Transcript Introducción a la Fisiopatología. Lesión y Muerte Celular Fisiopatología Prof. MD. Fernando Moya-Méndez Eguiluz.

Introducción a la
Fisiopatología.
Lesión y Muerte Celular
Fisiopatología
Prof. MD. Fernando Moya-Méndez Eguiluz
Tradicionalmente las Ciencias Médicas han
concebido la transición del estado de Salud al de
Enfermedad como un fenómeno continuo,
progresivo y lineal.
Lo mismo se ha pensado para la recuperación de la
Salud, de modo que:
SALUD

ENFERMEDAD
 MUERTE
la muerte, desenlace fatal, sería el único proceso
irreversible.
La transición entre Salud y Enfermedad puede ser
continua y progresiva o equivalentes a una
revolución, que corresponden a un cambio brusco
de fase (de lo fisiológico a lo patológico).
En la mayoría de las enfermedades la evolución se
realiza en semanas, meses o años (tuberculosis,
SIDA, diabetes, hipertensión), habiendo patologías
que requieren el curso de toda una vida
(ateroesclerosis,
enfermedad
de
Alzheimer,
enfermedades congénitas, entre otras). Hay otras
enfermedades en las cuales toda su evolución
transcurre en milisegundos, segundos, minutos u
horas.
La Patología puede dividirse en Etiología,
Semiología, Patología formal (anatómica) y
Patología funcional (Fisiopatología).
De este modo, la Fisiopatología es la rama de la
Patología que se ocupa de los trastornos de la
Fisiología (condición normal), de los mecanismos
que las producen y las formas en que se manifiestan
como síntomas y signos.
Los trastornos fisiopatológicos representan los
mecanismos por los cuales los agentes causales
provocan disfunción.
Fisiológica
Normal
Armónica
Estímulo
Factor
Agente injuriante
Célula
Tejido
Órgano
Sistema
Organismo
Respuesta
Fisiopatológica
Anormal
Inarmónica
TIPOS PROGRESIVOS DE INJURIA CELULAR Y SUS RESPUESTAS
TIPO
RESPUESTAS
Adaptación
Atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia
Injuria celular activa
Respuesta inmediata de toda la célula
Reversible
Pérdida de ATP, hinchazón celular, liberación de
ribosomas del retículo endoplásmico rugoso,
autofagia por lisosomas
Irreversible
“Punto de no retorno” estructural con vacuolización
severa de las mitocondrias y aumento del calcio
intracelular
Necrosis
Muerte celular con hinchazón severa y destrucción de
organelos
Apoptosis
(muerte celular programada)
Autodestrucción celular con eliminación de
poblaciones celulares no deseadas
Injuria celular crónica
(alteraciones subcelulares)
La respuesta al estímulo persistente puede
comprometer sólo algunos organelos (mitocondrias) o
estructuras (citoesqueleto)
Acumulaciones o
infiltraciones
Agua, pigmentos, glicógeno, lípidos, proteínas
Calcificación patológica
Calcificación distrófica y metastática
Agentes Físicos que
producen daño celular
• Energía radiante (daño directo o por
generación de radicales libres)
• Calor (daño directo o aumento de la
actividad metabólica de la célula)
• Energía eléctrica (daño directo o por
calor)
• Trauma (agudo o crónico)
• Frío (formación de cristales o
disminución de la actividad metabólica)
Agentes biológicos que
producen daño celular
• Priones
• Virus
• Bacterias
• Hongos
• Rickettsias
• Protozoos
• Hemintos
Causas de injuria y
muerte celular
• Isquemia (disminución del aporte sanguíneo a los
tejidos)
• Hipoxia y anoxia (disminución o carencia de oxígeno)
• Agentes físicos (distintos mecanismos)
• Agentes químicos (distintos mecanismos)
• Agentes biológicos (distintos mecanismos)
• Inmunidad (reacciones de hipersensibilidad,
auntoinmunidad)
• Desórdenes genéticos (productos alterados,
acumulación)
• Carga de trabajo incrementada (aumento de la
temperatura, agotamiento de reservas)
• Envejecimiento (abiotrofia, disminución de la
capacidad de adaptación)
CAMBIOS QUE SIGUEN A LA
INJURIA CELULAR
Cambios
adaptativos
(adaptaciones)
Célula
normal
Injuria
Intensidad
Duración
Cambios
reversibles
(degeneración)
Muerte
celular
Cambios
irreversibles
(necrosis)
Distintos tipos de muerte celular
Término
Definición
Necrosis
Muerte celular patológica
antemortem
Autolisis
Muerte celular
post-mortem
Apoptosis
Muerte celular programada antemortem
Autofagia
Muerte celular programada antemortem
Clasificación de la muerte celular:
recomendaciones del Comité de Nomenclatura de
Muerte Celular
•Apoptosis
•Autofagía
•‘Necrosis’ y ‘oncosis’
•Catástrofe mitótica
•Anoikis
•Excitotoxicidad
•Degeneración Walleriana
•Cornificación
Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1463–1467
Apoptosis
La apoptosis se considera
un proceso “activo” de
autodestrucción
celular,
que ocurre tanto en
procesos normales como
patológicos.
