Transcript Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ Τ

CASE REPORT: GASTRIC NEUROENDOCRINE
NEOPLASMA
Dimitrios Thomas, Endocrinologist
Endocrine Department,
Pathophysiology Clinic,
“Laikon” Hospital,
National and Kapodistrian
University of Athena
“Laikon” Hospital
CASE REPORT
► Female patient, 46 years old presented with hematemesis
(December 2003).
Oesophago-gastro-duodenoscopy (OGD) revealed:
• peptic ulcer disease (PUD),
• chronic gastritis,
• HP infection
• mild hyperplasia.
Medical management.
Previous medical history:
POF (37 years old), hypertension,
osteoporosis, pernicious anemia
Family history:
Coronary heart disease, hypertension,
vitiligo, Hashimoto’s thyroiditis
Smoking (-), alcohol consumption (-)
Allergy: none
CASE REPORT
Within the following month she
relapsed (hematemesis).
2nd OGD: excision of a polypoid lesion
of the antrum.
HISTOLOGY: CARCINOID TUMOR OF THE
STOMACH
Abdominal computed tomography
(CT): hepatic metastases.
She underwent gastrectomy (Billroth-II) (January, 2004), LMN
resection and surgical removal of 2 hepatic lesions.
CASE REPORT
HISTOLGY (report):
• Well diferentiated neuroendocrine carcinoma, dmax=3,5cm, tumor penetrates
gastric wall and serosa (stage T3).
• Mitoses: 0-3/10HPF, ki-67: 2%.
• No vascular invasion or necrosis.
• 17 resected LMNs were negative, but one from the celiac trunk was invaded by
the tumor.
• The two hepatic metastatic foci had size of 5 and 2.3 mm in their larger diameter
and the proliferative index Ki-67 was found 8%.
• ICH: CgA+, NSE+, synaptophysin+
CASE REPORT
The patient was considered to suffer from sporadic gastric carcinoid type-3
tumor, with LMN and liver metastases. However, she was followed-up in the
immediate post-operative period with serial CTs, magnetic resonance
imaging (MRI) and octreoscan, without any drugs or chemotherapeutic
regimens.
Single tumor, dmax=3,5cm
LMN and liver metastases
Ki-67: 2% (8% in hepatic lesions)
CASE REPORT
Serial CTs were undertaken, firstly every 3 months
and subsequently every 6 months. The identified
metastatic areas which were evident in the first
imaging studies were completely resolved 3 years
later.
Octreoscan remained negative in all following
studies (2004, 2005).
2004
2007
CASE REPORT
The patient visited our Department (January 2007) for further
management.
A full haematological and biochemical investigation,
neuroendocrine markers and imaging study, at the time, did not
show any evidence of disease, but she had…
► Increased thyroid peroxidase (anti-TPO) and thyroglobulin
(anti-Tg) autoantibodies levels and
► Increased anti-parietal cell antibodies (APCA).
CASE REPORT
Because of her indolent course and regression of hepatic lesions a
revision of the pathological report was requested. Furthermore, the
following had to be further investigated:
1. Gastrin and CgA levels were not measured before the initial
operation.
2. APCA, anti-TPO and anti-Tg levels were increased post-surgically.
3. ICH was strongly positive for CgA.
4. The number of mitoses/HPF was relatively small.
CASE REPORT
REVISION OF PATHOLOGICAL REPORT:
• Linear and diffuse ECL hyperplasia (of fundus and body) and
positive ICH for CgA.
• G-cell hyperplasia (body and pyloric mucosa)
• No multiple ulcers.
• Chronic, atrophic body gastritis.
• Ki-67: 1,5%
► Based on recent ENETS guidelines,
the tumor was a stage IV, grade 1 well
differentiated gastric type-1 NEN.
Rindi G et al. Digestive and Liver Disease 2011.
WHO 2010 classification.
CASE REPORT
The patient remains well and healthy 10 years after her primary surgery and she
is followed-up yearly with haematological and imaging studies, without findings
indicative of recurrence or distant metastasis.
► OGD (yearly): mild atrophy, HP infection
► Octreoscan (2008 και 2013): normal findings.
► abdominal MRI (/6months) and us (yearly): no evidence of tumor relapse.
► Bone scan: no pathological findings
► Colonoscopy (2008, 2009, 2010, 2013): large bowel polyps and diverticulosis,
haemorrhoids.
