Transcript Αντικαρκινικές θεραπείες

ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
Δρ Χ. Χριστοδούλου
Παθολόγος – Ογκολόγος
Αν. Δ/ντής Β’ Ογκολογικής Κλινικής
Νοσοκομείο Metropolitan
Αντικαρκινικές Θεραπείες

Χειρουργική

Ακτινoθεραπεία

Ορμονοθεραπεία

Χημειοθεραπεία

Ανοσοθεραπεία

“Στοχευμένες Θεραπείες ή
Βιολογικές Θεραπείες”
Χειρουργική Ογκολογία (1)
Χειρουργική Ογκολογία (2)

Εξαίρεση πρωτοπαθούς εστίας
(ριζική θεραπεία)

Εξαίρεση μεταστάσεων
(ριζική θεραπεία – παρηγορητική)
Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία
1.
Εξωτερική Ακτινοβολία
(κοβάλτιο, γραμμικός επιταχυντής)
2.
Βραχυθεραπεία
(ενδοκοιλοτική π.χ. μήτρα, κόλπος, βρόγχοι, οισοφάγος
ή ενδοϊστική π.χ. γλώσσα, χείλος, προστάτης)
3.
Με ραδιοφάρμακα
( I131 στον θυροειδή, στρόντιο/ ρήνιο/ σαμάριο στις
οστικές μεταστάσεις, ίνδιο σε νευροενδοκρινείς όγκους)
Ορμονοθεραπεία (1)

Καρκίνος του μαστού

Καρκίνος του προστάτη

Καρκίνος του ενδομητρίου
Ορμονοθεραπεία (2)
Καρκίνος του μαστού

LHRH-αγωνιστές

Εκλεκτικοί τρoποποποιητές ορμονικών υποδοχέων
(SERMS) π.χ. ταμοξιφένη, φουλβεστράντη

Αναστολείς και αδρανοποιητές αρωματάσης π.χ.
αναστραζόλη, λετροζόλη, εξεμεστάνη

Άλλα (προγεστερινοειδή, ανδρογόνα)
Ορμονοθεραπεία (3)
Καρκίνος του προστάτη

LHRH-αγωνιστές

Αντιανδρογόνα

Υψηλές δόσεις οιστρογόνων
Ορμονοθεραπεία (3)
Καρκίνος του ενδομητρίου

Προγεστερινοειδή

Αναστολείς-αδρανοποιητές αρωματάσης

Ταμοξιφένη
Χημειοθεραπεία (1)
Κυτταροστατικά


Μη ειδικά του κύκλου φάρμακα

Αλκυλιούντες παράγοντες

Αντιβιοτικά
(κυκλοφωσφαμίδη, ιφωσφαμίδη,
μελφαλάνη κ.λ.π)
(ανθρακυκλίνες, μιτομυκίνη κ.λ.π)
Ειδικά του κύκλου φάρμακα




Φάσεως G1
Φάσεως S
Φάσεως G2
Φάσεως Μ
(ένζυμα, L-ασπαραγινάση)
(αντιμεταβολίτες π.χ. 5F4, μεθοτρεξάτη,
καπεσιταμπίνη, γεμσιταμπίνη)
(μπλεομυκίνη, ετοποσίδη)
(αλκαλοειδή vinca,ταξάνες, παράγωγα πλατίνας
κ.λ.π.)
Χημειοθεραπεία (2)
Τοξικότητα

Μυελοτοξικότητα

Καρδιοτοξικότητα

Νεφροτοξικότητα

Γαστρεντερική τοξικότητα

Ηπατοτοξικότητα

Δερματική τοξικότητα

Πνευμονική τοξικότητα

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Χημειοθεραπεία (3)

Συμπληρωματική (adjuvant)

Προεγχειρητική (neo-adjuvant)

Θεραπεία για μεταστατική νόσο (πρώτης,
δεύτερης κ.λ.π. γραμμής)
Χημειοθεραπεία (4)
Υποστηρικτικοί παράγοντες

Αντιεμετικά φάρμακα
(ανταγωνιστές S-HT3, ανταγωνιστές υποδοχέων ΝΚ-1)

Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες
(GCSF, ερυθροποιητίνη)

