Transcript Pharmacotherapy for OAB

Φαρμακευτική διαχείρηση της
υπερλειτουργικής κύστης:
είναι όλα τα φάρμακα ίδια;
Απόστολος Αποστολίδης
Λέκτορας Ουρολογίας / Νευροουρολογίας Α.Π.Θ.
Β΄ Ουρολογική Κλινική
Αποτελεσματικότητα αντιμουσκαρινικών
σε σχέση με εικονικό φάρμακο
•
•
•
•
•
•
Επεισόδια ακράτειας/24h
Αριθμός ουρήσεων/24h
Κυστεομανομετρική χωρητικότητα
Όγκος 1ης συστολής (ml)
Υπολειπόμενο (ml)
Ξηροστομία – σχετικός κίνδυνος
0.6
0.6
54
52
4
2.56
(0.4-0.8)
(0.4-0.8)
(43-66)
(37-67)
(1-7)
(2.24-2.92)
p<0.0001
• “Παρά την στατιστική σημαντικότητα, οι διαφορές με το εικονικό
φάρμακο είναι μικρές και αμφισβητούμενης κλινικής σημασίας”
• Δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα
Herbison et al BMJ 2003;326:841
Κλινικά
σημαντικό;
Αποτελεσματικότητα
αντιμουσκαρινικών
• Τα επεισόδια
επιτακτικής ούρησης
μειώθηκαν κατά 1 την
ημέρα σε ασθενείς που
έλαβαν σολιφενακίνη 5
mg ή 10 mg και
τολτεροδίνη ER 4 mg
συγκριτικά με εικονικό
φάρμακο.
C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26
Αποτελεσματικότητα
αντιμουσκαρινικών
• Τα επεισόδια
ακράτειας μειώθηκαν
κατά ≥ 0.5/24Η σε
ασθενείς που έλαβαν
οξυβουτυνίνη (IR ή
TDS), σολιφενακίνη
και τολτεροδίνη (IR or
ER) συγκριτικά με
αυτούς που έλαβαν
εικονικό φάρμακο
Κλινικά
σημαντικό;
C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26
Αποτελεσματικότητα
αντιμουσκαρινικών
• Η αποβαλλόμενη
ποσότητα ούρων ανά
ούρηση αυξήθηκε κατά
13-40 ml σε ασθενείς που
έλαβαν ενεργό φάρμακο
(οξυβουτυνίνη IR 8.8–15
mg/day, οξυβουτυνίνη
TDS 3.9 mg/day,
σολιφενακίνη 5 mg/day,
10 mg/day, τολτεροδίνη
IR 2 mg/day, 4 mg/day,
τολτεροδίνη ER 4
mg/day) σε σύγκριση με
το εικονικό φάρμακο
Κλινικά
σημαντικό;
C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26
Κλινικά
σημαντικό;
• Ασθενείς που έλαβαν
σολιφενακίνη 5 ή 10 mg/24Η
παρουσίασαν ≤ 1 επεισόδιο
επιτακτικής ούρησης ανά 24Η
συγκριτικά με τολτεροδίνη IR 4
mg/24Η.
• Ασθενείς που έλαβαν
οξυβουτυνίνη ER 10 mg/day
παρουσίασαν 2 λιγότερα
επεισόδια ακράτειας / εβδ.
συγκριτικά με τολτεροδίνη ER
4 mg/day
C. Chapple et al. / European Urology 48 (2005) 5–26
Συγκριτικές μελέτες μεταξύ
αντιμουσκαρινικών
•
Οξυβουτυνίνη έναντι:
– τολτεροδίνης (Abrams 1998; Appell 2001; Dmochowski 2003; Diokno 2003; Drutz 1999;
Homma 2002; Lee 2001; Leung 2001; Malone-Lee 2001b; Van Kerrebroeck 1997),
– τρόσπιου (Froehlich 1998; Hofner 2000; Madersbacher 1995; Osca 1997),
– προπανθελίνης (Gajewski 1986; Thuroff 1991),
– προπιβερίνης (Madersbacher 1999; Stohrer 2002)
•
Τολτεροδίνη έναντι:
– οξυβουτυνίνης (όπως προηγούμενα),
– τρόσπιου (Junemann 2000),
– σολιφενακίνης (Chapple 2002)
•
Περιορισμένη χρονική διάρκεια (μέχρι 3 μήνες) όλων των μελετών
εκτός από 2!