Términos
relevantes para
describir la
células muertas
y muriendo
Susan L. Fink and Brad T. Cookson*. Apoptosis,
Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic
Description of Dead and Dying Eukaryotic
Cells. INFECTION AND IMMUNITY, Apr. 2005,
p. 1907–1916 Vol. 73, No. 4
Diferentes tipos de
muerte celular
programada
Existen diferentes tipos morfológicos de muerte celular. Se
conocen por lo menos 11, de los cuales 10 se ejecutan de
acuerdo a mecanismos genéticamente programados.
Ej: Oncosis es una forma de necrosis, anoikis es una
apoptosis gatillada por desprendimiento.
How many ways to die? How many different models of cell death?
Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1457–1462.
APOPTOSIS
 El inicio:1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
describieron el detalle de los cambios
ultraestructurales
de
células
“muriendo
normalmente”.
 A pesar de la importancia de sus observaciones,
pasaron más de 10 años para que otros investigadores
comenzarán a confirmarlas.
 Actualmente miles de expertos están empeñados en
descifrar ¿cómo? y ¿cuándo? las células se
autodestruyen.
 Las aplicaciones de este conocimiento están creando
una revolución científica en las ciencias biológicas.
Muerte Celular: Necrosis vs. Apoptosis
Necrosis
¿?
Apoptosis
Muerte “no fisiológica”.
Muerte “fisiológica”.
Proceso “pasivo” que no requiere
la síntesis de proteínas.
Proceso “activo” que requiere la
síntesis de proteínas.
No se produce durante el desarrollo.
Se produce durante el desarrollo.
Alteración en la permeabilidad celular
daño a múltiples organoides, cambios
nucleares relativos.
Evidentes cambios nucleares
durante el proceso.
Se vierte el contenido celular.
No se vierte el contenido celular
(Cuerpos Apoptóticos)
Inflamación.
No hay Inflamación.
EN LA CÉLULA
EN EL ORGANISMO
LIBERACIÓN DE SEÑALES
DE MUERTE CELULAR
MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE
MUERTE CELULAR
MODULACIÓN DE EFECTORES
DE MUERTE CELULAR
FRAGMENTACIÓN NUCLEAR
FRAGMENTACIÓN CELULAR
DEGRADACIÓN
FAGOCITOSIS SIN
INFLAMACIÓN
EN EL DESARROLLO
EN EL CONTROL DE
LA HOMEOSTASIS
TISULAR
EN
ALGUNAS
ENFERMEDADES
Macrófago mostrando las
características morfológicas de la apoptosis.
“Burbujamiento” de la
membrana, vacuolización
citoplasmática, condensación y marginación de
la cromatina, y organelas
intactas, como la mitocondria señalada por las
flechas.
Caracterización Bioquímica y
Molecular de la Apoptosis
A Nivel Nuclear
Fragmentación del ADN (Tamaño
Múltiplo de 180-200bp).
A Nivel de
Membrana
Inversión de Fosfolípidos.
Glucoproteínas inmaduras con más
N Acetil Glucosamina.
Citoplasma
Cambios Activos (preservación).
Preservación de Organoides.
Células TUNEL positivas
(terminal deoxynucleotidyl transferase
mediated Dutp nick end labelling)
Las tres principales vías de activación de caspasas en apoptosis
A:
death
receptormediated pathway;
B: mitochondrial-mediated
apoptotic pathway;
C: endoplasmic reticulum
mediated death.
