Αντικαρκινικές θεραπείες
Download
Report
Transcript Αντικαρκινικές θεραπείες
ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
Δρ Χ. Χριστοδούλου
Παθολόγος – Ογκολόγος
Αν. Δ/ντής Β’ Ογκολογικής Κλινικής
Νοσοκομείο Metropolitan
Αντικαρκινικές Θεραπείες
Χειρουργική
Ακτινoθεραπεία
Ορμονοθεραπεία
Χημειοθεραπεία
Ανοσοθεραπεία
“Στοχευμένες Θεραπείες ή
Βιολογικές Θεραπείες”
Χειρουργική Ογκολογία (1)
Χειρουργική Ογκολογία (2)
Εξαίρεση πρωτοπαθούς εστίας
(ριζική θεραπεία)
Εξαίρεση μεταστάσεων
(ριζική θεραπεία – παρηγορητική)
Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία
1.
Εξωτερική Ακτινοβολία
(κοβάλτιο, γραμμικός επιταχυντής)
2.
Βραχυθεραπεία
(ενδοκοιλοτική π.χ. μήτρα, κόλπος, βρόγχοι, οισοφάγος
ή ενδοϊστική π.χ. γλώσσα, χείλος, προστάτης)
3.
Με ραδιοφάρμακα
( I131 στον θυροειδή, στρόντιο/ ρήνιο/ σαμάριο στις
οστικές μεταστάσεις, ίνδιο σε νευροενδοκρινείς όγκους)
Ορμονοθεραπεία (1)
Καρκίνος του μαστού
Καρκίνος του προστάτη
Καρκίνος του ενδομητρίου
Ορμονοθεραπεία (2)
Καρκίνος του μαστού
LHRH-αγωνιστές
Εκλεκτικοί τρoποποποιητές ορμονικών υποδοχέων
(SERMS) π.χ. ταμοξιφένη, φουλβεστράντη
Αναστολείς και αδρανοποιητές αρωματάσης π.χ.
αναστραζόλη, λετροζόλη, εξεμεστάνη
Άλλα (προγεστερινοειδή, ανδρογόνα)
Ορμονοθεραπεία (3)
Καρκίνος του προστάτη
LHRH-αγωνιστές
Αντιανδρογόνα
Υψηλές δόσεις οιστρογόνων
Ορμονοθεραπεία (3)
Καρκίνος του ενδομητρίου
Προγεστερινοειδή
Αναστολείς-αδρανοποιητές αρωματάσης
Ταμοξιφένη
Χημειοθεραπεία (1)
Κυτταροστατικά
Μη ειδικά του κύκλου φάρμακα
Αλκυλιούντες παράγοντες
Αντιβιοτικά
(κυκλοφωσφαμίδη, ιφωσφαμίδη,
μελφαλάνη κ.λ.π)
(ανθρακυκλίνες, μιτομυκίνη κ.λ.π)
Ειδικά του κύκλου φάρμακα
Φάσεως G1
Φάσεως S
Φάσεως G2
Φάσεως Μ
(ένζυμα, L-ασπαραγινάση)
(αντιμεταβολίτες π.χ. 5F4, μεθοτρεξάτη,
καπεσιταμπίνη, γεμσιταμπίνη)
(μπλεομυκίνη, ετοποσίδη)
(αλκαλοειδή vinca,ταξάνες, παράγωγα πλατίνας
κ.λ.π.)
