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蛛网膜下腔出血后脑血管痉 挛的原因及治疗新进展 07硕研 范议方 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 1 概述 • 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是临床上较为常见的 脑卒中类型。 • 脑血管痉挛（cerebral vasospasm， CVS）是SAH后一个危险的病理生理状态 ，此时脑血管收缩，受累动脉的脑供血 区域血流减少。脑血管痉挛往往提示预 后不好，也是动脉瘤破裂的病人死亡及 致残的主要原因。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 2 • 人们已对CVS做了大量的实验研究， 但仍未找到令人满意的治疗方法。CVS仍 是一个亟待解决的重要的临床问题。 • 针对CVS的发病机制，人们提出了一 些假说。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 3 发病机制 • 通过多项研究，人们推测可能引起CVS的 复合物包括两部分： • 1、在SAH的血液中发现的复合物或其代 谢产物，例如血红蛋白（hemoglobin,Hb ）、胆红素氧化产物（bilirubin oxidation products，BOXes）； • 2、因血管周围血液刺激而产生的复合物 ，例如内皮素-1（endothelin-1，ET-1 ）、一氧化氮（nitric oxide，NO）。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 4 NO • NO是强效的血管扩张剂，其含量减少或失 去扩张效应会导致血管收缩。 • 1、NO对Hb有较高的亲和力，在蛛网膜下腔出 血中被释放的Hb会作为清除剂而降低NO水平； • 2、SAH时NO生成可能减少，NO合酶： • 内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS（nNOS） 活性下调或受抑制； 诱导型NOS（iNOS）过度激活； 自由基生成增加及氧化应激反应引 起平滑肌细胞受损导致血管收缩。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 5 ET-1 • ET-1由两个受体亚型介导，即ETA受体、ETB受体； 其 中ETB受体又分为ETB1受体和ETB2受体。 ETA受体 • ETB2受体 平滑肌细胞 血管收缩及细胞增殖 ETB1受体 内皮细胞 一氧化氮和前列环素 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 血管舒张 6 • ET-1作用于ETA受体的作用是血管收缩，而 对ETB受体的总体作用则是血管舒张。 • 有研究表明，SAH病人的血浆及CSF中ET-1 的水平增高，并伴有脑血管痉挛的持续状态。 此外，脑血管痉挛消失时，ET-1减少。还有许 多证据表明，SAH时ET-1对脑血管的敏感性增 加。使用ET-1拮抗剂或ET转化酶抑制剂可以预 防血管痉挛。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 7 • 平衡： • NO ET-1 • NO与ET-1可相互影响，ET-1水平增加可能导致 NO利用率下降而引起血管收缩。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 8 BOXes • 血红素 • 胆绿素 • 胆红素 氧化 BOXes 平滑肌细胞 血管收缩 血管受损 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 9 • 有报道，BOXes参与了SAH后脑血管 痉挛的发生，并可以在病人的脑脊液中 找到这些物质。 • 有研究表明，BOXes是脑血管痉挛发 生后的增强因子，而非启动因子。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 10 • 神经病学专家克拉克（ Joseph Clark）博士在其一篇文章中说，首次中 风出血产生的毒素造成了血管痉挛。正 常情况下，包裹在脑周围的脑脊液通过 血脑屏障排出废物吸收营养，发生出血 性中风之后，脑部出血排出的毒素产生 一些特殊的分子，后者使血管收缩。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 11 炎症 • 除了上述的一些复合物外，有报道SAH后CVS患者脑 脊液中循环免疫复合物、细胞因子及粘附分子等增高 。因此，人们推测炎症反应也在CVS的发生发展中起到 了重要作用。 • • 粘附分子水平增高可以使白细胞聚集于血管内皮。 白细胞可促进自由基形成引发内皮功能障碍及钙内 流。 • 白细胞可以产生包括白细胞三烯及ET-1的强血管活 性物质。 • 白细胞还可能通过消耗NO而引起血管痉挛。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 12 • 有研究采用单克隆抗体阻断白细胞内皮细胞间相互作用，阻止血管壁炎性 反应发生以及CVS。 • 蛛网膜下腔注入炎性物质可诱发动物 中重度CVS，应用包括糖皮质激素在内的 抗炎药可降低CVS的发生率。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 13 治疗 • 尽管对SAH后CVS进行了大量的研究， 但是其发病机制尚不完全清楚，这在一 定程度上阻碍了合理有效治疗。 • 基于目前的研究状况，其治疗可归纳 为以下几点： 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 14 • • • • • • • • • 一、预防再出血 二、脑池内溶栓 三、抑制平滑肌收缩 四、提高NO生物利用率 五、内皮素-1拮抗剂 六、针对BOXes的治疗 七、抗炎疗法 八、他汀类药物 九、已发血管痉挛的治疗 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 15 一、预防再出血 早期救治！ • 再次出血的死亡率约是首次出血的2倍！ • 早期治疗不仅能够预防再出血，还能够 预防CVS的发生。 • 提倡：颅内动脉瘤在初次破裂后24-48h 内就应及时救治。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 16 • 具体措施： • 1、绝对卧床3-4W，保持安静，保持大便 通畅，对烦躁、头痛的病人要给予镇静 、镇痛。 • 2、药物诱导低血压。 • 3、手术：颅内动脉瘤夹闭术，弹簧圈栓 塞术等。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 17 二、脑池内溶栓 • 脑池内血块是否可引起CVS尚无定论，已有报道通 过减少凝血块预防血管痉挛。 • 方法：手术直接清除凝血块或在术前向蛛网膜下池 中注入溶栓剂如重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（ rt-PA)进行脑池内溶栓治疗。 • 早在1995年，就有人研究了术中动脉瘤夹闭后基底 池注入rt-PA的作用。发现使用rt-PA后许多病人血管 痉挛的程度减轻，但只有在大凝血块的病人中CVS才有 明显的改善。随后又有荟萃分析得出溶栓疗法有益于 预防CVS的结论。 • 但是并没有研究接受溶栓治疗病人的转归如何。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 18 三、抑制血管平滑肌收缩 • 1、钙通道阻滞剂 • 临床研究表明，在动脉瘤破裂后21天内给予钙通道 阻滞剂尼莫地平可以改善病人预后。早期曾认为尼莫 地平可能会预防血管痉挛，但并不能降低血管痉挛的 发生率，人们认为尼莫地平的作用主要在于改善微循 环和神经保护作用。 • 另外一种钙通道阻滞剂尼卡地平可以降低症状性及 血管造影证实的脑血管痉挛的发生率，但并不能改善 预后。另外，初步研究表明，脑室内和动脉内注射尼 卡地平可预防CVS发生，但尚需进一步的研究证实。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 19 • 尼莫地平的预防痉挛的作用是肯定的，但 在治疗已经出现症状的血管痉挛的作用仍然不 尽如人意。 • 尽管钙通道阻滞剂对预防脑血管痉挛的发 生可能有用，但也不积极提倡，另外，这些药 物往往同时可引起血压下降，因此建议在有效 循环血量充足的前提下使用，宜微量泵输入并 密切监测血压变化，最好能保证血压偏高状态 。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 20 • 2、镁剂 • 许多学者研究了镁剂在SAH中的作用，结果并不一 致。 • 有研究发现在灵长类动物中应用镁剂并不能预防 血管痉挛。 • 而一些学者在作了类似的研究后发现镁剂治疗虽 没有降低血管痉挛的发生率，但可以改善预后。 • 另有研究观察到，静脉内给予硫酸镁治疗的病人 其迟发性脑缺血的发生率降低34%，并且3个月内的不 良预后发生率降低23%。 • 目前尚未发现镁剂治疗的不良反应。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 21 • 3、Rho激酶抑制剂 • Rho激酶是Rho的主要作用底物, 主要作用 是使肌球蛋白轻链磷酸酶失活,从而导致血管 痉挛。 • 有研究指出，Rho激酶抑制剂法舒地尔可 能会降低血管造影及CT确诊的血管痉挛以及症 状性血管痉挛的发生率并改善预后。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 22 四、提高NO生物利用率 • 在灵长类的初步实验研究结果表明，注入 硝普钠后释放生成的NO可预防脑血管痉挛而 不会引起低血压。目前硝普钠的一期临床试验 研究即将完成，正在计划下一步的临床试验。 • 最新一篇报道指出，对已发脑血管痉挛的 病人行脑室内硝普钠注射，可改善患者预后。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 23 • 促红细胞生成素（EPO）也在研究 当中，其除了有神经保护作用外，EPO可 能通过增强eNOS的磷酸化，增加NO生成 而在预防血管痉挛中发挥重要作用。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 24 五、内皮素-1拮抗剂 • 克拉生坦 • 一种选择性ETA受体拮抗剂，抑制CVS 的机制可能是其竞争性拮抗了ET-1对ETA 受体的激动作用。 • 一项双盲、随机临床试验研究结果表 明克拉生坦可降低严重血管痉挛的发生 率，迟发性缺血性神经功能损害及CT可 见的新发梗死形成。 • 但是研究显示死亡率并未降低。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 25 六、针对BOXes的治疗 • 治疗措施包括在血管痉挛出现前预防胆红 素形成，灭活胆红素、BOXes，清除血块。 • 血红素加氧酶抑制剂可能会减少胆红素及 BOXes的形成，但这尚未被证实。 • 替拉扎特可抑制氧自由基引起的脂质过氧 化，使痉挛的血管舒张，改善痉挛引起的神经 症状和降低死亡率，据报告用6mg/kg/d的剂量 可使血管痉挛程度从18%降至10%。但也有报道 指出其对SAH无效，但一些特异的新型抗氧化 剂可能会减轻CVS中BOXes的作用。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 26 七、抗炎疗法 • 非甾体类抗炎药、环孢素A、甲强龙及 其它的抗炎药。 • 但目前为止CVS的一般性治疗中没有抗 炎疗法。也许抗炎治疗有一定的作用， 但SAH后CVS是否会伴发炎症反应还尚未 明确。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 27 八、他汀类药物 • 这类药物通过下调炎症反应、上调eNOS的表 达来预防CVS。 • 可降低CVS的发生率，缩短严重血管痉挛的 持续时间及降低SAH的死亡率。 • 在一项研究中，动脉瘤性SAH的病人应用普 伐他汀后，CVS得到改善并且与血管痉挛有关 的迟发性缺血性神经功能损害的发生率有所降 低。还发现他汀类是唯一一类可以改善出院病 人预后的药物。 • 另有研究表明，对动脉瘤性SAH病人，每天 给予80mg辛伐他汀，发现可以降低依影像学确 诊的血管痉挛和迟发性缺血性神经功能损害的 发生率。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 28 九、已发脑血管痉挛的治疗 • 包括药物、手术等多种措施。 • 1、传统的3-H疗法，包括升压、扩容和血液稀释治 疗。应用升压及扩容的药物仍然是可以迅速逆转CVS相 关性神经功能损害的最有效的方法，有报道称有效率 为70%。 • CVS患者由于脑血管失去自动调节能力，致使脑血 流只能被动地对全身血压及心搏出量起反应，因此升 压扩容稀释疗法是治疗CVS的有效疗法，它通过下列作 用达到增加脑血流的目的： • ①升高血压，增高脑灌注压。 • ②增加心脏搏出量。 • ③降低血粘度及红细胞、血小板聚集力。 • ④增强红细胞的变形能力和改善侧枝微循环。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 29 • • • • • • 升压扩容稀释疗法的具体要求为用多巴胺使平均动脉 压比治疗前升高40-60mmHg或使收缩压维持在140165mmHg。应用血浆、白蛋白、生理盐水等来扩容和稀释 血流，使血细胞比容减低至30%±3%。升压扩容稀释治疗 时间至少维持48-72h。 升压扩容稀释疗法虽有效，但必须注意可出现下列不 良反应和危险性： ①加重脑水肿、增高颅内压。 ②引起出血性脑梗死、脑出血及诱发动脉瘤再破裂。 ③因心脏超负荷，可引起肺水肿及心功能衰竭。 ④可引起血胸、心律失常、水电解质紊乱，如低钠血症 等。 有人指出，对于颅底脑膜瘤术后出现的脑血管痉挛， 3H疗法最为有效。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 30 • 2、腰穿置换脑脊液 对于蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛，如 病情允许，应积极行腰穿置换脑脊液，1-2次/ 日，根据情况可缓慢释放40-80ml血性脑脊液 ，同时可酌情注入10-15ml无菌生理盐水或适 量抗生素及地塞米松，利于减轻症状，减少发 生脑积水的可能性。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 31 • 3、随着介入技术的优化，血管内治疗也在普及。这包 括颅内大动脉痉挛处的腔内球囊血管成形术及向动脉 内注射诸如罂粟碱或维拉帕米等的血管活性物质。 • 血管内球囊扩张术 此法适应症为：CVS经升压扩容稀释疗法及各种药 物治疗均无效的病人，并只能用于动脉瘤经过手术处 理之后发生的CVS。 • 有报道说对SAH后发生CVS病人进行血管内球囊扩张 术取得了较好效果，60%-70%的病人症状显著改善，无 血管痉挛再发现象，CVS出现症状24h内进行扩张者， 其疗效比超过24h者好，病情严重，临床属于Ⅳ-Ⅴ级 （Hunt和Hess分级）的病人，疗效较差。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 32 • • 国外的介入治疗方法称为球囊血管成形术。 对于局限性的血管痉挛，使用球囊扩张，并 可在动脉内加用罂粟碱，它可通过特异性Ca2+ 外移，抑制磷酸二脂酶活性，增加cAMP含量解 除平滑肌痉挛，扩张血管，但容易造成血管内 膜损伤，有加重脑水肿及引起出血的危险，因 此用药要慎重。 • 广泛性的血管痉挛不适用此法。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 33 事实证明,脑血管痉挛治疗的关键在 于预防,一旦发生了尤为是后期很难逆转 其进程,只能减少其神经系统并发症。 对于已经发生的血管痉挛应以保证血 流动力学稳定为前提，尽可能去除引起 脑血管痉挛直接原因，加强支持治疗， 防止并发症的发生。 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 34 Thanks a lot! Wish you happy and Thanks a lot! healthy in the spring Wish you happy and days! healthy in the spring days! 文档之家-http://shop63695479.taobao.com/ 35