Antimicrobianos en TBC
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Transcript Antimicrobianos en TBC
Dr. Francisco Astudillo Lemus
Encargado Programa Enfermedades Respiratorias
Infantiles
Hospital de Coquimbo
Introducción
Los objetivos del tratamiento de la tuberculosis son:
Curar al paciente individual
Minimizar la transmisión del micobacterium TBC a
otras personas
Es necesario que el médico no sólo prescriba un esquema
de tratamiento adecuado, sino que monitorice la
evolución del paciente y incluyendo prevención y
detección oportuna de efectos adversos que puedan
presentarse
Introducción
Tradicionalmente se han clasificado como drogas de
primera y segunda línea.
En primer grupo están la Isoniacida, rifampicina,
pirazinamida, etambutol y estreptomicina. En USA, se
incluye también la rifapentina y la rifabutina, y algunas
sociedades científicas incluyen a las fluoroquinolonas.
Isoniacida
Hidrazida de ácido isonicotínico
Mas barata, menos tóxica y más potente durante los
primeros días de tratamiento
Sintetizada en 1912 en Praga
1952 se demuestra su uso en TBC
Se absorbe por via oral y difunde a todos los tejidos,
alcanza niveles terapéuticos en cavidades pulmonares,
caseum y LCR
Concentración en suero es 5 a 10 veces la CIM
Se inactiva en el hígado por acetilación
Vida media determinada genéticamente (1 a 3 horas)
Prodroga, se activa por medio de catalasa y peroxidasa
de M.TBC. De ahí deriva posibilidad de resistencia
gen Kat-G mutado
Bactericida, bloquea síntesis de ácidos micólicos (
constituyentes de membrana celular), casi exclusivo
para M.TBC
Dosis terapéutica 5 mg/kg de peso, dosis máxima 300
mg por día.
Meningitis 10 mg/kg de peso día (controvertido)
Terapia bisemanal 15 mg/kg día 800 mg máx
Terapia trisemanal 10 mg/kg día - 600 mg máx
Efectos adversos
Polineuritis, dosis dependiente
competencia con coenzimas derivadas de la piridoxina
(vit b6)
Parestesias de pies, sensación de ardor o quemadura,
dolor ascendente en EEII y pérdida de reflejo rotuliano y
aquiliano
Prevención
con
dosis
bajas
de
piridoxina,
principalmente en desnutridos, edad avanzada,
alcohólicos, diabéticos o nefrópatas, embarazadas, SIDA
y hepatopatías crónicas
Efectos adversos
Toxicidad hepática:
aparece entre 2-4 semanas; > edad > riesgo
Mediada por hidrazina (metabolito), producida por hidrolasa,
inducible por rifampicina
Alza de transaminasas transitoria en 10- 20 % sin daño
hepático
Hepatitis en < 0,5% de monoterapia y cerca de 2% en terapia
asociada con rifampicina 10% mortalidad
Malestar general, nauseas, anorexia, dolor epigastrio y/o
hipocondrio derecho, ictericia, elevación de bili directa,
transaminasas por lo menos 3 veces.
Suspender terapia en ausencia de síntomas si transaminasas
aumentan >5 veces o superan 200UI (más específica
GPT/ALT)
Efectos adversos
Otros
Acné, Alopecia
Trastornos menstruales amenorrea
Alteraciones
neurológicas: fallas de concentración,
somnolencia y amnesia, neuritis óptica, alucinaciones,
psicosis aguda, convulsiones
Interfiere síntesis de vitaminas de complejo B
Sindrome Lupus like, hipersensibilidad, anemia hemolítica,
agranulocitosis
Interacción con drogas: aumenta efectos de fenitoína,
diazepam, carbamazepina, disulfiram, teofilina, insulina.
Potencia efecto de paracetamol, warfarina, vincristina y
haloperidol. Antagoniza acción de prednisolona y
ketoconazol
Rifampicina
Derivado semisintético de rifamicina B, extraída de
Streptomyces mediterranei
Amplio espectro de gérmenes: S. aureus, H.
influenzae, N. meningitidis, L. pneumophila.
Bactericida
Inhibe síntesis de ADN, inactivando RNA polimerasa
dependiente de ADN bacteriano.
