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GENETICA
2011
PARTE II: HERENCIA
Teórica 8
GENETICA
DEL CÁNCER
Individuo unicelular
La célula:
•Crece
•Multiplica
•Compite con
vecinas
Individuo pluricelular
La célula:
COOPERACIÓN
•Crece
•Se diferencia
•Se multiplica
favoreciendo la
supervivencia del
organismo
Control social
CÁNCER.....
Comienza con una célula “egoísta”, que:
•NO coopera
•NO respeta controles sociales
•compite con las vecinas
ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS
Tumorales
Normales
Una célula normal se divide cuando es NECESARIO
Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.
Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR
APOPTOSIS
KINASAS
TF
PO4
FOSFATASAS
APOPTOSIS
APOPTOSIS
CÓMO PROGRESA EL CICLO?
ciclina
CDK
M
G1
G2
S
En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas
EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.
LAS CICLINAS DE LA FASE S y G2
•Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activación de genes
que expresen enzimas para la replicación del ADN.
•Deben condensar los cromosomas
•Deben desintegrar la membrana nuclear
•Formación del huso mitótico
•Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado
por CD y CDK
EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
CICLINAS-CDK Y CASPASAS
Aceleradores
Controles
positivos
PROTO-ONCOGENES
MOTOR
Inhibidores
Controles negativos
Inhibidores
GENES
negativos
TUMORSUPRESORES
Controles
codificados por: GENES
TUMORSUPRESORES
CHECKPOINTS
P53
P53
La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de
transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado
“el guardián
del genoma”
1
2
4
6
La proteína Rb, relacionada con Retinoblastoma
Retrocontrol
positivo
Interacción entre p53 y Rb
Si no hay arreglo
APOPTOSIS
Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia
porque no van a APOPTOSIS
EQUILIBRIO
PROLIFERACION Y APOPTOSIS
CICLINAS-CDK Y CASPASAS
Aceleradores
MOTOR
ControlesAceleradores
positivos
Controles positivos
codificados por PROTOONCOGENES
Inhibidores
Controles negativos
SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA
RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES
EXTERNAS
EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON
MEN 2A
UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE
ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G
EJEMPLO DEL
CAMINO COMPLETO
MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :
hagamos unas cuentas......
• supongamos que el índice de mutaciones = cte.
• > edad, > probabilidad de tener cáncer
hace falta más de una mutación para formar tumor
1.
> VELOCIDAD
Clon celular de 10 9 células
2. > Inestabilidad genómica
“la justa y necesaria”
3.
> INMORTALIDAD
4. METÁSTASIS
NO ES ADAPTATIVA,
PERO EVITA APOPTOSIS
En HNPCC
Célula
tumoral
Célula
precursora
Célula
normal
1ra
mutación
somática
2da
mutación
somática
Gracias a la identificacion de un numero creciente de genes
relacionados con el desrrollo del cancer, distintas
alternativas preventivas estan en desarrollo.
•Desde el diagnostico presintomatico
•Desde la inhibicion de factores que favorecen la
tumrigenesis.
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:
ONCOGENES DOMINANTES:
inhibir la expresión de los “descontrolados”
• Quercetin,
genistein,
lavendustin A,
erbstatin, and
herbimicyn A,
inhibidores de
proteínas
tirosin-kinasas
•Suramin, inhibidor de la
interacción de factores de
crecimiento y receptor;
en cáncer renal y de
próstata
•Anticuerpos monoclonales
contra factores de
crecimiento o receptores.
(EGFR)
•atacar la expresión
excesiva del receptor
Her2 en tumor de mama
con anticuerpos
monoclonales
http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/
Historia de la Investigación de KRAS
Factor de Crecimiento
Epidérmico (EGFR) y KRAS
Cetuximab
Workflow
Information
Cycle: 5 days
minimum
for test
ONCOLOGIST
c.G35A
WT
Tissue
PATHOLOGIST
fin