► Bone densitometry (yearly): βελτίωση του T-score (lumbar spine) -4,1 (2008),
-2,9 (2014).
► Biochemical tests, neuroendocrine makers (/6months): B12 and iron
deficiency.
TO SUMMARIZE, THE PATIENT HAD…
Κύτταρα
ECL
ECL
ECL
Non-ECL, PDECS, mixed
Χρόνια ατροφική
γαστρίτιδα
Γαστρίνωμα στα πλαίσια
συνδρόμου ΜΕΝ-1
-
-
Επίπεδα γαστρίνης
αυξημένα
Αυξημένα/πολύ
αυξημένα
Φυσιολογικά
Φυσιολογικά
Γαστρικό pH
Αυξημένο
Ελαττωμένο
Φυσιολογικό
Φυσιολογικό
Σχετίζεται με:
IN ADDITION…
► G-cell and ECL hyperplasia
► No evidence for MEN 1 syndrome
► low ki-67 (<2%)
► APCA+, ΑΘΑ+, POF
Obestatin+ ECLH
…diagnostic for gastric
type-1 NEN
Kaltsas G et al. Clin Endocrinol 2014
Li TT et al. WJG 2014
Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006
ALTHOUGH...
The patient presented with stage IV disease, she is still alive, since deaths from
gastric type-1 NENs are extremely rare.
Moreover, in a recently published study of
254 patients with gastric NEN, was observed
that the percentage of patients with LMN
(4,7%) or liver (3,1%) metastatic disease was
low. Despite tumor relapses no deaths were
recorded during 82 months follow-up period.
Thomas D et al. Eur J Endocrinol 2012
Thank you for your attention!
ΟΡΙΣΜΟΣ
• Πρόκειται για συνήθως καλά διαφοροποιημένα, μη εκκριτικά
νεοπλάσματα εντεροχρωμαφινικών κυττάρων (ECL cells),
προερχόμενα από το βλεννογόνο του στομάχου (κυρίως του
σώματος και του θόλου), με σχετική ετερογένεια και ποικίλη
Lung
βιολογική συμπεριφορά.
Thymus
Stomach
• η παλαιότερη κατάταξη βασιζόταν στην
Duodenum
Pancreas
εμβρυολογική τους προέλευση από το
πρόσθιο έντερο (foregut),
• αναφέρονταν ως καρκινοειδή στομάχου,
• η σημερινή κατάταξή τους παραπέμπει στο όργανο
προέλευσης (νευροενδοκρινή νεοπλάσματα στομάχου, ΝΕΝ
στομάχου)
ΑΝΑΤΟΜΙΑ-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ
Κυκλοτερής μ. στιβάδα
βοθρία
Θόλος
Κυλινδρικό επιθήλιο
ορογόνος
τοιχωματικά
Θεμέλια κύττταρα
πτυχές
Λοξή μ. στιβάδα
G-κύτταρα
ECL κύτταρα (40%)
P/D1 κύτταρα (20-30%)
D-κύτταρα
ECL κύτταρα-σεροτονίνη
Νευροενδοκρινή κύτταρα (APUD)
στομάχου.
Στο κατώτερο 3μόριο του γαστρικού
βλεννογόνου.
1,5% του όγκου του γαστρικού
επιθηλίου.
