Transcript Sindirim sistemi ilaçlar*

Öğr. Gör Pınar Irmak
1
• Gastrointestinal (mide-barsak) kanalını
etkileyen ilaçlara sindirim sistemi ilaçları adı
verilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
2
• Sindirim sistemini etkileyen ilaçlar etki
yerlerine ve kullanım amaçlarına göre
sınıflandırılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
3
Peptik Ülsere Etkili İlaçlar
•
•
•
•
Asit salgılanmasını azaltanlar
Antasidler
Koruyucu tabaka oluşturanlar
Sitoprotektif İlaçlar
Öğr. Gör Pınar Irmak
4
Laksatifler-purgatifler
•
•
•
•
Yumuşatıcı Laksatifler
Kitle oluşturan
Tuz Laksatif
Stimülan laksatif purgatifler
Öğr. Gör Pınar Irmak
5
Antidiyareik İlaçlar
•
•
•
•
Opioidler
Adsorbanlar
Parasempatolitikler
Oral rehidratasyon sıvısı
Öğr. Gör Pınar Irmak
6
Emetik İlaçlar
• Apomorfin
• İpeka
Öğr. Gör Pınar Irmak
7
Antiemetikİlaçlar
•
•
•
•
•
Skopolamin
Antihistaminikler
Nöroleptikler
Trimetobenzamid
Metoklopramid
Öğr. Gör Pınar Irmak
8
PEPTİK ÜLSER
• Mide Ülseri
• Duodenum ülseri
 Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap farklıdır
 Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde
 Muscularıs mucosa’ya kadar inmeyen yüzeyel doku kaybı-Mukoza
Erozyonu
 Ortak yönleri
 Spontan nedbeleşme
 Sık nüks
 Herzaman ağrı vb belirti vermez
Öğr. Gör Pınar Irmak
9
Ülserin belirtileri
• Epigastrik bölgede (karnın üst kısmı) kemirme
ve yanma şeklinde ağrı,
• Öğün aralarında ağrı, yemek yenince ve
antasitlerle ve kusunca geçebilir,
• Gece uykudan uyandırabilir,
• İstahsızlık, kilo kaybı.
Öğr. Gör Pınar Irmak
10
PEPTİK ÜLSER OLUŞUMUNDA
ROL OYNAYAN MEKANİZMALAR
 Helicobacter Pylori infeksiyonu,
 Artmış HCl sekresyonu,
 Aside karşı yetersiz kalan mukozal
defans mekanizmaları,
• Zedeleyici etkenlere karşı direnç/
Zedeleyici etkenler arasındaki denge
bozulursa
Öğr. Gör Pınar Irmak
11
Zedeleyici Etkenler
• HCl
• Pepsin ve peptik etkinlik
• Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm
sonucu mideye safra girmesi)
• Stazis
• NSAİİ, glukokortikoidler (PG sentezinin
inhibisyonu)
• Kahve, çay, kafein, kolalı içecekler, sigara,
• Nikotin; PG sentez inh., vazokonstriktor TBX
sentezi
Öğr. Gör Pınar Irmak
12
Mukoza direncini oluşturan faktörler
• Mukus tabakası
• Gastroduodenal h.’lerden HCO3 –Nötralize
edici
• PG (Asit salgısını frenleyici, sitoprotektif)
• Mukus+PG Elektronegatif permeabilite
bariyeri
• Mukoza kan akımının yeterli olması
• Rejenerasyon yeteneği
Öğr. Gör Pınar Irmak
13
Duodenum Ülseri
• Duodenum bulbusunda
• Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar
değişiklikler
• HP, NSAİİ, Zollinger-Ellison sendromu
• Stres ülseri; kronik hastalıklar, akut ağır stres,
glukokortikoid ilaç kullanımı
• Sigara, alkol
• HP, DÜ’nde en sık görülen etkendir
• Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT
(mukozayla ilişkili lenfoid tümöre) neden olur
Öğr. Gör Pınar Irmak
14
Tedavide neler yapmalıyız?