Rapidez de acción, pocos minutos, mejor droga
esterilizante
Rifampicina
Absorción oral, alcanza 10 a 100 veces CIM en sangre,
pero en caseum y LCR es cercana a CIM
Desacetilada en hígado y excretada por bilis,
parcialmente reabsorbida. 60 % de eliminación fecal,
resto por orina principalmente
Tiñe de color anaranjado todos los líquidos orgánicos
Dosis 10 mg/kg , salvo meningitis 15 mg/kg. No se
modifica dosis en fase bisemanal
Efectos adversos
Toxicidad hepática, muy bajo por sí sola
Ictericia transitoria competencia conjugación y
eliminación de bilirrubina
Hepatitis más precoz y benigna, transaminasas suben
3 a 5 veces
Sindrome gripe símil (flu like)
Hipersensibilidad
Otras:
nefritis
anafilaxia
intersticial,
glomerulonefritis,
Interacción con otros fármacos
Reduce
acción
de
corticoides,anticoagulantes
cumarínicos, hipoglicemiantes orales, digitálicos,
antiarrítmicos, ciclosporina, narcóticos analgésicos,
fenobarbital, estrógenos (incluidos anticonceptivos)
Se desaconseja uso con algunos antiretrovirales
Ketoconazol disminuyen efectos de ambos
Pirazinamida
Descubierta
en
1952,
análogo
sintético
de
nicotinamidas
Prodroga: Metabolito activo ácido pirazinoico
Actúa a pH ácido
Actividad sólo contra M.TBC
Alta proporción de mutantes resistentes naturales
Concentración que alcanza en sangre es semejante a
CIM, alcanza buena difusión en LCR
Buena absorción oral
Dosis 25 mg/kg (20-30)
Efectos adversos
Toxicidad hepática a dosis elevadas (50 mg/kg), con
dosis actuales el riesgo casi es nulo, salvo en
alcohólicos o portadores de daño hepático crónico
Inhibe secreción de ácido úrico a nivel renal
hiperuricemia
Fotosensibilidad (raro)
Etambutol
Sintético, bacteriostático, poco esterilizante
Previene aparición de resistencia a las drogas mayores (Hin
y Rif)
Activo sólo para Mycobacterium
Actúa interfiriendo la síntesis de la pared celular, afectando
proceso de producción de arabinogalactanos, interfiere
indirectamente en síntesis de ácido micólico
80% eliminado por riñón
15-20 mg kg día
30 mg por kg trisemanal o 45 mg por kg bisemanal
Efectos adversos
Bien tolerado en general
Neuritis óptica retrobulbal disminución de agudeza
visual, visión borrosoa, pérdida de percepción de
colores rojo y verde ceguera. Efecto muy infrecuente.
Dosis dependiente
Uso con precaución en niños (no recomendado en
general)
Estreptomicina
Derivado de Streptomyces griseus
Primera droga anti TBC efectiva que se dispuso, 1944
Aminoglucósido, Bactericida sobre gérmenes extracelulares
Administración parenteral
Actúa sólo en pH neutro o alcalino, no es esterilizante
No pasa BHE, salvo cuando esta inflamada y alcanza
concentraciones de 20 a 30% de la sangre
Atraviesa placenta, alcanza 50% de niveles de sangre
materna
Concentración en sangre es levemente superior a CIM
Interfiere síntesis proteica, uniéndose a ribosomas
(sub unidad 30s) micobacterianos y determinando una
mala lectura del código genético
Resistencia mediada por alteración de gen rrs o rpsl
Efectos adversos
Daño vestibular dosis dependiente, aumenta con edad
trastornos del equilibrio
Lesión rama auditiva 8º par sordera, susceptibles
niños y ancianos
Efectos renales ( proteinuria, cilindruria, tubulopatías)
Hematológicos (anemia hemolítica, agranulocitosis)
Neuromusculares (bloqueo de placa motora)
Hipersensibilidad
Contraindicado en miastenia gravis, insuficiencia renal
severa
Drogas de segunda línea
En general son más tóxicos (excepto quinolonas),
menos eficaces y más caros.
No se usan hasta haber agotado antes los de primera
linea
Quinolonas
Inhiben la DNA girasa del M. TBC
Resistencia puede aparecer rápidamente por gen gyrA
No usar ciprofloxacino, por ser el más débil
Levofloxacino la más recomendada (por ahora) 750 mg
a 1 g por día
Ofloxacino 600 mg por dia
Moxifloxacino 400 mg por día
Efectos adversos
Compromiso de
cartílago de crecimiento, pero
numerosa bibliografía lo descarta
Artropatia y tendinopatias en adultos
Aminoglicosidos
Semejante mecanismo de acción a estreptomicina
Kanamicina, sin resistencia cruzada a estreptomicina,
dosis 15 mg/kg
Amikacina, semisintético, con resistencia cruzada,
dosis 15 mg/kg
Polipéptidos
Acción semejante a aminoglicósidos
Capreomicina
Uso parenteral
Toxicidad semejante a aminoglicosidos, más alteraciones
electrolíticas (hipokalemia, hipocalcemia e
hipomagnesemia)
Dosis 15 mg por kg
Etionamida
Actúa sobre el ácido micólico de pared de M:TBC..
15 mg por kilo
Eficaz, pero muchos efectos adversos
Mala tolerancia digestiva, debe darse con protector de
mucosa gástrica
Hepatitis,
reacciones
sicóticas,
depresión, acné, impotencia
alucinaciones,
Cicloserina
Escasa
actividad, pero previene desarrollo de
resistencia de otras drogas
15 mg por kg
Toxicidad severa sobre snc cambios de personalidad,
sicosis, insomnio, excitación, convulsiones
PAS
Interfiere en síntesis del ácido fólico micobacteriano
(por parecido con PAB)
Numerosos efectos adversos hipersensibilidad
Hipotiroidismo
Mala tolerancia digestiva
Tiacetona
La más débil y una de las más tóxicas
Hipersensibilidad
Hepatitis
Alteraciones electrolíticas
Alteraciones hematológicas hasta anemia aplástica
fatal
Nuevos fármacos
Rifamicinas:
Rifabutinamenor inducción enzimática hepática
VIH
Rifapentina resistencia cruzada total con rifampicina
Ventajas larga vida media uso 1 vez por semana
mayor penetración en macrófagos
Rifalazid: superior actividad antimicobacteriana, vida
media mas larga y altos niveles intracelulares
Fin
Muchas gracias por su atención.