KALSİYOTROPİK İLAÇLAR Parathormon, D Vitamini ve Kalsitonin

Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

Kalsiyum

• % 99'u kemiklerde

hidroksiapatit

durumdadır.

Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2

şeklinde bağlı

Plazma düzeyi:

10 mg/dL (5 mEq/L) (2,5 mmol/L) 1.

İyonize kalsiyum (% 50) 2.

Proteine bağlı kalsiyum (% 40) % 90 albumin Kalanı globulinlere bağlıdır.

Proteine bağlanma pH'a bağımlıdır.

pH  (asidoz): bağlanma azalır, iyonize Ca 2+ pH  (alkaloz): bağlanma artar, iyonize Ca 2+   3.

Suda çözünen kompleks şeklinde (% 10)

Sinir, kas ve diğer eksitabl hücrelerin sitoplazma membranının Na

+

ve K

+

'a permeabilitesinde serbest Ca

2+

düzeyi önemli rol oynar Ca

2+  • membrandaki Na + fazla açılır kanalları daha kolay ve daha • stimülasyon eşiği  , eksitabilite artar • spontan depolarizasyonlar gelişebilir (örn. hipokalsemik tetani)

• • •

Kalsiyum dengesinde 3 organın önemli fizyolojik rolleri vardır

Barsaklar Aktif transport

kalsiyum bağlayan protein

(CaBP) kalbindin Kısmen pasif difüzyon Kemikler Osteoblastlar Osteoklastlar Böbrekler

glomerüler filtrasyon

Barsak

D (+) Ca

Serum

PO 4 D (-) PTH (-) Kalsitonin (+) D (-) PTH (+) Kalsitonin (+)

İdrar Kemik

D (+) PTH (+) Kalsitonin (-)

Osteoblastlar Osteoklastlar Stimüle edenler

PTH 1,25(OH) 2 D 3 IL-1 hGH, IGF1 Monosit PGE TNF 2 Estrojenler (?)

İnhibe edenler

Kortikosteroidler Osteoblast Osteoklast Dvit-R + + PTH-R + -

Stimüle edenler

PTH 1,25(OH) IL-6, IL-11 2 D 3 Dolaylı yoldan stimülasyon

İnhibe edenler

Kalsitonin TGF b IFN a Kalsitonin-R PGE 2 Estrojenler (bazı sitokinlerin üretimini azaltarak) (?) IL-1 IL-6 TNF a +

Raşitizm Osteomalasi Kemik matriksinde bulunan kalsiyumun (mineral) azalması Osteoporoz Kemik matriksi ve mineralinin azalması

Normal Kemik Osteoporotik Kemik

Parathormon

• Paratiroid bezlerinden salgılanır.

• 84 amino asitli bir polipeptiddir.

• Plazma düzeyi 1 ng/mL • Etkileri D vitaminine benzer; ondan farklı olarak böbreklerden fosfat atılımını azaltmayıp, tersine artırır.

Paratiroid bezi PTH (+) (-) (-) (+) Ca 2+  Ca 2+  PTH salgılanmasının ana düzenleyici mekanizması plazmadaki iyonize Ca 2+ düzeyidir.

1,25-(OH) 2 D 3 Kalsitonin (bunun fizyolojik konsantrasyonlarda önemi yoktur; tiroid medüller karsinomu gibi yüksek miktarlarda salgılandığı durumlarda PTH salgısını artırır.) atılma

Parathormon Preparatları

•

Para-thor-mone

500 U/5 mL viyal, 5 viyal, (Lilly, İngiltere) • Doz: günde 2 kez 20-40 Ü (i.m. veya s.k.), birkaç gün verilir.

• PTH preparatları alerjik reaksiyonlara neden olabilir. (Kasaplık hayvanlardan elde edildiği için) • Uzun süre kullanıldığında antikor gelişmesi nedeniyle etkisine karşı tolerans gelişir.

• Paratiroid hormonun rekombinan bir fragmanı olan teriparatid menapoz sonrası osteoporoz tedavisinde kullanılmak üzere üretilmiştir.

Teriparatid FORSTEO

750 micg/3 mL enj. kalemi 772,16 YTL

Hipoparatiroidizm

• En önemli belirti hipokalsemidir. Buna bağlı olarak tetani gelişir.

• Özellikle tiroid cerrahisi sırasında paratiroid bezlerinin de yanlışlıkla çıkartılması nedeniyle oluşur.

Psödohipoparatiroidizm

Paratiroid bezleri ve salgısı normaldir.

Periferik direnç vardır.

Antireseptör antikorlar Gs düzeyinde bir bozukluk (bazı hastalarda)

TEDAVİ

Kalsiyum tuzları Kalsitriol Yüksek doz D vitamini

Rutin tedavide PTH kullanılmaz

Hiperparatiroidizm

1.

