/Cis M-VAC Cis/5FU Cis Cis MCV M-VEC CarboMV

n

975 317 325 317 206 104 122 255 123 171 194

τελική θεραπεία

ΑΚΘ / Κυστεκτομή Κυστεκτομή ΑΚΘ / κυστεκτομή Κυστεκτομή Κυστεκτομή Κυστεκτομή Κυστεκτομή ΑΚΘ Κυστεκτομή / ΑΚΘ Κυστεκτομή Κυστεκτομή

όφελος

Ναι Ναι Ναι (Τ3/Τ4) Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι

  n=976 patients [recruited between 1989 and 1995] randomized phase III trial of either  no neoadjuvant chemotherapy or  neoadjuvant chemotherapy with three cycles of CMV  median follow-up is now 8.0 years

BA06 30894 Trial

MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

p: 0.037

p: 0.067

p: 0.001

p: 0.008

MRC and EORCT. J Clin Oncol 29:2171

 n=317 with muscle-invasive bladder cancer (stage T2 to T4a)  154 received surgery alone and 153 received combination therapy Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

p=0.005

Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

τί μάθαμε από τις μελέτες προεγχειρητικής χημειοθεραπείας

pT0 μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία

Sawhney R, et al. Ann Oncol 2006;17:1360

αρχικό T και ανταπόκριση

• 111 ασθενείς

Αρχικό Τ

Τ2/T3A T3b/T4

pT0

43% 9% Schultz PK, et al. J Clin Oncol 1994; 15: 1394

επιβίωση ανάλογα με την υπολειμματική νόσο

Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349(9):859

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy

• 11 μελέτες τυχαίας κατανομής • 3005 ασθενείς Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy επίπτωση στην επιβίωση

p=0.022

HR=0.89

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy Μονοθεραπεία vs συνδυασμένης ΧΜΘ

Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. European Urology 48 (2005) 202–206

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία;

Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis

• • • • Meta-Analysis Research Group, Dunwoody, GA 30338, USA Data from 5 randomized trial Three and five year survival were compared between patients receiving pre-operative radiation therapy followed by cystectomy versus patients treated with cystectomy alone CONCLUSION: The available clinical trial data do not

support a role for routine use of pre-operative radiation therapy in the treatment of muscle invasive bladder

cancer. Additional well designed trials are needed to address this issue.

Huncharek M, et al. Anticancer Res 1998;18(3B):1931

προεγχειρητική ακτινοθεραπεία;

• Ενδεχόμενο όφελος στον τοπικό έλεγχο • Κανένα όφελος στην ολική επιβίωση • Δεν συστήνεται Cole CJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(2):331

NCCN guidelines, 2013

NCCN guidelines, 2013

προεγχειρητική σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία;

• Μόνο σε ασθενείς στους οποίους πρόκειται να γίνει πρωτόκολλο διατήρησης της κύστης – εναλλακτική προσέγγιση (category 2B recommendation) – επιλεγμένοι ασθενείς • στάδιο νόσου Τ2, Τ3a • ακατάλληλοι για επέμβαση • άρνηση κυστεκτομής

διατήρηση κύστης προϋποθέσεις

• εντόπιση του όγκου-δυνατότητα πλήρους TURΒΤ • βάθος διήθησης • μέγεθος του όγκου • κατάσταση υπολοίπου ουροθηλίου • φυσική κατάσταση του ασθενούς • απουσία μεταστάσεων

διατήρηση κύστης

• Δεν επιτρέπεται σε: – παρουσία υδρονέφρωσης – εντόπιση του όγκου που καθιστά δύσκολη την διουρηθρική εκτομή – σε ασθενείς σε κακή κατάσταση

παραλλαγές

• TURΒΤ • TURΒΤ → χημειοθεραπεία • TURΒΤ → ακτινοθεραπεία • TURΒΤ → χημειο-ακτινοθεραπεία • μερική κυστεκτομή

TURBT (1)

• σε λίγους ασθενείς • όγκοι <2 cm • μικρή διήθηση μυϊκής στιβάδος • χωρίς σύγχρονη παρουσία in situ • χωρίς υδρονέφρωση

διατήρηση κύστης guidelines

NCCN 2013

προτεινόμενο πρωτόκολλο διατήρησης κύστης

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

• Θεραπεία –

ΧΜΘ

• Fluorouracil 500 mg/m2 per day as a continuous infusion during fractions 1 to 5 and 16 to 20 of radiotherapy (10 days in total) • Mitomycin C 12 mg /m2 iv day 1 –

ΑΚΘ

• either 55 Gy in 20 fractions over a 4-week period or 64 Gy in 32 fractions over a 6.5-week period James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

James ND, et al. NEJM 2012;366:1477

RTOG Group experience

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία+χημειοθεραπεία

• Ατελής TUR είναι κακός προγνωστικός παράγοντας για: – διατήρηση κύστης – ολική επιβίωση

Data from the University of Erlangen demonstrating the impact of having a complete TUR among patients treated with chemoradiation

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials

• • Έως 80% των επιβιούντων διατηρούν την ουροδόχο κύστη Σύνθετη ανάλυση των επιβιούντων από τις 4 αναλύσεις, μετά από διάμεση παρακολούθηση 5.4 μηνών, έδειξε μικρή τοξικότητα Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06 trials