Χημειοθεραπεία (2)
Τοξικότητα
Μυελοτοξικότητα
Καρδιοτοξικότητα
Νεφροτοξικότητα
Γαστρεντερική τοξικότητα
Ηπατοτοξικότητα
Δερματική τοξικότητα
Πνευμονική τοξικότητα
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Χημειοθεραπεία (3)
Συμπληρωματική (adjuvant)
Προεγχειρητική (neo-adjuvant)
Θεραπεία για μεταστατική νόσο (πρώτης,
δεύτερης κ.λ.π. γραμμής)
Χημειοθεραπεία (4)
Υποστηρικτικοί παράγοντες
Αντιεμετικά φάρμακα
(ανταγωνιστές S-HT3, ανταγωνιστές υποδοχέων ΝΚ-1)
Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες
(GCSF, ερυθροποιητίνη)
Βελτίωσαν σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής των
ασθενών, που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία
Ανοσοθεραπεία (1)
Κυτταροκίνες (ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη)
μελάνωμα, Ca νεφρού
Μονοκλωνικά αντισώματα
Ca μαστού, Ca πνεύμονα, Ca εντέρου, Ca νεφρού
Εμβόλια
Ανοσοθεραπεία (2)
Εμβόλια
Ολόκληρα άθικτα καρκινικά κύτταρα
(αυτόλογα, ετερόλογα)
Γενετικά τροποποιημένα καρκινικά κύτταρα
(η γονιδιακή μεταφορά γίνεται μέσω ιών, πλασμιδιακού
ή “γυμνού” DNA, λιποσωμάτων, δενδριτικών κυττάρων)
Ανοσοθεραπεία (3)
Άλλο τα “καρκινικά” εμβόλια και άλλο
τα αντι-ιικά εμβόλια π.χ. έναντι HBV ή HPV
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (1)
Είδη μορίων:
Μονοκλωνικά αντισώματα
Μικρά μόρια, αναστολείς τυροσινικών κινασών
Άλλα
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (2)
Μονοκλωνικά και στόχοι τους
HER2/neu ή cerbB2
Trastuzumab (Herceptin)
Ca μαστού
EGFR
Cetuximab (Erbitux)
Ca εντέρου, πλακώδες Ca κεφαλής-τραχήλου (πλην
ρινοφάρυγγα)
VEGF
Bevacizumab (Avastin)
Ca εντέρου, Ca μαστού, NSCLC, Ca νεφρού,
Γλοιώματα (;), HKK (;)
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (3)
Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης και στόχοι τους
EGFR
Erlotinib (Tarceva)
NSCLC
EGFR
Gefitinib (Iressa)
NSCLC
VEGFR1, VEGFR2, PDGFR
Sunitinib (Sulent)
Ca νεφρού, GIST
VEGFR1, VEGFR2, PDGFR
Sorafenib (Nexavar)
Ca νεφρού, ΗΚΚ, κακοήθες μελάνωμα (;)
C –kit, PDGFR
GIST, ΧΜΛ
Imatinib (Glivec)
“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές”
θεραπείες (4)
Άλλα μόρια και στόχοι τους
Αναστολείς πρωτεασώματος
(Bortezomib, πολλαπλό μυέλωμα)
Αναστολείς farnesyl transferase
Αναστολείς μεταλλοπρωτεϊνασών
Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών
Προκλινικές Μελέτες
Μελέτες σε πειραματόζωα
(προσδιορισμός LD10)
Μελέτες σε κυτταρικές σειρές
(προσδιορισμός IC50, μελέτη ιδιοτήτων του
φαρμάκου π.χ. επίδραση στο DNA, στον
κυτταρικό κύκλο, στην απόπτωση κ.λ.π.)
Κλινικές Μελέτες
Φάσεως Ι
Φάσεως ΙΙ
Φάσεως ΙΙΙ
Κλινικές Μελέτες Φάσεως Ι
Ασθενείς με διάφορες κακοήθειες
Συνήθως αρκετά προθεραπευμένοι
Αυξάνεται σταδιακά η δόση (ομάδες των 3 ασθενών)
Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η μέγιστη ανεκτή δόση
(MTD) και να προταθεί δόση για φάσεως ΙΙ μελέτες
Σκοπός (2) να προσδιοριστεί η δοσοπεριοριστική
τοξικότητα (DLT) αλλά και οι υπόλοιπες τοξικότητες του
φαρμάκου
Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙ
Ασθενείς με μια συγκεκριμένη κακοήθεια
Συνήθως προθεραπευμένοι
Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η ανταπόκριση του όγκου
στο συγκεκριμένο φάρμακο
Σκοπός (2) να μελετηθεί καλύτερα η τοξικότητα
Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙΙ
Ασθενείς μη προθεραπευμένοι ή “λίγo”
προθεραπευμένοι
Συγκρίνεται η νέα θεραπεία με την καθιερωμένη
Σκοπός να προσδιοριστεί η επιβίωση ή το ελεύθερο
νόσου διάστημα
Συνήθως προηγούνται μελέτες φάσεως ΙΙΙ στην
μεταστατική νόσο και ακολούθως στην πρώιμη
Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας
θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ
Κατατίθεται ο φάκελος του φαρμάκου με τα
αποτελέσματα όλων των κλινικών και προκλινικών
μελετών που έχουν διεξαχθεί και έχουν ανακοινωθεί σε
ΕΓΚΥΡΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ και ΕΓΚΥΡΑ
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ.