Tümör (primer): hiperkalsemi hipofosfatemi alkalin fosfataz  hiperkalsiüri (ürolitiazis sıklığı  ) osteoporoz 2. Kronik hipokalsemi (sekonder): • • • Kronik böbrek hastalıkları D vitamini eksikliği Bazı kronik hastalık halleri hipokalsemi  paratiroid hiperplazisi

D Vitamini

• Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları bakımından birbirine benzeyen 2 türlü D vitamini vardır.

Kalsiferol (D 2 vit.)

Bitkiler içinde bulunan, bir ön vitamin olan

ergosterol

şeklinde alınır; ciltte toplanır.

Kolekalsiferol (D 3 vit.)

Vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçek bir vitamin değil, bir hormon prekürsörüdür. Hayvansal kaynaklı besinler içinde de alınabilir (balıklar; özellikle sardalya eti ve balık yağı). • Süt D vitamini içeriği yönünden zengin değildir.

Günlük D Vitamini Gereksinimi

• < 18 yaş : 400 Ü (10  g kolekalsiferol eşdeğeri) • 19-23 yaş : 300 Ü • > 23 yaş : 200 Ü • Gebelik ve laktasyonda günlük gereksinim 200 Ü artar.

D Vitamini Metabolizması

Absorbsiyon

İnce barsaktan absorbe edilirler. D 3 daha hızlı ve daha fazla absorbe edilir. Absorbsiyonları safra asitlerine gereksinim duyar.

Dağılım

D vitamini bağlayan proteine bağlanarak taşınırlar.

Karaciğer ve yağ dokusunda depolanırlar.

HO CH 2 Kalsiferol (D 2 ) (Ergokalsiferol) Karaciğer

25 hidroksilasyon

25-Hidroksikalsiferol 25-(OH)D 2 1,25-Dihidroksikalsiferol 1,25-(OH) 2 D 2 CH 2 HO Böbrek (proksimal tubulus)

1

a

-hidroksilasyon

OH OH Cilt UV HO CH 2 OH Ergosterol HO Besinlerle (Bitkisel kaynaklı) D Vitaminlerinin Biyoaktivasyonu

HO HO CH 2 CH 2 OH HO OH OH CH 2 Kolekalsiferol (D 3 ) Karaciğer

25 hidroksilasyon

25-Hidroksikolekalsiferol 25-(OH)D 3 Kalsifediol Böbrek (proksimal tubulus)

1

a

-hidroksilasyon

1,25-Dihidroksikolekalsiferol 1,25-(OH) 2 D 3 Kalsitriol

Böbrekte oluşan diğer ürünler

25,26-(OH) 2 D 3 1,24,25-(OH) 3 D 3 1,25,26-(OH) 3 D 3 25-(OH)26,23 lakton Besinlerle (Hayvansal kaynaklı) Cilt UV HIZ KISITLAYICI BASAMAK HO 7-dehidrokolesterol 5 a -kolestan (+) (-) (+) Ca 2+  Ca 2+  (+) Parathormon (-) (-) (-) 1,25-(OH) 2 D 3 (+) Fosfat  (+) (+) Fosfat  GH Prolaktin

D Vitamini Metabolizması

Eliminasyon

Karaciğerde hidroksillenme ve konjugasyon mekanizmaları ile inaktive edilirler (karaciğer mikrozomal enzimleri bu olayda kısmen rol oynar). Metabolitlerin büyük bir kısmı safra içinde atılırlar ve enterohepatik dolanıma girerler.

Fenitoin ve fenobarbital enzim indüksiyonu yaparak inaktivasyonu hızlandırırlar ve uzun süreli kullanılmaları ile D vitamini eksikliğine yol açabilirler.

İzoniazid D vitamininin aktif hidroksilli türevlerine dönüşmesini engeller; izoniazid ile birlikte profilaktik olarak D vitamini verilmelidir.

D vitamini eksikliği • Çocuklarda raşitizm (rickets) • Erişkinlerde osteomalasi

D vitamini eksikliğinin dönemleri

1. Dönem

Hipokalsemi gelişir.  PTH salgısı  Plazma fosfat düzeyi normal Kemiklerde hafif demineralizasyon

3. Dönem

Kalıcı hipokalsemi Plazma fosfat düzeyi belirgin  Plazma PTH  (Dışarıdan verilen hormon kalsemiyi artırmaz.) Demineralizasyon belirgindir, kemiklerin büyümesi veya yenilenmesi durmuştur.

2. Dönem

Kan kalsiyumu normal Plazma fosfat düzeyi  Aminoasidüri Plazma PTH  (Dışarıdan verilen hormona kemikler yanıt verir ve hiperkalsemi oluşur.) Belirgin raşitizm veya osteomalasi belirtileri • • • Her 3 dönemde de alkalin fosfataz düzeyi yüksektir.

Paratiroid bezlerde hiperplazi gelişir.

Bu hastalara D vitamini verildiğinde ilk birkaç gün plazma kalsiyum ve fosfat düzeyi daha da düşer; ondan sonra yükselmeye başlayarak normale ulaşır.