Βελτίωσαν σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής των
ασθενών, που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία
Ανοσοθεραπεία (1)

Κυτταροκίνες (ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη)
μελάνωμα, Ca νεφρού

Μονοκλωνικά αντισώματα
Ca μαστού, Ca πνεύμονα, Ca εντέρου, Ca νεφρού

Εμβόλια
Ανοσοθεραπεία (2)
Εμβόλια

Ολόκληρα άθικτα καρκινικά κύτταρα
(αυτόλογα, ετερόλογα)

Γενετικά τροποποιημένα καρκινικά κύτταρα
(η γονιδιακή μεταφορά γίνεται μέσω ιών, πλασμιδιακού
ή “γυμνού” DNA, λιποσωμάτων, δενδριτικών κυττάρων)
Ανοσοθεραπεία (3)
Άλλο τα “καρκινικά” εμβόλια και άλλο
τα αντι-ιικά εμβόλια π.χ. έναντι HBV ή HPV
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (1)
Είδη μορίων:

Μονοκλωνικά αντισώματα

Μικρά μόρια, αναστολείς τυροσινικών κινασών

Άλλα
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (2)
Μονοκλωνικά και στόχοι τους

HER2/neu ή cerbB2
Trastuzumab (Herceptin)
Ca μαστού

EGFR
Cetuximab (Erbitux)
Ca εντέρου, πλακώδες Ca κεφαλής-τραχήλου (πλην
ρινοφάρυγγα)

VEGF
Bevacizumab (Avastin)
Ca εντέρου, Ca μαστού, NSCLC, Ca νεφρού,
Γλοιώματα (;), HKK (;)
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (3)
Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης και στόχοι τους

EGFR
Erlotinib (Tarceva)
NSCLC

EGFR
Gefitinib (Iressa)
NSCLC

VEGFR1, VEGFR2, PDGFR
Sunitinib (Sulent)
Ca νεφρού, GIST

VEGFR1, VEGFR2, PDGFR
Sorafenib (Nexavar)
Ca νεφρού, ΗΚΚ, κακοήθες μελάνωμα (;)

C –kit, PDGFR
GIST, ΧΜΛ
Imatinib (Glivec)
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (4)
Άλλα μόρια και στόχοι τους

Αναστολείς πρωτεασώματος
(Bortezomib, πολλαπλό μυέλωμα)

Αναστολείς farnesyl transferase

Αναστολείς μεταλλοπρωτεϊνασών

Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών
Προκλινικές Μελέτες

Μελέτες σε πειραματόζωα
(προσδιορισμός LD10)

Μελέτες σε κυτταρικές σειρές
(προσδιορισμός IC50, μελέτη ιδιοτήτων του
φαρμάκου π.χ. επίδραση στο DNA, στον
κυτταρικό κύκλο, στην απόπτωση κ.λ.π.)
Κλινικές Μελέτες

Φάσεως Ι

Φάσεως ΙΙ

Φάσεως ΙΙΙ
Κλινικές Μελέτες Φάσεως Ι

Ασθενείς με διάφορες κακοήθειες

Συνήθως αρκετά προθεραπευμένοι

Αυξάνεται σταδιακά η δόση (ομάδες των 3 ασθενών)

Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η μέγιστη ανεκτή δόση
(MTD) και να προταθεί δόση για φάσεως ΙΙ μελέτες

Σκοπός (2) να προσδιοριστεί η δοσοπεριοριστική
τοξικότητα (DLT) αλλά και οι υπόλοιπες τοξικότητες του
φαρμάκου
Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙ

Ασθενείς με μια συγκεκριμένη κακοήθεια

Συνήθως προθεραπευμένοι

Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η ανταπόκριση του όγκου
στο συγκεκριμένο φάρμακο

Σκοπός (2) να μελετηθεί καλύτερα η τοξικότητα
Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙΙ

Ασθενείς μη προθεραπευμένοι ή “λίγo”
προθεραπευμένοι

Συγκρίνεται η νέα θεραπεία με την καθιερωμένη

Σκοπός να προσδιοριστεί η επιβίωση ή το ελεύθερο
νόσου διάστημα

Συνήθως προηγούνται μελέτες φάσεως ΙΙΙ στην
μεταστατική νόσο και ακολούθως στην πρώιμη
Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας
θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ

Κατατίθεται ο φάκελος του φαρμάκου με τα
αποτελέσματα όλων των κλινικών και προκλινικών
μελετών που έχουν διεξαχθεί και έχουν ανακοινωθεί σε
ΕΓΚΥΡΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ και ΕΓΚΥΡΑ
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ.