Ο ΣΤΟΜΑΧΟΣ ΩΣ
(ΝΕΥΡΟ)ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ
ΟΡΜΟΝΗ
Γαστρίνη
Γκρελίνη
Ισταμίνη
Σεροτονίνη
Σωματοστατίνη
ΠΟΥ ΠΑΡΑΓΕΤΑΙ
Βλεννογόνος στομάχου
(κυρίως G-cells
πυλωρικού άντρου)
Βλεννογόνος στομάχου
(κυρίως από τα P/D1cells)
Βλεννογόνος στομάχου
(ECL-cells)
Βλεννογόνος στομάχου
(ECL-cells)
Βλεννογόνος πυλωρικού
άντρου (αλλά και
12δάκτυλο)
ΕΡΕΘΙΣΜΑ
ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ
Παρουσία πεπτιδίων
και αμινοξέων στο
στόμαχο
Νηστεία
Παρουσία τροφής στο
στόμαχο
Παρουσία τροφής στο
στόμαχο
Παρουσία τροφής στο
στόμαχο και
συμπαθητική διέγερση
ΟΡΓΑΝΟ ΣΤΟΧΟΣ
ΔΡΑΣΗ
Στόμαχος
Έκκριση γαστρικών αδένων,
κένωση στομάχου
Λεπτό έντερο
Ειλεοτυφλική βαλβίδα
Παχύ έντερο
Υποθάλαμος
Μυϊκή συστολή
Χάλαση
Προάγει μαζικές κινήσεις
Ρυθμίει την πρόσληψη
τροφής (ρύθμιση πείνας και
κορεσμού)
Διεγείρει τα τοιχωματικά
κύτταρα να παράγουν HCL
Σύσπαση μυών στομάχου
Στόμαχος
Στόμαχος
Στόμαχος
Περιορίζει τις γαστρικές
εκκρίσεις, την κινητικότητα και
την κένωση του στομάχου
Πάγκρεας
Περιορίζει τις παγκρεατικές
εκκρίσεις
Ελαττώνει την αιματική ροή
και περιορίζει την
απορρόφηση τροφής
Λεπτό έντερο
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ
(WHO 2010 CLASSIFICATION)
Νευροενδοκρινείς όγκοι
(NETS),
καλά διαφοροποιημένοι
(δυνητικά κακοήθεις)
Νευροενδοκρινικά καρκινώματα
(NECs)
πτωχά διαφοροποιημένα
(Poorly Differentiated Endocrine
Carcinomas, PDECs)ε
Μικτά (Mixed AdenoNeuroendocrine Carcinoma)
Δ. Υπερπλασία/δυσπλασία
(πρόδρομες βλάβες)
ECL: ΝΕΝ τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ (τα πιο συχνά)
non-ECL: σεροτονίνη, γαστρίνη, ACTH,
σωματοστατίνη (σπάνια)α,β,γ,δ
Από μικρά κύτταρα (SC) (6%): πολύ
επιθετικά, ελάχιστο κυτταρόπλασμα, διάχυτο
πρότυπο ανάπτυξης, αυξημένος δείκτης Ki-67
Από μεγάλα κύτταρα (LC): επίσης επιθετικά,
με άφθονο κυτταρόπλασμα
Μικτός πληθυσμός κυττάρων (σε διάφορες
αναλογίες)
αRindi
Tumor-like lesions
J et al. Gastroenterology 1999
JC et al. Arch Fr Mal App Dig 1976
γHirata Y et al. Cancer 1976
δPrachayakul V et al. Clin Endosc 2013
εNilsson O et al. Neuroendocrinology 2006
βSoule
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
► Τα ΝΕΝ στομάχου αποτελούν το 4,1% όλων των
ΝΕΝ και το 8,7% των ΝΕΝ του γαστρεντερικού
(Modlin IM et al, Cancer 1997).
Jao JC et al. J Clin Oncol 2008
► Η επίπτωση δεκαπλασιάστηκε τα τελευταία 30
χρόνια (από 0,03/100.000/έτος το 1975 σε
0,4/100.000/έτος το 2005).
Δεν έχει διευκρινιστεί αν πρόκειται για πραγματική
αύξηση ή αντανακλά την αυξημένη χρήση θεραπειών
με αντιόξινα, την εύκολη πρόσβαση σε μεθόδους
ενδοσκόπησης ή τις βελτιωμένες τεχνικές ιστολογικής
διάγνωσης.
WHO 2000, Pathology and
genetics of tumors of
Digestive System
Γυναίκες/άνδρες
Μέση ηλικία διάγνωσης
(εύρος)
Τύπου Ι
(70-80%)
Τύπου ΙΙ
(5-6%)
Τύπου ΙΙΙ
(14-25%)
PDECS (SC)
2:1
1:1
1:2,8
1: 2
63 (15-88)
50 (28-670
55 (2178)
63 (41-71)
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Νεοπλάσματα που
παράγουν γαστρίνη
• <1% των ΝΕΝ στομάχου.
• Σε ηλικίες 55-77 ετών.
Soule JC et al. Arch Fr Mal
App Dig 1976
Νεοπλάσματα που
παράγουν σεροτονίνη ή
ACTH
• Πολύ σπάνια
Quinonez G et al. Arch
Pathol Lab Med 1998
Hirata Y et al. Cancer 1976
Νεοπλάσματα που
παράγουν σωματοστατίνη
• Απαντούν συχνότερα στο
πάγκρεας και στο
12δάκτυλο, λίγες
περιγραφείσες περιπτώσεις
στο στόμαχο.
