Transcript Neurotoxicidad y anestesia - insnsb, Instituto Nacional de Salud del

ANESTESIA Y
NEUROTOXICIDAD
Dennis Arcaya Quinteros
MEDICO ANESTESIOLOGO
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD NIÑO SAN BORJA
• N-metil-D-aspartato (NMDA)
• ácido γ-aminobutírico (GABA agentes)
•Sinaptogenesis y apoptosis en útero (3er trimestre
1 año)
postnatal.
•<1 año de edad
•> 2 horas de anestesia o múltiples ingreso a sala.
•Los sistemas están todavía en desarrollo
James E. Cottrell, M.D., FRCA
Efectos anestésicos sobre el sistema nervioso en
desarrollo
"Si usted no está
preocupado,
no ha estado
prestando atención "
Drasner, K.Editorial Anesthesiology 113:10-12, 2010
Neuronas jóvenes tienen la capacidad de
desencadenar apoptosis rápidamente en
respuesta a una falta de estimulación y a los
insultos neurotóxicos.
* La actividad sináptica puede ser tan crucial
para la supervivencia como son:
O2, ATP y CBF
¿QUE ES LA APOPTOSIS?
¿APOPTOSIS COMO SE INICIA ?
VIA EXTRINSECA
VIA INTRINSECA
VIA INTRINSECA
INHIBICION APOPTOSIS
1. Inducción de la placa neural
2. Migración neuronal
3.Agregación neuronal
4. Diferenciación celular
6. Muerte neuronal
5. Sinaptogénesis
La exposición temprana (post natal día 7, durante 6 horas) para Agentes Anestésico
(1,5% Iso) Causas neurodegeneración generalizada / Apoptosis
En Vivo en el desarrollo de cerebro de rata y persistentes déficits de aprendizaje
control
N2O / Midaz. / Iso
control
La exposición temprana (post natal día 7,
durante 6 horas) para Agentes Anestésico
(1,5% Iso) Causas neurodegeneración
generalizada / Apoptosis
En Vivo en el desarrollo de cerebro de rata
y persistentes déficits de aprendizaje
N2O / Midaz. / Iso
control
N2O / Midaz. / Iso
Aumento de cuatro veces en la apoptosis inducción con
isoflurano de neuronas y el cerebro del feto
Macaco Rhesus
Distribución de la muerte celular apoptótica en la materia gris y la materia blanca
fetal de cerebro de los primates no humanos
Creeley CE et al. Anesthesiology.
2014; 120(3):626-638
Neuroapoptosis en cerebro de los
primates inducida por isoflurano
• 6 dias de nacido
5 hrs con Iso 0,7 -1,5% vol
cosechadas 3 horas más
tarde
Brambrink AM, Evers AS, et al:
Anesthesiology 112:834-41, 2010.
El isoflurano incrementa rápidamente la Densidad de celulas
dendríticas en el La corteza prefrontal de la rata durante
Sinaptogénesis
• Estos resultados sugieren
que los anestésicos
volátiles podrían
interferir rápidamente
con fisiológica
parámetros de la
sinaptogénesis
y, por tanto, pudieran
menos cabar los circuitos
en la corteza en
desarrollo.
Control
Iso (2 hrs)
Time dependent effects of Iso
on dendritic spines
Briner A, DeRoo M, et al:
Anesthesiology 112:546-556, 2010
Number of neurons
deleted per brain (x105)
Mean number of apoptotic
neurons per brain (x105
Neuroapoptosis en el Fetal inducida
por ketamina-y
Neonatal Cerebro Macaco Rhesus
• .
Neuroapoptosis detected by
caspase-3 (AC3) positivity
after 5 hours of ketamine.
Ketamine-induced vs. natural
apoptosis for each age group
Brambrink AM, Evers AS, et al:
Anesthesiology 116:372-84, 2012.
Número Total de Perfiles (neuronas + glía) que sufren apoptosis, según lo
determinado por tinción AC3, en fetos o neonatal en cerebros tras la
exposición al propofol o ningún fármaco (control).
La diferencia
entre los
recuentos medios
de apoptosis de
propofolexpuesta o
control cerebral
en cada edad fue
estadísticamente
significativa (P =
0,01 fetos;
neonatos P =
0,007).
Creeley C et al. Br. J. Anaesth.
2013;110:i29-i38
Las neuronas y oligodendrocitos en Neonatología (6 días) Los primates no humanos
(NHP) Muere después de la exposición (5 horas) al propofol o propofol isoflurano pero
parece producir menos apoptosis
Creeley C et al. Br. J. Anaesth. 2013;110:i29i38
La exposición a los anestésicos afecta el aprendizaje
(Ratones)
• Todos los ratones con madres expuestas al
halotano durante embarazo realizan pruebas de
aprendizaje y memoria significativamente más
lenta que los ratones de control.
