KEMİK METASTAZLARINA YAKLAŞIM

Dr. Ömer DİZDAR Başkent Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümü 20.6.2014

KEMİK METASTAZLARI

• En sık : – Meme kanseri – Prostat kanseri – Akciğer kanseri – Böbrek kanseri – Multipl myelom • Metastaz bölgesi: – Vertebralar – Pelvis • BLASTİK – Prostat – Karsinoid – Küçük hücreli akciğer kanseri • LİTİK – Renal karsinom – Melanom – Myelom • MİKST TİP – Meme kanseri – GIS kanserleri

KLİNİK

• Ağrı • Mobilite kaybı & sosyal kısıtlılık • Yaşam kalitesinde azalma • Maliyet • Mortalite

PROGNOZ

• Meme kanseri + kemik metastazı – Ortanca sağkalım 16 ay • Meme kanseri + kemik metastazı+SRE – Ortanca sağkalım 7 ay

Skeletal-related event (SRE)

1.

2.

3.

Patolojik kırık Kemiğe radyoterapi gereksinimi olması Kemiğe yönelik cerrahi gereksinimi olması 4. Spinal kord kompresyonu 5. Hiperkalsemi

• Kemiğe yönelik tedavi verilmeyen kemik metastazlı meme kanseri hastalarında yıllık ortalama SRE sayısı: 2-4 /yıl

TANI

• Direk grafiler  duyarlılığı düşük, özgüllüğü yüksek • >1 cm lezyon • %50 mineralizasyon kaybı gerekli

DİREK GRAFİLER

– Kırık varlığının / riskinin değerlendirilmesinde önemli *** • Complete/impending fracture  cerrahi fiksasyon – Sintigrafideki tutulmuş alanların değerlendirilmesinde – Tamamen litik karakterde olan lezyonların tanısında

TANI

• Kemik sintigrafisi – Myelom dışı hastalıklarda kullanılır – Özgüllüğü düşük • İnflamasyon • Travma • Metastaz – Direk grafilerden daha duyarlı – Sintigrafide saptanan lezyonlar direk grafilerle teyid edilmelidir.

TANI

• Bilgisayarlı tomografi – Kemik yıkımını, sklerotik lezyonları ve yumuşak doku komponentini çok iyi gösterir – TVKS’den daha duyarlı – Sintigrafide görülüp direk grafilerde görülmeyen lezyonların teyidi için kullanılır

TANI

• Manyetik Rezonans Görüntüleme

– TVKS’den ve BT’den daha duyarlı – Multiplanar görüntüleme (özellikle omurga için aksiyel görüntüleme) şansı – Kemik iliği tutulumu için BT’den daha duyarlı

TANI

• Manyetik Rezonans Görüntüleme

– Yetmezlik kırığı / patolojik kırık ayrımında – Sintigrafide görülüp direk grafilerde görülmeyen lezyonların teyidi için kullanılır – SPİNAL KORD KOMPRESYONUNDA ALTIN STANDART

PET

• Litik lezyonlarda sintigrafiden daha duyarlı • Osteoblastik lezyonlarda sintigrafi daha duyarlı Anticancer Res. 2000;20(3B):2189 • (18)-Fluorine-labeled sodium fluoride (18F-NaF ) daha duyarlı ve özgül Mol Imaging Biol. 2012 Apr;14(2):252-9.

SOLİTER KEMİK LEZYONU:

• • Patolojik kırık varlığında, doku tanısı olmadan doğrudan cerrahi fiksasyon yapılmamalıdır.

 Primer kemik sarkomları akılda tutulmalıdır. ***cerrahi yaklaşım farklıdır***

TEDAVİYE YANITIN TAKİBİ

Direk grafiler

• Litik lezyonların iyileşme süreci yavaş • Litik lezyonların skleroze olması 3-6.ayda başlar, 1 yıla kadar uzayabilir • Parsiyel yanıt: olmaması direk grafilerde litik lezyonların skleroze olması ve yeni lezyon

• Daha önce normal görünen bölgelerde skleroz gelişmesi: – Yeni metastaz – Görünmeyen litik bir lezyonun iyileşme sürecinde sklerotik hale gelmesi

Kemik sintigrafisi

• Litik lezyonların hakim olduğu tümörlerde yanıtı sintigrafiyle değerlendirmek zor • İyileşen lezyonlarda uptake artışı (flare) • 6 aydan sonra bulgularda gerileme

Biyobelirteçler

• Klinik pratikte kullanım sınırlı • Düzey takibinin kemik metastazlarının erken tanısında ya da tedavinin yönlendirilmesinde yeri yok – Serum C-telopeptid – İdrar N-telopeptid – Kemik spesifik ALP

PREVANSİYON Prostat kanseri:

• Yüksek riskli prostat kanserinde (LN+, Gleason 9-10, PSA>20) bisfosfonat (ZA q3m) kullanımı kemik metastazı gelişme riskini azaltmıyor.