Απαιτείται τουλάχιστον μία μελέτη φάσεως ΙΙΙ, που
δείχνει βελτίωση της επιβίωσης ή του ελευθερου νόσου
διαστήματος.
Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας
θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ

Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι συνεντεύξεις
των ερευνητών σε ΜΜΕ, ούτε οι “έγκυρες”
ανταποκρίσεις “σοβαρών” δημοσιογράφων.

Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι απόψεις των
bloggers ή οι αναφορές στο διαδίκτυο περί
“θαυματουργών” φαρμάκων.
ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Colorectal cancer
Treatment of metastatic disease

1960s – 1990s: 5-FU-based chemotherapy
most commonly used

Multiple biomodulation and dosing
strategies explored

No clear ‘best’ way to give 5-FU was
established

5-FU=5-fluorouracil
Newer agents in CRC

Irinotecan (CPT-11, Campto)

Oxaliplatin (Eloxatin)

Capecitabine (Xeloda)

Cetuximab (225, Erbitux)

Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab: Recombinant Humanised
monoclonal antibody to VEGF-A
Avastin mechanism of action

Avastin may act against tumours in three ways



regression of existing microvasculature
normalisation of mature vasculature
inhibition of production of new vasculature
Phase III trial of IFL ± Avastin
(AVF2107g): survival
Median survival
IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs
IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
p<0.001
Probability of survival
1.0
0.8
0.6
IFL + Avastin
IFL + placebo
0.4
0.2
15.6
0
0
10
20.3
20
Time (months)
CI = confidence interval; HR = hazard ratio
30
40
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Phase III trial of Avastin plus FOLFOX
in second line (E3200): overall survival
1.0
HR=0.76
A vs B: p=0.0018
B vs C: p=0.95
Probability of survival
0.8
0.6
0.4
0.2
10.8
10.2
0
0
3
6
9
12.9
12
15
18
21
Time (months)
24
27
30
33
36
Total
Dead
Alive
Median
A: FOLFOX4 + Avastin
289
246
43
12.9
B: FOLFOX4
290
257
33
10.8
C: Avastin
243
216
27
10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
ERBITUX
BOND study
ERBITUX + irinotecan is active in mCRC
ERBITUX
% (n=111)
ERBITUX +
irinotecan
%
(n=218)
P-value
Response rate
11
23
0.0074
Disease
control
Median TTP
Median
survival
32
56
< 0.001
1.5 mths
6.9 mths
4.1 mths
8.6 mths
< 0.001
0.48
Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345
Advances in CRC treatment
Median overall survival
30
Months
25
20
15
10
5
0
1980
1985
1990
1995
2002
2006
Best supportive care
5-FU
Irinotecan
Capecitabine
Oxaliplatin
ERBITUX
Bevacizumab
First-line therapy: response rate
100
81
Response rate (%)
80
69
67
62
62
56
60
54
40
20
0
ERBITUX ERBITUX
FOLFOX41 FUFOX2
1Cervantes
ERBITUX
AIO IRI/
5-FU3
ERBITUX
FOLFIRI4
FOLFIRI5
FOLFOX5
AIO IRI/5FU6
A, et al. ECCO (2005); 2Data on file; 3Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 4Rougier P, et al. ECCO (2005);
5Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 6Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)
First-line therapy: resectability rate
OR and resectability rate (%)
100
Objective response
Resectability
81
80
67
62
62
60
56
54
40
23
24
24
20
13
7
7
0
ERBITUX
FOLFOX41
ERBITUX
AIO IRI2
ERBITUX+
FOLFIRI3
FOLFIRI4
AIO + IRI5
FOLFOX4
ERBITUX leads to high resection rates  potential for cure
or long-term survival
1Cervantes
A, et al. ECCO (2005); 2Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 3Rougier P, et al. ECCO (2005);
4Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 5Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)