Ne tür ilaçlar kullanabiliriz?
Öğr. Gör Pınar Irmak
15
PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN
İLAÇLAR
1. Asid salgısını azaltan ilaçlar
2. Antasid ilaçlar
3. Mukozada koruyucu tabaka
oluşturan ilaçlar
4. Sitoprotektif ilaçlar
(Prostoglandin analogları)
5. H. Pylori eradikasyonunda
kullanılan antibiyotikler
Öğr. Gör Pınar Irmak
16
ASİD SALGISINI AZALTAN İLAÇLAR
 Proton pompası inhibitörleri
 H2 reseptör antagonistleri
 Antimuskarinik ilaçlar
 Somatostatin analogları (Oktreotid)
 Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid)
Öğr. Gör Pınar Irmak
17
PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI
İNHİBİTÖRLERİ
• Gastrik asid sekresyonunun en efektif
inhibitörleridir.
• Pridin veya benzimidazol analoglarıdır.
• Zayıf baz özellikte ve “Ön-ilaç”
yapısındadırlar.
• Asid ortamda tiofilik sulfenamid veya
sulfenik asid bileşiklerine dönüştürülürler
• Aktive edilen form proton pompasının
sistein-sulfidril grupları ile kovalent bağ
oluşturur.
• Sonuç olarak pompa molekülü irreversibl
olarak inhibe edilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
18
PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI
İNHİBİTÖRLERİ
Klinik kullanımda olan proton pompa inhibitörleri:
 Omeprazol
 Lansoprazol
 Pantoprazol
 Rabeprazol
 Esomeprazol
Öğr. Gör Pınar Irmak
19
PPİ FARMAKOKİNETİK
ÖZELLİKLERİ
 Düşük pH’da stabil değillerdir.
 Barsakta-açılan kaplamalı (enteric-coated) kapsül
veya tablet şeklinde formüle edilmişlerdir.
 Genel olarak karaciğerde metabolize edilir.
 Plazma yarılanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte
etki süresi uzundur.
 İlaçlar yemek öncesi veya yemek arasında
alınmalıdır.
 Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte
kullanılmaz.
Öğr. Gör Pınar Irmak
20
YAN ETKİLERİ VE İLAÇ
ETKİLEŞİMLERİ
• Yan etkileri genel olarak sık değildir.
– Bulantı, kusma, karın ağrısı
– Diyare veya konstipasyon
– Myopati, artralji, baş ağrısı, ciltte döküntü,atopik gastrit
•
•
•
•
Kronik tedavi vit. B12 eksikliği yapabilir.
Hipergastrinemi hastaların %5-10’da görülebilir.
GİS’deki bakteri sayısını artırabilirler.
Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte
kullanılan bazı ilaçların yıkımını azaltabilir.
– Benzodiazepinler
– Varfarin
– Fenitoin
Öğr. Gör Pınar Irmak
21
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
• Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim)
• Gastro-özofageal refluks (refluks
özofajiti)
• Zollinger-Ellison sendromu
• NSAI ilaç ilişkili ülserlerin
önlenmesinde
• Aşırı asit salgılanması ile ilişkili
dispepsilerde
Öğr. Gör Pınar Irmak
22
HİSTAMİN H2
RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİ
• H2 reseptörler üzerinde histaminin
kompetitif antagonistleridir.
• Histaminin midedeki asid salgılatıcı
etkisini bloke ederler.
• Yapıca histamine benzerler.
HİSTAMİNERJİK H2 RESEPTÖR
BLOKÖRLERİNİN KİMYASAL YAPISI
Bu grupta yer alan ilaçlar:
Simetidin
Ranitidin
Famotidin
Nizatidin
Öğr. Gör Pınar Irmak
23
H2 RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
• Stimüle edilmiş asid
sekresyonu ile birlikte
bazal ve nokturnal asid
sekresyonunu da efektif
şekilde bloke ederler.
