Kim Nasıl Tedavi Edilmeli Prof. Dr. Erol Avşar

NAFLD / NASH

• Kronik karaciğer hastalığının en sık nedeni • ALT yüksekliğinde en sık sebeb = % 90 • NAFLD prevalansı % 20-30, NASH % 3-5 • Karaciğer ile ilişkili mortalite 9 -10 kat yüksek • Steatozis → • NASH → NASH Siroz % 5 % 20

NİÇİN TEDAVİ EDİLMELİ

• NAFLD’lı hastaların mortalitesi yaşıtlarından  • Halen NAFLD’da kabul edilmiş tedavi yok • Tedavi karaciğerdeki hasarı önler ya da geri döndürür • Böylece kardiak ve hepatik nedenli ölümler 

KİME TEDAVİ

Matteoni CA .

et al. 1999

KİME MEDİKAL TEDAVİ

• Basit yağlanmada ilaç tedavisi gerekmez • Fibrozis stage 3’de ilaç tedavisi • Daha düşük fibroziste – Yaş > 50 – Tip 2 DM – Hipertansiyon – Ciddi insülin direnci

Ratzi u V. e t al. 2009

İLACA YANITIN GÖSTERİLMESİ

• Noninvaziv testler biyopsi kadar değerli değildir.

• NAS en az 2 puan düşmeli

Satapathy SK. et al. 2010

Lipidlere bağlı hepatotoksisiteyi düzeltmek için

• İnsülin direnci • Yağ kitlesinin azaltılması • Zayıflama • Ekzersiz • Diet • İnsüline hassasiyeti  • Bariatrik cerrahi • Hepatosit hasarını önlemek • Lipid peroksidasyonu ve • Oksidatif stresin önlenmesi • Antiapopitotik ve • Hepatoprotektif ajanlar

KOMBİNE TEDAVİ

DİET ve EGZERSİZ

• Tüm hastalarda ilk adım diet ve ekzersiz olmalıdır • Altı ay sonra yanıt yoksa ilaçlar akla gelmelidir • Kilo kaybının % 5-10’u ALT’yi, % 9’u steatozisi düzeltir • Kilo kaybı yavaş olmalıdır < 1,6 kg/hafta • Hızlı olursa steatohepatit alevlenir, safra taşı • Kilo kaybı ile beyaz yağ dokusu 

DİET ve EGZERSİZ

• Diet ve ekzersiz ile insülin duyarlılığı  • Diet ve ekzersizin fibroziste yarar yok • Yağ ve karbonhidrat azaltılmalı • Fruktoz içeren soft içecekler azaltılmalı • Monoansature ya da poliansature yağlar tercih edilmeli • Aerobik minimum haftada 3 kez 30 dk olmalıdır

ORLİSTAT

( Antiobezite

)

• Enterik lipaz inhibitörü • Yemek öncesi 3x120 mg • Dietteki TG’in % 30’unu bloke eder • 9 aylık tedavi ile % 8 zayıflama • Bir çalışmada 9 ay tedavi ile • ALT  , steatozis  , nekroinflamasyon  • Fibrozis değişmemiş

Harrison SA .

et al 2007

RİMONABANT (

Antiobezite

)

• Cannabinoid -1 reseptör antagonisti • Bir yıl günde 20 mg ile • TG  , ALT  , İR  • Ortalama kilo kaybı 8.6 kg • Suicid ve depresyon riski var

Scheen AJ .

et al. 2007 Gary-Bobo M .

et al. 2007

SİBUTRAMİNE (

Antiobezite

)

• Serotonin ve norepinefrin reuptake inhibitörü • Tokluk hissi yapıyor • ALT  , İR  • USG bulguları  , histolojik yarar var

Sabuncu T. e t al 2003

EXENDİN (

Antiobezite

)

• GLP-1 agonisti, insülin salınımını  • Mice’ larda İR  , steatozis  • İnsanlarda olumlu vaka bildirimleri • Yan etkisi bulantı

Ding X . et al .

2006

BARİATRİK CERRAHİ (

Antiobezite

)

BARİATRİK CERRAHİ

• Jejunoileal bypass ile karaciğer hasarı  • Ayarlanabilir mide kelepçesi ve Roux en Y gastrik bypass • BMI > 40 kg/m2 ise tercih edilmeli • BMI > 35 de HT, İR, Hiperlipidemi, Apne varsa • Kilo kaybı çok belirgin, 30-40 kg • Biyokimyasal ve histolojik yanıt var • Dumping, diyare gibi yan etkiler

METFORMİN (

İnsulin direnci

)

• İnsülin direncini  • Karaciğerin glukoz yapımını  • Glukozun kas tarafından alınmasını  • Karaciğerde lipogenezi  • Karaciğerden TNF a salınımını 

ROSİGLİTAZON / PİOGLİTAZON (

İnsulin direnci

)

• PPAR g agonistleri • İnsulin direncini  , TNF a ’yı  • Adiponektini  , Leptini  • Yağ asidleri oksidasyonunu  • Biyokimyasal ve histolojik yanıt var • Kilo alımı, KKY, osteoporoz

PIVENS

• 247 hasta, 96 hafta • Pioglitazon 30 mg vs vitamin E 800 Ü • Biyokimyasal yanıt 2 ilaçla da var • Histolojik yanıt sadece vitamin E ile vs plasebo