Efstathiou JA, et al. . J Clin Oncol 2009;27:4055

TURBT (2)

• Αν αποφασιστεί μόνο TUR – επανάληψη TUR στη κοίτη του όγκου σε 4 εβδομάδες για να αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει υπολειμματική μικροσκοπική νόσος – κυστεοσκόπηση και κυτταρολογική ούρων κάθε 3 μήνες

TURΒΤ → χημειοθεραπεία

• δεν συστήνεται

TURΒΤ → ακτινοθεραπεία

• δεν συστήνεται • κατωτέρα του συνδυασμού ΑΚΘ με ΧΜΘ • παραμένει εναλλακτική θεραπεία σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν ΧΜΘ

μερική κυστεκτομή

• αυστηρά μόνο σε Τ2 όγκους • ποτέ σε Τ3 ή Τ4 όγκους • ποτέ σε συνύπαρξη in situ νεοπλασίας • καλό είναι να προηγείται προεγχειρητική ΧΜΘ

επικουρική χημειοθεραπεία

• Δεν υπάρχουν επαρκώς τεκμηριωμένες μελέτες • Δεν είναι σίγουρο ότι υπάρχει όφελος • Βασισμένοι στο όφελος της προεγχειρητικής ΧΜΘ • Πρέπει να ενημερώνονται οι ασθενείς

Μελέτη

Studer, 1994 Freiha, 1996

n Χαρακτηριστικά ασθενών

74 pT2-pT4a N 0 -N + 50 pT3b-pT4a N 0 Bovo, 1995

Stockle, 1996

83 pT2-pT4a N 0

49 pT3b-pT4a ή N+ Skinner, 1991 91 pT3-pT4a ή N+ Θεραπεία

Cisplatin, vs observation

DFS

CMV x 4, vs observation Cis+ΜTX, vs observation

MVA(Ε)C x 3 vs observation CISCA x 4, vs observation

37 12 p<0.01

NS

63% 13% p: 0.005

70% (3ετής) 46% p: 0.001

OS (έτη)

57% (5ετία) 54% p: 0.65

40% 38% p=NS NS

40 18 p: 0.0007

4.3

2.4

p: 0.0062

Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

OS, p:0.001

PFS, p<0.001

Ruggeri ΕΜ, et al. Cancer 2006;106:783

επικουρική μετεγχειρητική ΧΜΘ

δεν υπάρχουν μελέτες τυχαίας κατανομής • συνήθως σε pΤ3, pΤ4 όγκους • παρουσία μεταστατικών λεμφαδένων (pN+) • διηθημένα χείλη εκτομής • Grade 3/ διήθηση αγγείων – ασθενείς που έλαβαν προεγχειρητική ΧΜΘ δεν χρειάζονται μετεγχειρητική ΧΜΘ

επικουρική χημειοθεραπεία

• Συστήνονται 4 κύκλοι • Προτείνονται οι συνδυασμοί – MVAC – Cisplatin-Gemcitabine • Σε περίπτωση που υπάρχουν προβλήματα εφαρμογής της ΧΜΘ προτείνεται η ΑΚΘ ή παρακολούθηση

μεταστατική νόσος

• • Ένδειξη για χημειοθεραπεία Έλεγχος της ανταπόκρισης μετά 2-3 κύκλους – σε ύφεση ή σταθερή νόσο προστίθενται άλλοι 2-3 κύκλοι – μπορεί να προστεθεί η τοπική ΑΚΘ – σε μείζονες ανταποκρίσεις εκτιμάται η δυνατότητα κυστεκτομής σε προηγουμένως ανεγχείρητη κύστη – μονήρης μακρινή μετάσταση που μπορεί να αφαιρεθεί δεν είναι αντένδειξη για κυστεκτομή – μετεγχειρητικώς χορηγούνται άλλοι 2 κύκλοι ΧΜΘ

συμπεράσματα (1)

• Σε δυνητικά εγχειρήσιμο διηθητικό καρκίνο ουροδόχου κύστης (cT2-T4a) – Συστήνεται η προεγχειρητική χημειοθεραπεία • Υψηλό ποσοστό pT0 • Βελτίωση της ολικής επιβίωσης – Δεν συστήνεται η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία • Δεν βελτιώνει την επιβίωση

συμπεράσματα (2)

• Μετεγχειρητική χημειοθεραπεία – Δεν υπάρχουν ικανές μελέτες που να τεκμηριώνουν όφελος στην επιβίωση – Συμπεράσματα από meta-αναλύσεις – Μάλλον δίνει όφελος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής • Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία – Δεν συστήνεται – Σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για ΧΜΘ

συμπεράσματα (3)

• Διατήρηση ουροδόχου κύστης – Παραμένει εναλλακτική προσέγγιση – Σε ασθενείς με cT2-T3a/Ν0 – Προϋποτίθεται δυνατότητα πλήρους TUR – Σύγχρονη χημειο-ακτινοθεραπεία

συμπεράσματα (4)

• Πριν από κάθε παρέμβαση – Ογκολογικό συμβούλιο – Εξατομίκευση της θεραπείας