• Nokturnal asid
sekresyonunu (bazal
parietal hücre aktivitesini
gösterir) efektif olarak
bloke edebilmeleri klinik
olarak çok önemlidir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
24
H2 RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOKİNETİK
ÖZELLİKLERİ
•
•
•
•
•
•
Oral yoldan absorbsiyonu iyidir.
Serum konsantrasyonu 1-3 saat içinde pik düzeye ulaşır.
%10-35 oranında karaciğerde metabolize edilir.
Böbrekler yoluyla itrah edilir.
Kreatinin klerensi azalmış hastalarda doz azaltılmalıdır.
Oral, i.v. veya i.m. yoldan kullanılabilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
25
H2 RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİNİN
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
•
Peptik ülser
•
Zollinger-Ellison sendromu ve diğer aşırı salgılanma durumları
(Sistemik mastoidoz, bazofilik lösemi).
•
Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu)
•
Gastroözofageal refluks hastalığı
•
Stres ülseri ve kanama
•
Karsinoid sendrom
•
Simetidin’in “antiandrojenik” etkisi nedeniyle over veya
adrenal korteks kaynaklı androjenlerin aşırı salgılanmasına
bağlı hirsutizmin tedavisinde.
Öğr. Gör Pınar Irmak
26
H2 RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİNİN YAN ETKİLERİ
– Diyare veya konstipasyon
– Baş ağrısı, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrısı
– Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon
– Erkekde jinekomasti
– Kadında galaktore
– Trombositopeni
Öğr. Gör Pınar Irmak
27
ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR
• Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve
histaminositler ve G hücreleri üzerindeki muskarinik M1
reseptörlerini bloke eden ilaçlardır.
• Asid ve pepsin salgısını azaltırlar.
• Midenin boşalma süresini uzatırlar ve
antispazmolitik etkileri (ağrıyı azaltır) bulunur.
• Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini spesifik olarak
bloke eden “gastroselektif” ilaçlar klinik üstünlükleri
bulunmadığı için günümüzde çok fazla kullanılmazlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
28
ANTASİD İLAÇLAR
• Mide asidini nötralize eden, lokal etkili ilaçlardır.
• “Rebound asid salgılanmasına” neden olurlar.
Önlemek için mide pH’ı 3-5 arasında tutulmalıdır.
• Astrenjan (protein çöktürücü etki) ve Demulsent (ülser
yüzeyine yapışma) etkileri vardır.
• Ülser nedbeleşmesini hızlandırmak, ağrısını gidermek
ve nüksü önlemek amacıyla kullanılırlar
• Kullanılan metalin türüne ve sistemik etkilerinin
varlığına göre sınıflandırılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
29
ANTASİD İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI
• Lokal Etkili Antasidler
Aluminyum Bileşikleri
Magnezyum Bileşikleri
Kalsiyum Bileşikleri
• Sitemik Etkili Antasidler
Sodyum Bikarbonat
Öğr. Gör Pınar Irmak
30
ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ
• Asid bağlama kapasiteleri ve hızları en düşük olan
zayıf antasidlerdir.
• Al(OH)3 + 3 HCl
AlCl3 + 3 H2O
AlCl3 , besinlerdeki fosfatı bağlayarak
absorbsiyonunu engeller (Hipofosfatemi).
• Böbrek yetmezliğinde gelişebilen “Hiperfosfatemi”
ve “nefrolitiyazis” tedavisinde kullanılırlar.
• Konstipasyon yapabilirler.
Öğr. Gör Pınar Irmak
31
MAGNEZYUM BİLEŞİKLERİ
• Asid bağlama kapasiteleri ve hızları daha fazladır.
• Şiddetli diyare yapıcı etkileri bulunur.
• Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipermagnezemi ve buna
bağlı SSS’de yan etkiler (çizgili kas felci, depresyon, koma).