Por último, el retraso del aprendizaje señaló en la
segunda generación nacida de ratones expuestos a
los anestésicos en el útero, sugiere que el agente
anestésico puede haber causado una aberración
genética heredada
Block RI, Thomas JJ, et al: Anesthesiology
117(3):494-503, 2012
Relación de Anestesia para postoperatoria
Los cambios de personalidad en niños
J.E. Eckenhoff, 1953
• AUMENTO DE TRASTORNOS POST ANESTESIA:
32% gritos nocturnos o terrores
26% Las rabietas
23% fenómeno Miedo (oscuridad, los extraños)
19% Mojr la cama
• Los cambios es más alto en los niños más
jóvenes
• en los más jóvenes, el 38% <4 años ha tenido
cambios en la personalidad, mientras que> 8
años. sólo el 8%
Kotiniemi LH, Ryhanen Pt, et al:
Paediatric Anaesthesia 6:45-49, 1996.
(< 5yrs. temper tantrums 25%, nightmares
16%,
Porcentaje acumulado de Problemas de
Aprendizaje
en los niños expuestos a la anestesia antes de
los 4 años.
Wilder RT, Flick RP, et al:
Anesthesiology
110(4):796-804, 2009
LAS DIFERENCIAS A LARGO PLAZO EN
EL LENGUAJE Y TRASTORNOS
COGNITIVOS
Protocolo: Niños <3yrs expuestos a la anestesia y sometidos
a pruebas neuropsicológicas a la edad de 10 años.
PROBLEMAS DE LENGUAJE
razón de riesgo(95% IC)
No expuesta (0)
control
Exposición individual (1)
2,36 (1,47 -3,79) *
Exposición múltiple (≥ 2)
2,68 (1,07 -6,72) *
* Todos los riesgos estadísticamente significativos si la
exposición única o múltiple.
• Deshacer cambios
Ing C, DiMaggio C, Whitehouse A, et al:
Pediatrics 130(3):e476-e485, 2012.
Influencia de la edad en el momento del primer anestésico
La exposición sobre la presencia de la Conducta / Problemas Emocionales
"muestra una tendencia hacia un mayor riesgo a una edad más joven."
Kalkman CJ, Peelen L, et al:
Anesthesiology 110(4):805-812, 2009
¿La exposición de Anestesia en la infancia
Afecta el rendimiento académico en los niños?
Bajos puntajes en pruebas incidencia (14%)
frente a normas estatales (5%). Probado en
niños de 7-17 años / edad (Pruebas de
aprovechamiento).
Block RI, Thomas JJ, et al: Anesthesiology
117(3):494-503, 2012
Asociación entre problemas de aprendizaje a la edad de
12 años y la exposición a la anestesia antes del primer
año de vida en Infantes saludables
Bong et al:, Anesthesia & Analgesia,
117(6):1419-1428, 2013
Análisis de cohorte retrospectivo
• 383 niños que se sometieron a reparación de hernia
inguinal durante los 3 primeros años de vida .
• muestra de control que no habían sido objeto de
ninguna reparación de hernia
• Los niños que se sometieron a reparación de hernia
eran dos veces más propensos que los que no al
diagnóstico de un trastorno del desarrollo o de
comportamiento (razón de riesgo ajustada: 2,3; 95%
intervalo de confianza [IC]: 1,3 a 4,1)
LOS MECANISMOS PROPUESTOS PARA
TOXICIDAD ANESTÉSICA
Apoptosis
Cambios en celulasDendriticas
Neurogénesis disminuida
Disminución de la proliferación de células madre
neurales (niños y adultos)
Las alteraciones genéticas
¿PODEMOS PREVENIR LA
NEUROAPOPTOSIS?
La melatonina reduce la
gravedad de apoptótis
Inducida por Anestesia
Olney JW, Young C, et al:
Anesthesiology 101:273-275, 2004
Melatonina dos horas después de anestesia
Melatonin up-regulates the anti-apoptotic
protein bcl-XL.
Yon JH, Carter LB, et al: Neurobiology of
Disease 21:522-530, 2006.
neuroapoptosis inducida por los anestésicos
y ¿Qué hacer al respecto (hipotermia)?
La dexmetomedina Atenúa el Deterioro neurocognitivo
inducido por isoflurano-en ratas recién nacidas
CONCLUSIONES
• Hasta que se establezca que no existe neurotoxicidad por
anestesia debemos:
1. relación costo / beneficio al tomar una decisión sobre si se
debe recomendar la cirugía.
2. Considerar el uso de la hipotermia leve y la melatonina.
3. Evitar los anestésicos inhalatorios, la ketamina; considerar
la dexmedetomidina y propofpol.
4. Limitar la duración de los procedimientos quirúrgicos tanto
como sea posible. (<2 horas) y repetir los anestésicos.
5. No hay procedimientos electivos <1 año de edad.
La FDA y el Comité Asesor anestésico y de la vida de soporte
recomiendan renunciar a procedimientos electivos en niños
<3 años .
Rappaport B, et al: NEJM 364(15):1387-1390,
2011.