Transcript 附件下载
精神分裂症治疗新目标 ——从症状控制到功能恢复 From Remission to Recovery 复旦大学附属华山医院 上海市精神卫生中心 施慎逊 精神分裂症治疗目标的发展 From Remission to Recovery • 2005年，精神分裂症症状缓解工作组（RSWG）通过2个 维度阐述了症状缓解（Remission）的定义——（症状的） 严重程度及保持轻微症状或无病的持续时间； • 康复（Recovery）的定义仍未最终确定，但其基本内容除 了症状改善外，还关注功能的独立性，维持满意的个人/社 会关系，以及克服内在病耻感的能力； 更多维度，强调功能改善的重要地位 Kane JM, Leucht S. Issues in psychoparmacology. Schizophr Bull 2009;34:258 症状改善=功能改善？ 加拿大一项为期12个月的多中心，前瞻性研究，纳入首发患者200例 研究终点时， 功能改善率为51.0%，症状改善率为74% Menezes NM et al. Acta Psychiatr Scand 2009:120:138-146 症状与功能既相关又独立 PSP增分 PANSS总分改变与PSP总分改变单因素直 线回归方程显示： b=0.18, 95% CI：-0.22~-0.15 t=-9.74,P< 0.0001 ,R2=0.47 示意图 功能结局 功能改善可由症状改善解释的比例占47%， 其中： 症状改善1.00个单位，功能仅相 应改善0.18个单位 PANSS降分 症状维度 Henry Nasrallah, Pierluigi Morosini, Psychiatry Research 161(2008) 213-214 美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别 作为急性期治疗的独立目标提出 中国：精神分裂症防治指南 5.1.1急性期治疗 APA指南：急性期的治疗 “在急性期,对医生最大的挑战就是选择 与滴定合适的药物与心理干预,来达到控 制症状与改善社会功能的目标” (1)缓解精神分裂症主要症状：阳 性症状、阴性症状、激趔兴奋、 抑郁焦虑和认知功能减退，争取 最佳预后。 (2)为恢复社会功能、回归社会作 准备。 (3)预防自杀及防止危害社会的冲 动行为的发生。 (4)将药物治疗带来的不良反应降 到最低的程度。防止严重药物不 良反应的发生，如粒细胞缺乏症、 恶性综合征、抗胆碱能意识障碍 等。 Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-56 舒良,主编.精神分裂症防治指南 早期改善功能的意义 应从急性期关注患者社会功能改善 治疗有效 功 能 下 • 随着病程的进展，社会功能 持续下降 • APA指南提出急性期治疗， 要使患者尽快地恢复病前的社 会功能 慢性迁移/残留症状 降 首 发 进行性脑组织丢失 治疗抵抗 First Second Third Fourth Episode Episode Episode Episode 早期干预有助于更早获得功能改善 为期6周、国际多中心、开放的、前瞻性研究， n=294 70 60 56.3* ** 50 40 66.4* ** 63.9** * 60.0** * 63.6* ** 50. 0 0 7 14 21 28 35 42 Endpoint Treatment day 与基线相比，***P<0.0001 急性恶化期精神分裂症在帕利哌酮缓释片治疗第7天即可观察到PSP评分显著增加 Schmauss M et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 8, 2012, 1395–1404 急性期PSP评分改善可预测疾病中期评分改善 一项前瞻性研究观察帕 利哌酮缓释片治疗后患 者社会功能改善情况 • 急性期治疗后功能显著获得改善者继续治疗，疾病中期获得功能显著改 善可能性提高 • 提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得较高功能水平； 10 张鸿燕, 等。中华精神科杂志。2012,45（1）：20-24 急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益 Mean change in PSP scale score (±se) 帕利哌酮缓释片可变剂量治疗，观察52周（3个PhaseIII试验延展期研究），其中在6周 的DB期分别使用安慰剂、帕利哌酮ER与奥氮平，开放延展期全部使用帕利哌酮ER 25 20 结果显示：急性期及之后的1个月社会功能改善较显著，而缓 解期社会功能处于平台期 Doubleblind Open-label extension 15 10 Placebo/paliperidone ER (n=204) Paliperidone ER/paliperidone ER (n=623) 5 Olanzapine/paliperidone ER (n=247) 0 Weeks Robin Emsley, et al。Int Clin Psychopharmacol. 2008;23: 343-356 早期社会功能改善对患者工作状态有积极影响 三项急性期关键研究的52周开放延展期治疗数据事后分析 经过52周治疗，处于各种工作状态的患者较基线比例增高，无业状态患者比例下降 C. Kozma，et al。Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 2, 2011, 327–333 不同抗精神病药物对功能改善的作用 抗精神病药物可从多角度改善社会功能 攻击和侵扰语言、行为 对他人的干扰 阳性症状 阴性症状 自我照料 情感症状 人与社会关系 认知功能 安全耐受 社会有益的活动 主观感受 阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍 Logistic回归显示：淡漠综合征（阴性症状群）对长期严重功能损害的影响最大1 （ 长期：首次住院后15年；严重功能损害：DAS-M总体评分≥3） 1，Ronald Bottlender，Schizophrenia Research，116 (2010) 9–15；2，Frith, C.D., 1995，Int. Clin. Psychopharmacol.10 (Suppl 3), 87–98. 对口服二代药物相对有效性的Meta分析 对口服二代药物相对有效性和耐受性的Meta分析 (n=5313) – 帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑随机、安慰剂对照研究的数据库再分析 0 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 PALI RIS OLA ARIP SGA SGA PANSS 总分 -1 Effect size Favours placebo Effect size -4 -6 Favours treatment Favours treatment Favours placebo 各自药物和总体样本PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值 -2 -3 -4 -5 PALI RIS OLA QUET ARIP SGA SGA PANSS 阴性症状 二代药物对精神分裂症症状的控制程度 ER, extended release; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale Jones et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:383–399 帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善 6周RCT研究，分析1306例中299例“以阴性症状为主”的患者，PSP评分较基线有 显著意义的提高 8.6 0.5 Dirks B, et al. Presented at CINP 2006; July 9-13, 2006; Chicago, IL. 