•
Απουσία κοινών παραμέτρων αποτελεσματικότητας και ομοιογένειας
στον τρόπο παρουσίασης των αποτελεσμάτων
Hay-Smith J, et al. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms
in adults (Review). The Cochrane Library 2006, Issue 1
Οξυβουτυνίνη έναντι τολτεροδίνης
Παράμετροι αποτελεσματικότητας:
• ποιότητα ζωής (κύρια παράμετρος)
– 44% έναντι 47% ίαση ή βελτίωση
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
• επεισόδια ακράτειας
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
• συχνότητα ουρήσεων
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1
Οξυβουτυνίνη έναντι τρόσπιου
Παράμετροι αποτελεσματικότητας:
• ποιότητα ζωής
– απουσία δεδομένων
• επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων
– απουσία αναλύσιμων δεδομένων
• Κυστεομαν. χωρητικότητα/υπολειπόμενο
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1
Οξυβουτυνίνη έναντι προπιβερίνης
Παράμετροι αποτελεσματικότητας:
• ποιότητα ζωής
– απουσία δεδομένων
• επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων
– απουσία αναλύσιμων δεδομένων
• Κυστεομαν. χωρητικότητα/υπολειπόμενο
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1
Μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης
• Οξυβουτυνίνη έναντι τολτεροδίνης
• ποιότητα ζωής
– απουσία αναλύσιμων δεδομένων – μόνο
σύγκριση με εικονικό φάρμακο
• επεισόδια ακράτειας/συχνότητα ουρήσεων
– απουσία στατιστικής σημαντικότητας
• ουροδυναμικές παράμετροι
– απουσία δεδομένων
Hay-Smith J, et al. The Cochrane Library 2006, Issue 1
‘Βλέπουμε’ τον
πραγματικό
μηχανισμό δράσης
των
αντιμουσκαρινικών;
Αντιμουσκαρινικά
Συχνουρία
Νυκτουρία
Επιτακτικότητα
Επεισόδια ακράτειας
Χωρητικότητα κύστης
Φάση
πλήρωσης
Αισθητικές (προσαγωγές) οδοί
Το ουροθήλιο και χόριο
φορείς των αισθητικών
μηχανισμών της κύστης
που παίζουν ρόλο
στη φυσιολογία και
παθοφυσιολογία της
ούρησης
Το ουροθήλιο:
περισσότερο από απλός φραγμός
• Έκκριση νευροδιαβιβαστών και αισθητικών
νευροπεπτιδίων
• Έκφραση υποδοχέων νευροδιαβιβαστών
• Έκφραση αισθητικών υποδοχέων
• Έκκριση και ανταπόκριση σε νευροτροφικούς
παράγοντες
• Νεύρωση από αισθητικά νεύρα
Ούρα
(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση)
TRPV1
TRPV1
P2X3
ΟΥΡ
NGF
NGF
ATP
ΒΣ
TRPV1
P2X3
P2X3
ATP
SP
TRPV1
AT
P
ATP/AC
h
ΜΙ
ΕΞ
M2
M3
M2
M3
M2
M2
M3
Έκκριση ACh από το ουροθήλιο:
βασικές συνθήκες και διάταση
Η έκκριση ACh από το ουροθήλιο αυξάνει προοδευτικά με την ηλικία
Yoshida et al. Urology 2004
Αυξημένη ουροθηλιακή έκκριση
ACh σε ασθενείς με ΥΕ
• Σε ασθενείς με ΝΥΕ τόσο σε ηρεμία όσο
και σε διάταση
Yoshida et al, Neurourol Urodyn 2004
Ούρα
(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση)
TRPV1
TRPV1
P2X3
ΟΥΡ
NGF
NGF
ATP
ΒΣ
TRPV1
P2X3
P2X3
ATP
SP
TRPV1
AT
P
ATP/AC
h
ΜΙ
? ?