• Çeşitli Magnezyum Bileşikleri:
– Magnezyum oksid ve hidroksid
– Magnezyum karbonat
– Magnezyum fosfat
– Magnezyum trisilikat
– Magaldrat
– Hidrotalsit
Öğr. Gör Pınar Irmak
32
KALSİYUM BİLEŞİKLERİ
•
•
•
•
•
Antasid olarak sadece “kalsiyum karbonat” kullanılır.
En ucuz antasid ilaçtır.
Etkisi çabuk başlar ve uzun sürer.
Konstipasyon yapar.
En fazla “rebound asid salgılanmasına” yol açan
antasidtir.
• Lokal etkili antasidler içinde en fazla absorbe edilen.
• Hiperkalsemi, hiperkalsiüri yapabilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
33
SODYUM BİKARBONAT
• Etkisi en çabuk başlayan, çabuk gelişen fakat kısa
süren bir antasiddir.
• Sistemik etkilerinin bulunması en önemli
sakıncasıdır (metabolik alkaloz ve Na+ yüklenmesi)
• Halen diğer antasidlere ufak dozlarda eklenerek
kombine şekilde kullanılır.
• Sodyum bikarbonat yerine Sodyum sitrat da
kullanılabilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
34
ANTİASİTLERİN
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
•
•
•
•
•
•
Peptik ülser
Gastro-özofageal refluks
Zollinger – Ellison sendromu
Stres ülser (akut erozyonlu gastrit)
Ülser kaynaklı mide-duedonum kanamalarında
Asid-aspirasyon (Mendelson) sendromunun
proflaksisi
• Kronik böbrek yetmezliğinde gelişen
hiperfosfateminin tedavisinde
Öğr. Gör Pınar Irmak
35
ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ
(1)
• En sık görülen konstipasyon (Al, Ca) veya diyaredir
(Mg)
• Rebound asid salgılanması
• Sistemik yan etkiler
Alkaloz,
Sodyum yüklenmesi,
Hipofosfatemiye bağlı osteomalazi
• Diyaliz hastalarında görülen diyaliz demansı
• Böbrek yetmezliği olanlarda SSS’de depresyon ve
kas felci
Öğr. Gör Pınar Irmak
36
ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ
(2)
Süt-alkali (Burnett sendromu) sendromu
Teratojenik etki potansiyeli (Al ve Mg bileşikleri)
Birlikte kullanıldıklarında bazı ilaçların mideden absorbsiyonunu azaltırlar:
Tetrasiklinler
Fluorokinolonlar
Varfarin
Demir bileşikleri
Kinidin
Digoksin
Klorpromazin
İzoniazid
Öğr. Gör Pınar Irmak
37
P.Ülser Tedavisinde Amaç
 Asit salgılanmasını bloke etmek
 Ortamdaki asidi nötralize etmek
 Koruyucu tabaka oluşturmak
 H.Pylori’yi ortadan kaldırmak
Öğr. Gör Pınar Irmak
38
MUKOZADA KORUYUCU TABAKA
OLUŞTURAN İLAÇLAR
• Sukralfat
• Kolloidal Bizmut Bileşikleri
• Karbenoksolon Sodyum
Öğr. Gör Pınar Irmak
39
SUKRALFAT
(Aluminyum Sukroz Sulfat)
• Nekrotik ülser tabakasına bağlanarak asid, pepsin ve
safraya karşı koruyucu bir tabaka oluşturur.
• Safra asitlerini absorbe eder
• Endojen prostoglandin sentezini stimüle eder
• Daha çok dudenal ülser tedavisinde efektif
• Aktif hale geçebilmesi için düşük pH gerekir
• Yemeklerden 1 saat önce ve gece yatarken
Öğr. Gör Pınar Irmak
40
KOLLOİDAL BİZMUT
BİLEŞİKLERİ
• Peptik ülser yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek
koruyucu tabaka oluşturur.
• Remisyon daha uzun sürer.
