Transcript 芳酸及其酯类药物的分析
第六章 芳酸及其酯类药物分析 梅晓亮 分类 • 苯甲酸类：苯甲酸钠、丙磺舒等 • 水杨酸类：阿司匹林、对氨基水杨酸钠 • 其他芳酸类：氯贝丁酯、布洛芬 苯甲酸类 COONa 苯甲酸钠 COOH 苯甲酸（pKa4.20） HO COOC2H5 羟苯乙酯 (CH3CH2CH2)2N SO2 丙磺舒（pKa3.4） COOH 第一节 苯甲酸类药物的分析 一、结构与性质 溶解性 酸性 三氯化铁反应 分解性 二、鉴别试验 （一）三氯化铁反应 • 苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸钠的中性 溶液与三氯化铁生成褐色沉淀 • 丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀 (二)分解产物的反应 • 苯甲酸盐-升华 • 含硫药物-与氢氧化钠、硝酸反应产生硫 酸盐，或加热产生二氧化硫 • 泛影酸加热破坏后产生碘蒸汽 （三）其他方法 三、杂质检查 泛影酸的杂质检查 • 游离碘 • 卤化物 • 碘化物 • 氨基化合物 四、含量测定 （一）酸碱滴定法 1、直接酸碱滴定法（苯甲酸、丙磺舒等） 2、剩余酸碱滴定法（羟苯乙酯） 3、双相酸碱滴定法 （二）银量法 泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂， 可生成无机碘化物，故可采用直接银量法 双相滴定法测定苯甲酸钠的含量 1、采用双相滴定法原因： （1）苯甲酸钠碱性较弱，反应不能进行完 全 ，不宜用酸直接滴定。 （2）滴定过程析出游离酸不溶于水，使滴 定终点突跃不明显，不利于终点的正确 判断。 2、双相滴定法定义：在水和不溶于水的 有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。 • 适用范围：芳酸类水溶性盐的含量测定。 3、原理： COONa COOH +HCl + NaCl 水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。 第二节 水杨酸类药物的分析 COOH OH COOH OCOCH3 水杨酸£¨pKa2.98£©阿司匹林（pKa3.49） COONa OH NH2 对氨基水杨酸钠? COOH O O OH 双水杨酯? OCOCH3 COO NHCOCH3 贝诺酯 一、结构与性质 • 溶解性 • 酸性 • 三氯化铁反应 • 重氮化－偶合反应 • 分解性 二、鉴别试验 （一）与FeCl3 反应 1、水杨酸及其盐 COOH 6 OH + FeCl 3 COOO- Fe 2 Fe 3 反应条件：弱酸性（pH4-6） 反应现象：紫堇色 + 12HCl 2、芳酸酯类（如阿司匹林）：需加热水解后与 FeCl3反应 方法：取本品0.1g 煮沸放冷 显紫堇色 加水10ml 加FeCl3 1d COOH COOH OCOCH3 + H2O COO- COOH OH +CH3COOH OH +FeCl3 O- Fe Fe 2 3 + 12HCl （二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应 COOH COONa OCOCH 3 + OH Na2co3 CH 3COONa + CO2 COOH COONa + OH 2 + CH3COONa + H2SO4 OH H 2SO4 2CH 3COOH + + Na 2SO4 Na2SO4 • 反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸 的臭气 （三）重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸 性溶液中，与亚硝酸钠液进行重氮化反 应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合产 生橙红色沉淀. （四）其他方法 三、杂质检查 （一）阿司匹林的杂质检查 1、溶液的澄清度 （1）杂质来源： ①原料水杨酸精制过程中产生脱羧反应 生成的苯酚 ②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、 水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。 （2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行 为上的差异进行检查 （3）检查方法： 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10ml 2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。 （二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。 四、含量测定 （一）酸碱滴定法 • 直接酸碱滴定法 • 二步酸碱滴定法 （二）亚硝酸钠滴定法 （三）紫外分光光度法 （四）高效液相滴定法 1、直接酸碱滴定法 • 利用阿司匹林等药物游离羧基的酸性， 以标准碱滴定液直接滴定。 1）原理： COOH OCOCH3 +NaOH 2）方法： • 滴定液：NaOH(0.1mol/l) • 溶剂：中性乙醇 • 指示液：酚酞 COOH OCOCH3 +H2O 2、二步酸碱滴定法 （1）适用范围：阿司匹林片剂 • 采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程 水解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂 • 水杨酸 • 乙酰水杨酸 成为相应钠盐 • 反应式如下： COONa COOH OCOCH3 +NaOH COONa COOH OH OCOCH3 +H2O +NaOH OH +H2O 第二步：水解 中和后供试品液 水浴加热 加定量过量NaOH(0.1mol/l) H2SO4 (0.05mol/l)回滴 空白校正 • 反应式如下： COONa COONa OH OCOCH3 +2NaOH £¨ ¹ý Á¿£© 2NaOH £¨ Ê£Óࣩ + H2SO4 Na2SO4 +CH3COONa + 2H2O 每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量 （二）亚硝酸钠法 • 对氨基水杨酸具有芳伯氨基，在盐酸酸 性条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化 反应。 • 中国药典采用亚硝酸钠滴定法，用永停 法指示终点。 第三节 其他芳酸类药物的分析 鉴别试验 （一）异羟肟酸铁反应 • 氯贝丁酯与盐酸羟胺反应生成异羟肟酸 盐，再与三氯化铁反应生成紫色异羟肟 酸铁盐。 • 布洛芬成酯后进行异羟肟酸铁反应 （二）水解产物的反应 • 依他尼酸含α、β不饱和酮，水解产生 的甲醛遇变色酸钠和硫酸，显深紫色。 习题 • 精密称取阿司匹林0.3850g，加中性乙醇20ml溶 解，用NaOH滴定液（0.1mol/L）迅速滴至溶液 颜色显粉红色，再精密加入NaOH滴定液 （0.1mol/L）40.00ml，至水浴上加热15分钟， 并时时振摇，迅速放冷至室温，再用硫酸滴定 液（0.0550mol/L）滴至粉红色刚刚消失，用去 23.60ml，空白试验消耗同一硫酸滴定液39.86ml， 已知每1mlNaOH滴定液（0.1mol/L）相当于 18.02mg阿司匹林，试计算其百分含量。