» ZEUS trial, Eur Urol, 2014 Feb 20 • Denosumab CRPC’de kullanımı kemik metastazsız sağkalımı artırıyor, genel sağkalıma katkısı yok » Lancet. 2012 Jan;379(9810):39-46

PREVANSİYON Meme kanseri

• 2013 EBCTCG meta-analizi • 22 klinik çalışmada toplam 18,000 hasta • Post-menopozal hastalarda (n=11,306): – ZA/klodronat/ibandronat vs plasebo – Uzak nüks riskinde 10 yılda %3.5 azalma – Kemik metastazı riskinde %34 azalma – Ölüm riskinde %3 azalma 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium by

Robert Coleman, MD

PREVANSİYON

•

Meme kanseri:

Meta analiz (15 çalışma) • ZA vs plasebo – Genel sağkalımda iyileşme (5 çalışma, 6114 hasta, %15 vs %18, [HR] 0.81, 95% CI 0.70 0.94) – Kırık riskinde azalma ([OR] 0.78, 95% CI 0.63-0.96) – Kemik metastazı sıklığında ve hastalıksız sağkalımda fark yok – ONJ %0.52

Oncologist. 2013;18(4):353

TEDAVİ

CERRAHİ

• Yaşam beklentisi en az 6-8 hafta, bazı komplike pelvik prosedürler için en az 6 ay olmalı.

• Komplet / impending kırıklarda cerrahi fiksasyon.

• Proksimal femur lezyonlarında artroplasti/internal fiksasyon • Vertebroplasti-kifoplasti

Cerrahi sonrası radyoterapi

• Cerrahi / vertebroplasti sonrası radyoterapi uygulaması ile fonksiyonel kullanım daha iyi, 2.cerrahi gereksinimi daha az • Cerrahiden sonra 2-4 hafta içinde başlanabilir • 10x3  30 Gy

RADYOTERAPİ

• Hastaların %85’inde kemik ağrılarında 1-2 hafta içinde azalma beklenir • Tek doz tedavi, fraksiyone tedaviden daha kolay ve benzer oranda etkili • Tek doz tedavi vs fraksiyone tedavi  çalışmanın meta-analizi: 25 randomize – ORR %60 vs %61 – CR %23 vs %24 – Patolojik kırık ve spinal kord kompresyonu oranları benzer – Tekrar tedavi gerekliliği tek doz tedavi alanlarda 2.6 kat daha fazla Clin Oncol (R Coll Radiol).

2012 Mar;24(2):112-24

Radyoizotoplar

• Stronsiyum 89 • Samaryum 153 • Radyum 223 : Alpha-particle emitting agent

2012 Genitourinary Cancers Symposium: Highlights clinicaloptions.com/oncology

ALSYMPCA: Phase III Trial of Radium-223 in Symptomatic Prostate Cancer

Patients with

Randomized 2:1

symptomatic CRPC and ≥ 2 bone metastases with no known visceral metastases, either post docetaxel or unfit for docetaxel

Up to 6 treatments at 4-wk intervals

Radium-223

(50 kBq/kg) + Best standard of care

Stratified by total ALP, previous docetaxel, and bisphosphonate use

(N = 921)

Placebo

(saline) + Best standard of care  Primary endpoint: OS  Secondary endpoints: time to first SRE, time to total ALP progression, total ALP response, ALP normalization, time to PSA progression, safety, QoL Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.

2012 Genitourinary Cancers Symposium: Highlights clinicaloptions.com/oncology

ALSYMPCA: Toxicity Patients With AEs, n (%)

Hematologic  Anemia  Neutropenia  Thrombocytopenia Nonhematologic      Bone pain Diarrhea Nausea Vomiting Constipation 20 (4) 42 (8) Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.

All Grades Radium-223 (n = 509)

136 (27) 217 (43) 112 (22) 174 (34) 88 (17) 89 (18)

Placebo (n = 253)

69 (27) 2 (1) 14 (6) 147 (58) 34 (13) 80 (32) 32 (13) 46 (18)

Grades 3 or 4 Radium-223 (n = 509) Placebo (n = 253)

54 (11) 9 (2) 22 (4) 89 (18) 6 (1) 8 (2) 10 (2) 6 (1) 29 (12) 2 (1) 4 (2) 59 (23) 3 (1) 4 (2) 6 (2) 2 (1)

SİSTEMİK TEDAVİ

BİSFOSFONATLAR

• Sentetik pirofosfat analogları • Osteoklast inhibitörleri (inh. Farnesyl-PP synthase  osteoklast apoptozisi) • Antitümör/anti anjiyojenik etki – Zoledronik asit – Pamidronat – İbandronat – Klodronat

Zoledronat q4w vs q12w

12 15 ay düzenli aylık zoledronat tedavisi sonrasında 3 ayda bir vs ayda bir tedavi: Lancet Oncol.