• Bakterisid etkisi bulunur.
• Yan etkisi:
– Nörotoksik bir maddedir, ensefalopati yapabilir
– Feçesi ve dili siyaha boyar.
– Böbrek yetmezliğinde ve gebelerde kullanılmaz
Öğr. Gör Pınar Irmak
41
KARBENOKSOLON SODYUM
• P.ülser tedavisinde kullanılabilir
• İntestinal mukusun sekresyon ve viskositesini
• Mineralokortikoid benzeri yan etkiler
– HT
– Sıvı retansiyonu
– Hipokalemi
Öğr. Gör Pınar Irmak
42
PROSTAGLANDİN ANALOGLARI:
MİSOPROSTOL
• Parietal hücreler üzerindeki EP3 reseptörlerine
bağlanır
• “Sitoprotektif” etkisi mevcuttur
• Bazal, nokturnal ve uyarılmış asid salgılanmasını
inhibe ederler.
• NSAI ilaçların neden olduğu gastrik-mukozal hasarı
önlemek için kullanılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
43
MİSOPROSTOL
• PGE1 analoğudur.
• NSAI ilaç kullanan hastalarda kullanılır.
• Günde 4x200 mg dozunda kullanılır.
• En önemli yan etkisi diyaredir.
• Gebelikte kontrendikedir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
44
Helicobacter Pylorii
ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ
• Gram negatif bir basildir.
• Gastrit
Mide ve duedonum ülserleri
Gastrik adenokarsinoma
Gastrik B-hücreli lenfoma
Öğr. Gör Pınar Irmak
45
Öğr. Gör Pınar Irmak
46
LAKSATİF VE PÜRGATİFLER
• Feçesin yumuşamasını sağlayarak defekasyon
sırasında atılmasını kolaylaştıran ilaçlara
laksatif, feçesin sulu kalmasını sağlayan ve
istem dışı olarak hızlı bir şekilde atılmasına
neden olan ilaçlara da pürgatif (müshil,
katartik) adı verilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
47
•
•
•
•
Yumuşatıcı Laksatifler:
■ Sıvı vazelin,
■ Bitkisel sıvı yağlar: Zeytin yağı, pamuk yağı,
■ Dioktil sodyum sülfosüksinat.
Öğr. Gör Pınar Irmak
48
•
•
•
•
Kitle Oluşturan Laksatifler:
■ Metilselüloz,
■ Agar,
■ Kepek.
Öğr. Gör Pınar Irmak
49
•
•
•
•
Tuz Laksatif Pürgatifler:
■ Mg SO4
■ Mg-Sitrat.
■ Na2SO4
Öğr. Gör Pınar Irmak
50
•
•
•
•
•
•
Stimülan Laksatif Pürgatifler:
■ Bisakodil (Dulcolax).
■ Fenolftalein (Alin, Laksafenol).
■ Hint yağı (Ricinol).
■ Dantron (Normolaks).
■ Senozid A ve B (Pursenid).
Öğr. Gör Pınar Irmak
51
• Laksatiflerin uzun süre kullanılmaları, kalın
barsak fonksiyonunda ve rektal reflekste
devamlı depresyona neden olur.
• Konstipasyon (kronik kabızlık), çoğu kez
hareketsiz yaşam, posası az diyetle beslenme
ve yeteri kadar su içmeme gibi alışkanlıklara
bağlı olduğundan, önce bunların düzeltilmesi
yararlı olur.
Öğr. Gör Pınar Irmak
52
• Pürgatif ilaçlar, genellikle bir kez kullanılırlar. Acil
durumlar dışında gece yatarken alınmalıdırlar.
• Laksatif ve purgatiflerin uzun süre kullanılması
devamlı ishale bağlı su kaybı nedeniyle
dehidratasyon, hipokalemi, hiponatremi ve
hiperaldosteronizme yol açar.
• Vitamin eksikliği belirtilerinin ortaya çıkmasını
kolaylaştırır.