?
ΕΞ
M2
?
M3
M2
?
M3
M2
?
M2
M3
Έκφραση μουσκαρινικών υποδοχέων
στο ανθρώπινο ουροθήλιο/χόριο
• Μ2 / Μ5 : μεγαλύτερη – σταθερή έκφραση
• Μ1 / Μ3: μη σταθερή έκφραση
K.J. Mansfield et al. British Journal of Pharmacology vol 144 (8)
Μουσκαρινικοί υποδοχείς στο
ανθρώπινο ουροθήλιο/χόριο
• Συγγένεια και πυκνότητα μουσκαρινικών
υποδοχέων στο ουροθήλιο και χόριο
παρόμοια με αυτή του εξωστήρα
K.J. Mansfield et al. British Journal of Pharmacology vol 144 (8)
Μυοϊνοβλάστες: συλλογικό αισθητικό όργανο για την αντίληψη
της διάτασης και προώθηση αισθητικών ερεθισμάτων
ΟΥΡ
ΒΣ
ΜΙ
ΕΞ
D.N.Landon and Clare J.Fowler
Μουσκαρινικοί υποδοχείς σε
μυοϊνοβλάστες;
Μ3
Μ2
Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006
Μουσκαρινικοί υποδοχείς σε
νευρικές ίνες του χορίου
Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006
Αύξηση Μ2/Μ3 υποδοχέων χορίου
σε ΙΥΕ
Μ2
Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006
Μ3
Μ2/Μ3 υποδοχείς χορίου: κλινικοί συσχετισμοί
Mukerji G. et al. J Urol. 176, 367-373, 2006
Μηχανική υπερευαισθησία στην
υπερδραστήρια κύστη
• Ενεργοποίηση των χολινεργικών
υποδοχέων του ουροθηλίου διευκολύνει
την απελευθέρωση ΑΤΡ από το ουροθήλιο
που με την σειρά του ενεργοποιεί τα
αισθητικά νεύρα του χορίου
– BIRDER, L.A. (2003). Am. J. Physiol. Renal.
Physiol., 285, F423–F429.
Ούρα
(μεταβολές pH, θερμοκρασίας, μηχανική διάταση)
TRPV1
TRPV1
P2X3
ΟΥΡ
TRPV1
P2X3
α7
M3
M2
α3
ATP
P2X3
M2
ATP
ΒΣ
AT
P
ΜΙ
ΕΞ
P2Y6
M2
M3
M2
AC
h
P2X3
ATP/AC
h
M2
P2X3
M2
P2Y2
M3
AC
h
P2X3
P2Y4
M3
M2
M3
M2
M2
M3
Η βασική έκκριση ACh από το ουροθήλιο και χόριο δρα σε
υποδοχείς των αισθητικών νεύρων και του εξωστήρα
διατηρώντας ένα βασικό τόνο του εξωστήρα μυ κατά την
πλήρωση της κύστης
Αυξημένη έκκριση ACh κατά την πλήρωση της κύστης σε ΥΕ
Τα αντιχολινεργικά δρουν αναστέλλοντας την έκκριση ACh
κατά την πλήρωση της κύστης, μειώνοντας τον τόνο του
εξωστήρα και έτσι αυξάνουν την χωρητικότητα της κύστης
K-E Andersson, M. Yoshida. Eur Urol 2003; 43: 1-5
Αδ-νευρικές ίνες
Η συστηματική
χορήγηση
οξυβουτυνίνης
καταστέλλει το
αισθητικό σκέλος
του πυελικού νεύρου
De Laet et al. Neurourol Urodyn 2006
C-νευρικές ίνες
Η δράση της τολτεροδίνης στην υπερδραστήρια
κύστη ασκείται μέσω των αισθητικών ινών τύπου C
• Μοντέλο ΝΥΕ
• Καταστολή αισθητικών ινών
τύπου C με έγχυση
ρεζινιφερατοξίνης (RTX)
• Η τολτεροδίνη αύξησε την
κυστική χωρητικότητα σε ζώα
της ομάδας ελέγχου αλλά όχι
στην RTX ομάδα
Yokoyama et al, Vol. 174, 2032–2036, 2005
Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση
πλήρωσης αλλά όχι στη φάση κένωσης Ι
• Κλινικά σημαντικές δόσεις αντιχολινεργικών –
ενδοκυστική χορήγηση
• Επίδραση στην χωρητικότητα, μεσοδιάστημα
μεταξύ συστολών, πίεση πλήρωσης
• Καμία επίδραση στις πιέσεις ούρησης
• Καταστολή της χολινεργικά προκληθείσας
υπερδραστηριότητας του εξωστήρα
Kim et al. UROLOGY 65: 238–242, 2005.
Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση
πλήρωσης αλλά όχι στη φάση κένωσης ΙΙ
• Τολτεροδίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε
άνδρες με ΚΥΠ και υποκυστική απόφραξη
• Μείωση Qmax: - 0,7ml/s
• Μείωση PdetQmax: - 7 cmH2O
• 1 επεισόδιο επίσχεσης: σε ασθενή που έλαβε
εικονικό φάρμακο!
Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004;
‘Ανδρες
Μείωση Μ3
υποδοχέων στον
γηράσκοντα
ανθρώπινο
εξωστήρα
K.J. Mansfield et al.
British Journal of Pharmacology (2005)
Γυναίκες
Αύξηση Μ2 σε διαβητικά ζώα
Tong Y-C et al. Neuroscience Letters 277 (1999)
Ο Μ2 υποδοχέας
υπεύθυνος για την
συστολή του εξωστήρα
στην ανθρώπινη
νευρογενή κύστη
(in vitro)
Pontari et al.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004
Μ1 υποδοχείς στο χόριο
DO
3
Control
IDO
NDO
2
*p=0.014 *p=0.036
1
0
Control
IDO
NDO
M1 Staining (Mean % / HPF)
M1 Staining (Mean %/HPF)
Baselines
3
*p=0.053 *p=0.029
2
1
0
DO Base
4 weeks
12 weeks
Stage
Μετά ΒΟΤΟΧ
Datta, Fowler & Apostolidis 2007
Μ2 υποδοχείς στο χόριο και
αλλαντική τοξίνη
%M2 Staining per HPF
2.5
2.0
n=20
M2
n=15
n=17
p=0.021
p=0.038
*
1.5
*
1.0
0.5
0.0
Stage of Biopsy
Datta, Fowler & Apostolidis 2007
Μ3 υποδοχείς στο χόριο
Baseline Comp
n=8
n=5
n=5
6
4
10
%M3 Staining per HFP
8
*p=0.03
2
8
n=5
*p=0.019
n=9
Μετά ΒΟΤΟΧ
6
4
2
Baseline
Datta, Fowler & Apostolidis 2007
ks
w
ee
12
4
w
ee
k
s
lin
e
as
e
B
on
tr
ol
C
B
O
ID
N
D
O
B
as
e
as
e
0
on
tr
ol
0
C
%M3 Staining per HFP
10
M3 Mean
n=11
n=13
Συμπεράσματα Ι
►Παρουσία Μ1-Μ2-Μ3 στο ουροθήλιο και χόριο – ρόλος
στις αισθητικές οδούς
► Αυξανόμενα δεδομένα για ρόλο των Μ2 υποδοχέων και
πιθανός ρόλος Μ1 υποδοχέων στην παθοφυσιολογία της
ΥΕ
► Τα αντιμουσκαρινικά δρουν στη φάση πλήρωσης της
κύστης μέσω των αισθητικών οδών
► Αναθεώρηση της εκλεκτικότητας και
αποτελεσματικότητας των αντιμουσκαρινικών φαρμάκων
με βάση τους νέους μηχανισμούς δράσης
Συμπεράσματα ΙΙ
► Οι διαφορές από πλευράς
αποτελεσματικότητας και επίδρασης στην
ποιότητα ζωής είναι κλινικά μη σημαντικές
– σε συγκριτκές μελέτες
– σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες
► Απουσία κοινών παραμέτρων
αποτελεσματικότητας και ομοιογένειας
στον τρόπο παρουσίασης των
αποτελεσμάτων