• Συχνότερα σε γυναίκες
(διαβήτης, στεατόρροια,
χολολιθίαση, διάρροιες)
Prachayakul V et al. Clin
Endosc 2013
ΤΥΠΟΙ ΝΕΝ ΣΤΟΜΑΧΟΥ
Κύτταρα
ECL
ECL
ECL
Non-ECL, PDECS, mixed
Χρόνια ατροφική
γαστρίτιδα
Γαστρίνωμα στα πλαίσια
συνδρόμου ΜΕΝ-1
-
-
Επίπεδα γαστρίνης
αυξημένα
Αυξημένα/πολύ
αυξημένα
Φυσιολογικά
Φυσιολογικά
Γαστρικό pH
Αυξημένο
Ελαττωμένο
Φυσιολογικό
Φυσιολογικό
Σχετίζεται με:
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Στροφή σε άωρες μορφές κυττάρων, διαταραχή της
φυσιολογικής αναλογίας πυρήνα/πρωτόπλασμα
Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Η παρουσία υπερπλασίας* ECL κυττάρων σε έδαφος δυσπλαστικών βλαβών αυξάνει
26 φορές τον κίνδυνο ανάπτυξης ECL νεοπλασιών1 και κλινικά μπορεί να οδηγήσει
στη γένεση νευροενδοκρινικών νεοπλασμάτων (NEN) στομάχου (ειδικά τύπου 1), σε
ποσοστό 0,8-2,8%1,2,3.
Reg gene 1a
BCL-2
*Η υπερπλασία από μόνη της δεν φαίνεται να προκαλεί
ΝΕΝ (Crosby DA et al, Digestive Surgery 2012)
1Annibale
B et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001
L et al. Aliment pharmacol Ther 2011
3Sjoblom SM et al. Scand J Gastroenterol 1998
2Vannella
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Φυσιολογικό επιθήλιο
Φυσιολογικό pH
Φυσιολογική γαστρίνη
CgA-
:
Γονίδιο
Περιοχή
p
FHIT
3p14.2
>0,05
RASSF1A
3p21.3
>0,05
MEN1
11q13
>0,05
p53
17p13.1
0,009
ΝΕΝ στομάχου
τύπου 3 και 4
Απώλεια ετεροζυγωτίας στην περιοχή
17p13.1 και υπερέκφραση του p53.
Pizzi S et l. Cancer 2003
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
• Μη ειδικά συμπτώματα
ανωτέρου
πεπτικού
και
διερεύνηση αναιμίας είναι οι
συχνότεροι λόγοι που οδηγούν
στη διάγνωση NEN στομάχου
τύπου 1, σε ποσοστό >70%.
• Αρκετοί ασθενείς είναι
ασυμπτωματικοί.
Άτυπο καρκινοειδές
σύνδρομο: δεν οφείλεται
στη σεροτονίνη (όπως στα
ΝΕΝ εντέρου), αλλά στην
5HTP, η οποία δεν μπορεί
να μετατραπεί σε
σεροτονίνη. Παρατηρείται
κυρίως flushing και
τηλαγγειακτασίες και
λιγότερο συχνά διάρροιες.
Σε ασθενείς με ΝΕΝ στομάχου τύπου 2 επικρατούν συμπτώματα που σχετίζονται με την
υπερέκκριση γαστρίνης από όγκους (γαστρινώματα) κυρίως στο 12δάκτυλο (ZE
syndrome):
• Πεπτικό έλκος (υποτροπιάζον, ανθεκτικό στη θεραπεία).
• Διάρροιες.