FasL=Fas ligand; FADD=Fas-associated death domain protein; DD=death domain; DED=deatheffector domain; Apaf-1 =apoptosis
activating factor-1.
Autofagia
Es un proceso programado por el cual
ciertas células consumen su propio
material.
Este proceso ocurre cuando hay las
células experimentan dificultad en
obtener
metabolitos
desde
su
entorno o cuando han ingresado
componentes extraños (xenofagia)
La muerte celular eventualmente
conduce al proceso de disolución
celular o necrosis.
La necrosis es la suma de todos los
cambios celulares después de la
muerte celular local.
Tras la muerte del organismo ocurre el
proceso de auto-digestión celular, o
autolisis.
Etapas en el desarrollo de la necrosis
Injuria
Lesión
Molecular
Célula
normal
Lesión
Visible
ME
Lesión
Visible
MO
Intensidad
Duración
NECROSIS
MUERTE
CELULAR
Lesión
visible
EVENTOS COMUNES EN INJURIA Y MUERTE CELULAR
EVENTO
COMENTARIOS
Depleción de ATP
Disminución o cese de la producción de ATP (mitocondrial, glicolítico o
del ciclo de Krebs), con hinchazón celular, síntesis proteica disminuida,
transporte activo disminuido, lipogénesis. Todos estos cambios
contribuyen a la alteración de la membrana celular.
Formación de
especies reactivas
derivadas del oxígeno
La hipoxia es clave en la progresión de la injuria celular en la isquemia;
las especies reactivas de oxígeno (O2·-, H2O2, OH·) causan destrucción de
la membrana y estructura celular.
Incremento del calcio
intracelular y pérdida
de la homeostasis del
calcio
La concentración citosólica de calcio es muy baja en condiciones
normales. La injuria incrementa dicha concentración, con
desacoplamiento de la respiración-fosforilación mitocondrial y
activación de enzimas hidrolíticas.
Alteraciones de la
permeabilidad de la
membrana
Pérdida de la permeabilidad selectiva de la membrana en todos los
tipos de injuria celular.
Resumen de causas, desarrollo
y resultados de la injuria celular
AGENTES
ETIOLÓGICOS
VÍAS
PATOGÉNICAS
Daño a las
membranas
Isquemia
Hipoxia y anoxia
Agentes físicos
Agentes químicos
Agentes biológicos
Reacciones
de hipersensibilidad
Desórdenes genéticos
Carga de trabajo
incrementada
Envejecimiento
Respiración
anaeróbica
INJURIA
CELULAR
VISIBLE
Adaptaciones
Injuria celular
reversible
Radicales libres
Injuria celular
irreversible
MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LA INJURIA CELULAR
MANIFESTACION
CAUSA
Fiebre
Liberación de pirógenos endógenos (interleuquina-1, factor de
necrosis tumoral alfa) por macrófagos; acción de pirógenos exógenos
bacterianos; respuesta inflamatoria aguda.
Aumento de la frecuencia cardíaca
Incremento de los procesos oxidativos provocados por la fiebre.
Leucocitosis
(aumento de leucocitos circulantes)
Incremento del número de leucocitos circulantes en forma
proporcional a la severidad de la infección.
Dolor
Varios mecanismos, como liberación de bradiquinina, obstrucción,
presión.
Presencia de enzimas intracelulares
en el líquido extracelular
Liberación de enzimas desde células, que depende del peso
molecular de éstas, de la gradiente de concentración, del
metabolismo y su velocidad de excreción.
Isoenzimas de lactato deshidrogenasa
(LDH)
Liberada de eritrocitos, hígado, riñón y músculo esquelético
Isoenzimas de creatina kinasa (CK)
Liberada de músculo esquelético, encéfalo y corazón
Aspartato aminotrasferasa (AST/SGOT)
Liberada de corazón, hígado, riñón, músculo esquelético y páncreas
Alanina aminotranferasa
(ALT/SGPT)
Liberada de hígado, riñón y corazón
Fosfatasa alcalina (ALP)
Liberada de hígado y hueso
Amilasa
Liberada de páncreas
Aldolasa
Liberada de músculo esquelético y corazón
Enseñar no es una función vital,
porque no tienen el fin en sí misma;
la función vital es aprender.
Aristoteles