Απαιτείται τουλάχιστον μία μελέτη φάσεως ΙΙΙ, που
δείχνει βελτίωση της επιβίωσης ή του ελευθερου νόσου
διαστήματος.
Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας
θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ
Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι συνεντεύξεις
των ερευνητών σε ΜΜΕ, ούτε οι “έγκυρες”
ανταποκρίσεις “σοβαρών” δημοσιογράφων.
Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι απόψεις των
bloggers ή οι αναφορές στο διαδίκτυο περί
“θαυματουργών” φαρμάκων.
ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Colorectal cancer
Treatment of metastatic disease
1960s – 1990s: 5-FU-based chemotherapy
most commonly used
Multiple biomodulation and dosing
strategies explored
No clear ‘best’ way to give 5-FU was
established
5-FU=5-fluorouracil
Newer agents in CRC
Irinotecan (CPT-11, Campto)
Oxaliplatin (Eloxatin)
Capecitabine (Xeloda)
Cetuximab (225, Erbitux)
Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab: Recombinant Humanised
monoclonal antibody to VEGF-A
Avastin mechanism of action
Avastin may act against tumours in three ways
regression of existing microvasculature
normalisation of mature vasculature
inhibition of production of new vasculature
Phase III trial of IFL ± Avastin
(AVF2107g): survival
Median survival
IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs
IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
p<0.001
Probability of survival
1.0
0.8
0.6
IFL + Avastin
IFL + placebo
0.4
0.2
15.6
0
0
10
20.3
20
Time (months)
CI = confidence interval; HR = hazard ratio
30
40
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Phase III trial of Avastin plus FOLFOX
in second line (E3200): overall survival
1.0
HR=0.76
A vs B: p=0.0018
B vs C: p=0.95
Probability of survival
0.8
0.6
0.4
0.2
10.8
10.2
0
0
3
6
9
12.9
12
15
18
21
Time (months)
24
27
30
33
36
Total
Dead
Alive
Median
A: FOLFOX4 + Avastin
289
246
43
12.9
B: FOLFOX4
290
257
33
10.8
C: Avastin
243
216
27
10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
ERBITUX
BOND study
ERBITUX + irinotecan is active in mCRC
ERBITUX
% (n=111)
ERBITUX +
irinotecan
%
(n=218)
P-value
Response rate
11
23
0.0074
Disease
control
Median TTP
Median
survival
32
56
< 0.001
1.5 mths
6.9 mths
4.1 mths
8.6 mths
< 0.001
0.48
Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345
Advances in CRC treatment
Median overall survival
30
Months
25
20
15
10
5
0
1980
1985
1990
1995
2002
2006
Best supportive care
5-FU
Irinotecan
Capecitabine
Oxaliplatin
ERBITUX
Bevacizumab
First-line therapy: response rate
100
81
Response rate (%)
80
69
67
62
62
56
60
54
40
20
0
ERBITUX ERBITUX
FOLFOX41 FUFOX2
1Cervantes
ERBITUX
AIO IRI/
5-FU3
ERBITUX
FOLFIRI4
FOLFIRI5
FOLFOX5
AIO IRI/5FU6
A, et al. ECCO (2005); 2Data on file; 3Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 4Rougier P, et al. ECCO (2005);
5Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 6Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)
First-line therapy: resectability rate
OR and resectability rate (%)
100
Objective response
Resectability
81
80
67
62
62
60
56
54
40
23
24
24
20
13
7
7
0
ERBITUX
FOLFOX41
ERBITUX
AIO IRI2
ERBITUX+
FOLFIRI3
FOLFIRI4
AIO + IRI5
FOLFOX4
ERBITUX leads to high resection rates potential for cure
or long-term survival
1Cervantes
A, et al. ECCO (2005); 2Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 3Rougier P, et al. ECCO (2005);
4Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 5Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)