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GENÉTICA 2014 PARTE II: HERENCIA Teórica 7: CÁNCER GENÉTICA DEL CÁNCER Individuo unicelular La célula: •Crece •Multiplica •Compite con vecinas Individuo pluricelular La célula: COOPERACIÓN •Crece •Se diferencia •Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo Control social CÁNCER..... Comienza con una célula “egoísta”, que: •NO coopera •NO respeta controles sociales •compite con las vecinas ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS Tumorales Normales Una célula normal se divide cuando es NECESARIO Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada. Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR APOPTOSIS KINASAS PO4 FOSFATASAS APOPTOSIS APOPTOSIS APOPTOSIS CÓMO PROGRESA EL CICLO? ciclina CDK Reconoce proteina target M Kinasa dependiente de ciclina G1 G2 S En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S. /E EQUILIBRIO PROLIFERACIÓN Y APOPTOSIS Aceleradores Controles positivos PROTO-ONCOGENES MOTOR Inhibidores Controles negativos GENES TUMORSUPRESORES Supresores vs. Protooncogenes Inhibidores Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES CHECKPOINTS P53 La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado “el guardián del genoma” 1 2 4 6 Interacción entre p53 y Rb Si no hay arreglo APOPTOSIS Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS EQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS Aceleradores ControlesAceleradores positivos Controles positivos codificados por PROTOONCOGENES Inhibidores Controles negativos SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO GENES GENES TUMORSUPRESORES MMR, MUTACIONES RECESIVAS =MUTACIONES CON ONCOGENES = MUTACIONES DOMINANTES PATRÓN DE RECESIVAS HERENCIA DOMINANTE P53 Rb PARA RESUMIR... Ret, MEN 2A Myc, Linfoma de Burkitt Apc, FAP MMR, HNPCC BRCA1,2 cancer de mama MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : hagamos unas cuentas...... • supongamos que el índice de mutaciones = cte. •Sabemos que a > edad, > incidencia del cáncer hace falta más de una mutación para formar tumor MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : propone que hacen falta alrededor de 5 alteraciones para desarrollar un tumor. Cuentas... • Frecuencia Mut: 1 en 109 por división celular • En ambos alelos: 1 en 1018 • Mitosis por vida: 1016 Para que 1 célula reciba las mutaciones necesarias: NO DA LA VIDA!!! ¿? VENTAJA SELECTIVA PARA CÉLULAS TUMORALES 1. > VELOCIDAD Clon celular de 10 9 células 2. > Inestabilidad genómica “la justa y necesaria” 3. > INMORTALIDAD 4. METÁSTASIS NO ES ADAPTATIVA, PERO EVITA APOPTOSIS OBJETIVOS TERAPÉUTICOS: ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados” • Quercetin, genistein, lavendustin A, erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de proteínas tirosin-kinasas •Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor; en cáncer renal y de próstata •Anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento o receptores. (EGFR) Cetuximab en cancer de colon. •atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales Herceptin= Trastuzumab, http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/ GENES Tumor Supresores: recesivos SON MÁS DIFÍCILES re-introducir versiones sanas DESAFÍOS: 1. Orientar tratamiento a c. tumorales solamente 2. Atacar a TODAS las c. tumorales • Las células oncológicas son robustas y su plasticidad les permite reemplazar un pathway por otro, adaptándose a la presión del tratamiento. • Hoy los cientificos proponen estudiar blancos no-redundantes, comunes a la mayoría de los canceres. Growth signalling MYC AS A FUNCTIONALLY NON-REDUNDANT NODE IN GROWTH SIGNALING “The challenge for the new century is to accelerate the pace of clinical investigation to translate new insights ino cancer prevention, detection and therapy. This will require clinicians who understand cellular and molecular biology as well as laboratory investigators who will perform clinically relevant experiments.” (“El desafío del nuevo siglo es acelerar la marcha de la investigación clínica para traducir los nuevos descubrimientos a la prevención, la detección, y la terapia del cáncer. Esto requerirá médicos que entiendan biología celular y molecular e investigadores que diseñen experimentos clínicamente relevantes” ) Dr.Bast, RC.; Dr Kufe, D W.; Dr. Pollock, RE.; Dr. Weichselbaum, RR.; Dr. Holland, JF.; Dr. Frei, E, Editors of “Cancer Medicine”, 2000 Pertenecientes a: University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas, Harvard Medical School Boston, Massachusetts, University of Chicago Hospital, Mount Sinai School of Medicine New York, New York, American Cancer Society Atlanta, Georgia.