GEMFİBROZİL (

Dislipidemi

)

• Fibric acid derivesi • Günde 600 mg 4 hafta • ALT ve GGT 

CLOFİBRATE (

Dislipidemi

)

• Lipid düşürücü etkisi var • Bir yıl süreyle günde 2 gr • Biyokimyasal ve histolojik yanıt yok

La u rin J .

et al 1996

• 31 NASH, 2 yıl günde, 10 mg • 17 hastada kontrol biyopsisi • ALT düzelmesi % 74.2

• Steatozis ve fibroziste düzelme var

PROBUCOL (

Dislipidemi

)

• Hem lipid düşürücü • Hem de antioksidan • Günde 500 mg, 1 yıl süreyle uygulandığında • Biyokimyasal yanıt var • Fibrozis hariç histolojik düzelme

Merat S. e t al 2008

• Günde 2 gr, 24 hafta • Yağ asidlerinin mitokondrideki oksidasyonunu  • TNF a ve CRP’yi  • Lipid profilini düzeltmiş • İnsulin direnci ve ALT’yi  • NAS 

OMEGA 3 PUFA (

Dislipidemi

)

• 1 yıl süreyle 42 hastaya 1000 mg / gün • KCFT  , karaciğerdeki yağ miktarı 

Capann i , M .

et al 2006

• 23 hastaya 2700 mg / gün eicosapentaenoic acid • ALT anlamlı oranda  • Histolojide fibrozis dahil iyileşme

Tanaka N. et al 2008

VİTAMİN E (

Antioksidan

)

• Lipid peroksidasyonu ve TNF a ’yı  • Tek başına steatozis düzelmiş • Pioglitazon ve UDCA ile histolojik iyileşme

BETAİNE (

Antioksidan

)

• Kolin metaboliti, SAMe sentezinde rol alır.

• Günlük doz 20 mg • 55 hastaya 3 ay • Histolojik ve biyokimyasal yanıt

Abdelmalek MF .

et al 2008

N-ACETYL CYSTEIN (

Antioksidan

)

• Glutatyon prekürsörü • Günlük doz 600 mg • 3 ay süreyle • Biyokimyasal yanıt var

SILYMARIN (

Antioksidan

)

• Hayvan çalışmaları ve alkolik hastalarda • Hem biyokimyasal, hemde histolojik yanıt • İnsülin direnci ve plasma fibrozis markerları 

Pares A .

et al . 1998 Wellington K .

et al. 2001

PENTOXİFYLINE (

Anti TNF a

)

• NASH’de TNF a üretimi  • TNF a hepatik inflamasyonda önemli • 30 hasta, 12 ay, 3x400 mg ile • KCFT  • Steatozis ve lobüler inflamasyon  • Bulantı, abdominal kramp

Rinella M.et al 2009

VSL # 3 (

Probiyotik

)

• 22 hastaya, 3 ay verilmiş • KCFT  • Lipid peroksidasyon markırları düzelmiş • Histolojik veri yok

Loguercio C. et al. 2005

S-ADENOSYL –L-METHIONINE (

Antioksidan

)

• Glutatyon prekürsörü • Antioksidan, antisteatotik • Anti inflamatuar, antifibrotik • Günde 600 mg ile • Biyokimyasal ve histolojik yanıt

Osman E. et al 1993

UDCA (

Sitoprotektif

)

• 166 hastaya 13-15 mg / kg vs plasebo 2 yıl • 107 hastanın kontrol biyopsisi var • Biyokimyasal yanıt plaseboya benzer • Histolojik yanıt yok

•185 hasta 23-28 mg / kg 18 ay •139 hastanın kontrol biyopsisi var •Biyokimyasal ve histolojik yanıt yok

LOSARTAN TELMİSARTAN

• RAS fibroziste önemli • Hayvanlarda RAS inhibisyonu ile fibrozis  • 7 Japon hastaya 48 hafta Losartan 50 mg • ALT  , serum fibrozis markırları  • Nekroinflamasyon ve fibrozis anlamlı 

Yokohama S. et al 2004

TRANSPLANTASYON

• NASH hastalarının % 20 si siroza ilerler • Dekompanse hastalarda transplantasyon kaçınılmaz • Transplant karaciğerde NASH nüksü sık • Bir seride 26 ayda % 24.4

Rekombinant Leptin Acarbose

ADAY İLAÇLAR

Pirfenidone Curcumin Chitosan Ezetimibe Cilostazol Glitazars Sentetik Adiponektin Puerarin

SONUÇ

• Her NAFLD hastasında farmakolojik tedavi gerekmez • Patogenez, doğal seyir, ….. çok çalışma yapıldı • Ama kabul edilmiş bir ilaç henüz yok • Tüm hastalarda ilk seçenek diet + egzersiz olmalı • Amaç % 7-10 kilo kaybı

SONUÇ

• 6-12 ayda sonuç yoksa, probleme yönel – Kilo için Orlistat – BMI > 40 ise Bariatrik cerrahi – İnsülin direnci + DM Metformin, Pioglitazon – Dislipidemi bariz ise Antilipidemikler – HT+DM’da Sartan’lar – NASH var DM yok Vitamin E