• Gebeliğin sonuna doğru pürgatif ilaçların
kullanılması erken doğum veya düşüğe neden
olabilir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
53
ANTİDİYAREİK İLAÇLAR
• Feçesin belirgin şekilde sıvılaşması ve defekasyon
sıklığının artması durumuna diyare adı verilir.
• Diyareye yol açan etkenler; çeşitli bakteriler,
besinler içinde oluşan zehirler, ilaçlar, barsakta
sindirim enzimlerinin azalması ve safra asidlerinin
çoğalması olabilir.
• Diyareye karşı nedene yönelik tedavi uygulanır. Bu
imkan bulunmayan durumlarda ise antidiyareik
ilaç kullanılır.
Öğr. Gör Pınar Irmak
54
•
•
•
•
•
Opioidler
■ Opyum tentürü.
■ Kodein.
■ Difenoksilat (Lomotil).
■ Loperamid (İmodium).
Öğr. Gör Pınar Irmak
55
• Parasempatolitik İlaçlar
• Atropin v.b. parasempatolitik ilaçlar zayıf
antidiyareik, fakat güçlü antispazmodik etki
yaparak diyareye eşlik eden spazm ve kolik
hallerinin giderilmesi için kullanılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
56
Oral Rehidratasyon Sıvısı
• Uzun süre devam eden diyare, vücutta elektrolit ve su kaybına
neden olur ve dehidratasyon, metabolik asidoz ve K+ eksikliği gelişir.
Bu bozuklukların düzeltilmesi için i.v. Veya oral elektrolit
solüsyonları verilerek rehidratasyon yapılmalıdır.
• DSÖ'nün tavsiye ettiği oral rehidratasyon sıvısı şu şekildedir:
• 3,5 g NaCl
• 2,5 g NaHCO3
• 1,5 g KCl
• 20 g glukoz
• 1 l su
• Hazırlanan oral rehidratasyon sıvısı 50 ml/kg dozunda 4 saat içinde
hastaya içirilmelidir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
57
EMETİK İLAÇLAR
• Ağızdan alınan maddelerle oluşan akut
zehirlenmelerin tedavisinde hastayı kusturmak
için kullanılan ilaçlardır.
Öğr. Gör Pınar Irmak
58
• Apomorfin
• Kusma merkezini uyararak 5-10 dakika içinde
kusmaya neden olur. S.K. 0,1 mg/kg dozunda
kullanılır.
• Morfin gibi SSS'ni deprese ettiğinden alkol ve
uyku ilaçları gibi SSS depresanları ile olan
zehirlenmelerde kullanılmamalıdır.
Öğr. Gör Pınar Irmak
59
• İpeka Şurubu
• Ağızdan 20 ml dozda verilir.Bu doz 1-1,5
bardak su ile alınmalıdır. 20 dakika içinde
kusma meydana gelir.
Öğr. Gör Pınar Irmak
60
• ANTİEMETİK İLAÇLAR
• Taşıt tutması, bazı hastalıklar ve gebelik
sırasında oluşan devamlı emezis (kusma)
hallerinin önlenmesi için kullanılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
61
• Antihistaminikler
• Taşıt tutması, gebelik kusmaları ve vestibüler
kaynaklı bazı hastalıklarda oluşan kusmalarda
kullanılırlar.
Öğr. Gör Pınar Irmak
62
• Nöroleptik İlaçlar
• Klorpromazin (Largactil), Haloperidol (Haldol),
Tietilperazin (Torecan), özellikle metabolik
veya ekzojen toksinlerin yaptığı emeziste,
radyasyon hastalığında, antineoplastik ilaçlarla
veya postoperatif dönemde ortaya çıkan
bulantı ve kusmalara karşı kullanılırlar.
• Kusma merkezini inhibe ederek etki
gösterirler.
Öğr. Gör Pınar Irmak
63
Öğr. Gör Pınar Irmak
64