• Στο 25% των ασθενών μπορεί να συνυπάρχουν και συμπτώματα από άλλα όργανα
[παραθυρεοειδείς (80-90%), υπόφυση (30-60%), πάγκρεας (40-80%)] στα πλαίσια του
συνδρόμου ΜΕΝ-1 (Προσοχή: αυξημένος επιπολασμός ΝΕΝ στομάχου τύπου 2 σε ZES,
αν το τελευταίο διαγιγνώσκεται στα πλαίσια ΜΕΝ-1).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Σε ασθενείς με ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 και 4
επικρατούν συμπτώματα που σχετίζονται με
μεγαλύτερου μεγέθους διηθητικές μάζες, όπως:
• κοιλιακό (επιγάστριο) άλγος,
• απώλεια σωματικού βάρους και
• σοβαρή αιμορραγία ανωτέρου πεπτικού
Borch K et al. Ann Surg 2005
ΔΙΑΓΝΩΣΗ (ENETS 2012)
► Κλινική υποψία, ιστορικό
► Ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού,
βιοψίες, ιστολογική εξέταση+ICH
ΣΥΝΕΚΤΙΜΗΣΗ
• Βιοχημικών δεικτών: γαστρίνη, CgA.
• Επίπεδα APCA, B12, ελικοβακτηρίδιο
πυλωρού.
• Μέτρηση γαστρικού pH?.
Burkitt MD et al. Aliment Pharmacol Therap 2006
ΕΚΤΑΣΗ ΝΟΣΟΥΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Ενδοσκοπικός έλεγχος ανωτέρου
πεπτικού
Συνήθως είναι αρκετός για NEN
στομάχου τύπου 1 και 2
Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα
Για όγκους>1cm, πριν την ενδοσκοπική
εκτομή τους
CTs, MRIs, SRS
Δεν χρειάζονται για τα ΝΕΝ στομάχου
τύπου 1, αλλά μπορεί να είναι χρήσιμα
για τα τύπου 2, ειδικά στα πλαίσια
διαγνωστικής προσέγγισης ΜΕΝ 1.
Απαιτούνται όταν υπάρχει ισχυρή
υποψία ή ένδειξη μεταστατικής νόσου,
ιδιαίτερα σε ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 ή 4
ENETS 2012
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ
T4: tumor invades adjacent structures
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ
ΤΑΞΙNOΜΗΣΗ GEP-NET
WHO
2010
Βαθμοποίηση
Νευροενδοκρινές νεόπλασμα
G1
Νευροενδοκρινές νεόπλασμα
G2
Νευροενδοκρινές καρκίνωμα
Μικροκυτταρικό –μεγαλοκυττταρικό
G3
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ-ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ
Bαθμός (grade)
Κριτήρια
Χαμηλής κακοήθειας
G1
Ενδιάμεσης κακοήθειας
G2
Υψηλής κακοήθειας
G3
<2 Μιτώσεις / 10 ΗΡ και
<3% Κi67
2-20 Μιτώσεις / 10 ΗΡ ή
3-20 % Κi67
>20 Μιτώσεις / 10 ΗΡ ή
>20 % Κi67
ΘΕΡΑΠΕΙΑ-ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
ΝΕΝ στομάχου τύπου 2
• οπωσδήποτε ενδοσκοπική εκτομή, αλλά
αμφισβητείται η αποτελεσματικότητά της σε
πολλαπλούς όγκους
• τα ανάλογα σωματοστατίνης αποτελούν
επιλογή, ειδικά σε πολλαπλούς όγκους που δεν
είναι δυνατή η ενδοσκοπική τους εξαίρεση
(Tomassetti P et al. N Engl J Med 2000)
ΝΕΝ στομάχου τύπου 3 και 4
Η αντιμετώπιση δεν διαφέρει από την
αντίστοιχη των αδενοκαρκινωμάτων:
• Γαστρεκτομή
• Λεμφαδενικός καθαρισμός
• Χημειοθεραπεία
(DellE Fave G et al. ENETS consensus guidelines
for the management of patients with
gastroduodenal neoplasms 2012)
Σε προχωρημένη νόσο:
• PRRT, SSA (για G1 όγκους)
• Cisplatin+etoposide (για G3 όγκους)
(ENETS 2012)
Kaltsas G et al. Clin Endocrinol 2014
ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Τύπου 1 & 2
Τύπου 3
Τύπου 4
Borch K et al. Ann Surg 2005
Grozinsky-Glasberg S et al. WJG 2013.
Thomas D et al. Eur J Endocrinol 2012.
Li TT et al. WJG 2014.
ΝΕΝ στομάχου τύπου 1 (κατά τη διάγνωση):
• λεμφαδενικές μεταστάσεις <5%
• απομακρυσμένες μεταστάσεις <3%
• θάνατοι (μ.ο παρακολούθησης 76 μήνες,
εύρος 12-348): 0
ΠΡΟΓΝΩΣΗ