2013 Jun;14(7):663-70

Efficacy and safety of continued zoledronic acid every 4 weeks versus every 12 weeks in women with bone metastases from breast cancer: Results of the OPTIMIZE-2 trial.

• 403 hasta 

ZOL q4 wk (n = 200) vs q12 wk (n = 203).

• SRE oranı

22%

• İlk SRE’ye kadar geçen süre benzer

23.2%

• Kemik yıkım belirteçleri düzeyleri benzer • Yan etkiler benzer • 4 hafta kolunda renal yan etkiler biraz daha fazla (9.6% vs 7.9%, p=NS). • 4 hafta kolunda 2 olguda ONJ, diğer kolda yok (p=NS) Hortobagyi ve ark. ASCO 2014

Prostat kanserinde zoledronat

• Kastrasyon dirençli prostat kanserinde 3 haftada bir 4 mg zoledronat SRE sıklığını azaltır, ilk SRE’ye kadar olan süreyi uzatır, ağrıyı azaltır.

J Natl Cancer Inst. 2004;96(11):879 • Kastrasyona duyarlı hastalarda ilk tanıda ADT ile eşzamanlı başlanmasının yararı yok (CALGB 90202) » Smith MR ve ark, J Clin Oncol 2014 Apr 10;32(11):1143 Daha önce SRE öyküsü olanlarda yararı var***

YAN ETKİLER

• Nefrotoksisite – Her infüzyon öncesi serum kreatinin bakılmalı – Eşzamanlı nefrotoksik ajanlardan kaçınılmalı – İyi hidrasyon – Kr yüksek olanlarda düşük doz

Çene osteonekrozu (ONJ)

RİSK FAKTÖRLERİ

• Diş çekimi • Kötü ağız hijyeni • Periodontal hastalık • Damağa uyumsuz protezler • Bisfosfonat tedavi süresi • Bisfosfonat türü (Den>ZA>Pam)

KORUNMA

• Tedaviye başlamadan diş hekimi kontrolü • Tedavi süresince ağız bakımı, diş fırçalama, gargaralar • Mecbur olmadıkça diş çekiminden kaçınma • Tedavi intervallerinin uzatılması

ONJ TEDAVİ

• Konservatif (Sınırlı debridman, antibiyotik, topikal tedaviler (klorheksidin, hidrojen peroksit)  refrakter hastalarda cerrahi • Bisfosfonata devam???

 Kanıt yok – The European Myeloma Network  İyileşene kadar tedaviyi kes, hastalık ilerlerse yeniden başla.

– American Association of Maxillofacial Surgeons (AAOMS)  Tedaviyi kes, multidisipliner olarak yarar zarar analizi yaparak devamına karar ver.

– ASCO  Öneri yok

DENOSUMAB

• RANKL inhibitörü  RANK’a bağlanmasını inhibe eder • RANKL receptor activator of nuclear factor kappa B ligand

Zoledronat vs. denosumab

• 3 Faz III çalışmanın meta-analizi: Denosumab SRE sıklığını (HR 0.83, 95% CI 0.76-0.90), ve ilk SRE’ye kadar geçen süreyi (median 26.6 versus 19.4 months) azaltmada zoledronattan üstün • OS ve DFS benzer. • Denosumab için BFT takibi ve doz redüksiyonu gereksiz • Hipokalsemi denosumab ile daha sık, ONJ oranları benzer Eur J Cancer. 2012;48(16):3082.

• Akciğer kanseri alt grubunda denosumab ile OS avantajı (8,9 vs. 7,7 ay) • Myelom alt grubunda ZA ile sağkalım avantajı • Denosumab ile maliyet 2 kat daha yüksek • Denosumab 120 mg sc q4w J Thorac Oncol. 2012;7(12):1823.

YENİ TEDAVİLER

• Src inhibitörleri (Dasatinib, saracatinib) • Katepsin-K inhibitörleri (Odanacatib) • αVβ3 integrin inhibitörleri (Etaracizumab) • Cabozantinib • RANK-Fc • OPG-Fc • MMP inhibitörleri • TGF-beta inhibitörleri

Tesekkurler..