情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能 客观生活质量 社会能力 社会投入 人际交流 社会活动 娱乐活动 无抑郁 抑郁 1 独立表现 自立能力 职业活动 主观生活质量 总体生活质量 健康水平自我评价 躯体功能 心理功能 > 1 社交关系 环境因素 抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关 Górna K, etc., Quality of life and depression in schizophrenic patients , Advances in Medical Sciences · Vol. 52 · 2007 · Suppl. 1 · 5-HT 7 受体与情感和睡眠的关系 5HT7 -R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 与5HT7 解离常数：利培酮5.6 帕利哌酮缓释片2.7 1 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613 3. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128. 帕利哌酮: 对抑郁症状的三重作用… 帕利哌酮 (而非利培酮) 逆转SSRI 对NE神经元放电的抑制 • 有希望成为SSRI疗效的增强剂 5HT7 拮抗: 一个产生抗抑郁效能的新途径 • 利培酮和帕利哌酮不可逆性拮抗5HT7 受体 α2 肾上腺素能受体拮抗可增加NE神经元释放NE，并增加5-HT释放 ( 也与帕利哌酮对α1 受体 拮抗作用较弱有关 ) SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, NE: Norepinephrine, 5HT: Serotonin 帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构 10 20 12.8 0 Placebo (n=19) Pali ER 9 mg (n=17) -10 入睡后觉醒的次数 总睡眠时间(min) 睡眠潜伏期 (min) 10 0.3 0 Placebo (n=19) Pali ER 9 mg (n=17) -20 -6.7 -22.5 -10 -30 改善总体睡眠时间 缩短随眠潜伏期 减少夜间觉醒次数 且9 mg帕利哌酮缓释片相比安慰剂不加重日间困倦 Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308. 神经网络是社会功能的生物学基础 SOCIAL模型认为，社会功能的影响因素可分为介导因素和认知功能两大部 分。直接决定社会功能的是认知功能；但介导因素是基础，通过影响认知功 能来影响社会能力。另外，认知功能也可反过来影响介导因素 介导因素 认知功能 内在/外 在因素 专注-执行 能力 交流能力 大脑的发育及 其完整性 社会功能 社会技能/ 社会功能 社会-情感 能力 Miriam H. Beauchamp, et al. Psychological Bulletin, 2010,Vol 136，No 1,39-64 帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较 • 2008年10月-2011年2月在韩国4家中心进行 • 一项12周随机、开放、对照研究，纳入58例精神分裂症患者， 比较帕利哌酮缓释片与利培酮对于患者神经认知功能的改善 • 认知功能由韩国标准化“计算机神经认知测试”评估 Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 24 帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较 帕利哌酮组认知测试分项中的“词语延迟回忆”项的改善显著优于利培酮组 Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 25 不同药物对神经细胞的保护作用 β淀粉样肽 过氧化氢 MPP+ 试验对象： SH-SY5Y细胞（人神经母 细胞瘤细胞株） 试验结果：先用高浓度抗精神病药物预 处理，然后暴露在3种氧化应激原作用 下，帕利哌酮分子对SH-SY5Y细胞不仅 表现出更好的保护作用，而且帕利哌酮 的细胞毒性最低。 26 Ming-Chang Yang, For-Wey Lung. Psychopharmacology, 2011 抗精神病药物的不良反应损害社会功能 不良反应 对患者社会功能结局的影响 1，体重增加、肥 胖与代谢负担 影响胰岛素敏感性，增加2型糖尿病、高血压、心脑血管病的 患病风险1 自我形象带来的主观痛苦、自信下降与社交焦虑增加 合并更多躯体疾病治疗，增加用药不安全因素和经济成本 2，过度镇静 影响认知功能和社会职业功能2 3，锥体外系反应 EPS/TD 主观苦恼、功能减退、病耻感、治疗中断3 4，抗胆碱作用 因口干、视物模糊、便秘、尿潴留、认知受损或谵妄（老年和 伴有脑器质病者多见）带来的主观痛苦1 5，高泌乳素相关 不良反应 性功能障碍；低雌激素水平相关的骨质疏松；月经失调及生育 受累；溢乳；男性乳房发育；4 主观痛苦2 1，Lehman et al. APA practice guidelines, 2004; 2. Weiden & Buckley. J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 6):14–23; 3. ADA/APA. Diabetes Care 2004;27:596–601; 4. Meaney & O’Keane. Life Sci 2002;71:979–992 新型抗精神病药物安全性数据的Meta分析结果 体重增加≥7% 嗜睡 激越 帕利哌酮缓释片引起体重增加、嗜睡或激越的风险低 M.P. Jones, etc., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48 – No. 6/2010 (383-399) 28 其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后 主观舒适度与药物接受度改变 一项为期24周、前瞻性、开放的可变剂量换药研究，n=243 药物治疗中主观舒适度量表 药物接受度量表 Kim S-W, et al, Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2012), doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.004 29 总 结 • 精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最 终达到疾病康复的最终目的； • 急性期是功能改善的关键时期，早期干预可带来近期及远期获益； • 药物治疗可从多方面改善社会功能 – 对症状的有力控制 – 有效改善神经认知功能 – 促进神经细胞存活、对抗神经细胞凋亡 – 耐受性好，有效提高主观舒适度 • 多项研究数据表明帕利哌酮缓释片可显著改善社会功能 30 谢 谢 ！