D Vitamini Eksikliği Nedenleri

a) Nutrisyonel D vitamini eksikliği

Yetersiz beslenme Yeterince güneş ışığı alamama

b) Metabolik D vitamini eksiklikleri

Kalıtsal Kalıtsal olmayan

Metabolik D Vitamini Eksikliği

Kalıtsal a. X kromozomuna bağlı dominant D vitaminine dirençli raşitizm

(hipofosfatemik raşitizm) Yüksek dozda D vitamini (50.000 - 250.000 Ü/gün) ve oral fosfat (1 3 g/gün) ile tedavi edilir.

b. Otozomal resesif D vitaminine bağımlı tip I raşitizm

D vitamininin biyoaktivasyonundaki defekte bağlı olarak kalsitriol sentezi bozulmuştur.

Fizyolojik dozlardaki kalsitriol (1-2  g/gün) ile tedavi edilir.

c. Otozomal resesif tip II raşitizm

Kalsitriol reseptörlerinde anormallik vardır. Reseptörün kalsitriole bağlanmasında ya da bağlandıktan sonra kompleksin DNA’ya bağlanmasında bir bozukluk söz konusudur.

Yüksek dozdaki D vitaminine veya kalsitriole yanıt vermez.

Parenteral kalsiyum tedavisi gerekir.

Kalıtsal olmayan Renal osteodistrofi

Dışarıdan yeterli miktarda D vitamini verilse de böbrekte 1,25 (OH) 2 D 3 'e dönüşemez.

Kalsitriol ile tedavi edilir.

Vitamin D Preparatları

Kolekalsiferol (D3 vit) DEVİT-3

300.000 İÜ ampul 3333 İÜ/1 mL (25 damla), 15 mL/şişe 1,72 YTL 2,05 YTL

D3 vitamini + Kalsiyum CALCİMAX D3

880 İÜ + 1 g, 40 efervesan tablet 27,56 YTL

CAL-D VİTA

400 İÜ + 600 mg, 10 efervesan tablet 4,13YTL 400 İÜ + 600 mg, 30 efervesan tablet 10,42 YTL

FOSFOKALSİYUM

400 İÜ + 0,6 g kalsiyum glukonat + 0,2 g kalsiyum laktat + 0,2 g kalsiyum fosfat /ölçek, 75 g granül 2,31 YTL

Ergokalsiferol (D2 vit) CALCİDİNE

125 mg kalsiyum magnezyum inozitohekzofosfat + 375 mg kalsiyum glukonat + 3000 IU Vitamin D2/5 g, 75 g kutu 2,43 YTL

Vitamin D Preparatları

Kalsitriol

(1,25-dihidroksikolekalsiferol)

CALCİJEX

1  g, 25 ampül 2  g, 25 ampül 180,26 YTL 299,74 YTL

DECOSTRİOL

0.25  g, 30 kapsül 0.25  g, 100 kapsül 0.50  g, 30 kapsül 0.50  g, 100 kapsül Ruhsatı İptal Ruhsatı İptal Ruhsatı İptal Ruhsatı İptal

ROCALTROL

0.25  g, 30 kapsül 0.25  g, 100 kapsül 0.50  g, 30 kapsül 0.50  g, 100 kapsül 21,27 YTL 66,99 YTL 34,67 YTL 109,37 YTL

OSTEOD

0.25  g, 30 kapsül 0.25  g, 100 kapsül 0.50  g, 30 kapsül 0.50  g, 100 kapsül 17,43 YTL 28,61 YTL 55,13 YTL 90,31 YTL

Alfakalsidol

(1 a -hidroksikolekalsiferol)

ALPHA D3

0.25  g, 50 kapsül 0.25  g, 100 kapsül 1  g, 50 kapsül

ONE-ALPHA

0.25  g, 30 kapsül 0.25  g, 50 kapsül 0.25  g, 100 kapsül 1  g, 30 kapsül 1  g, 100 kapsül 1  g, 10 ampül 2  g, 10 ampül 16,36 YTL 32,75 YTL 37,99 YTL 9,39 YTL 15,61 YTL 31,03 YTL 27,80 YTL 92,91 YTL 75,13 YTL 145,50 YTL

Perikalsitol ZEMPLAR

5 micg/1 mL, 5 ampul 10 micg/2 mL, 5 ampul 217,42 YTL 411,17 YTL • Sentetik bir D vitamini analoğudur.

• Kronik böbrek yetersizliği ile ilişkili ikincil hiperparatiroidizmin önlenmesi ve tedavisi için onaylanmıştır.

D Hipervitaminozu (D vitamini zehirlenmesi)

• Yüksek dozda D vitamini verilmesi ile ortaya çıkan hiperkalsemi halidir. Ortaya çıkışı verilme süresi ve doza bağlıdır.

• Bebeklerde hiperkalseminin uzun sürmesi mental ve fiziksel gelişmede gerileme yapar.

• Gebelerde gelişen D hipervitaminozu fötusta şekil bozukluklarına ve fötal hipoparatiroidizm oluşması sonucu yenidoğanda hipokalsemi, tetani ve konvülsiyonlara neden olur.

Kalsitonin

• Tiroid bezinin parafolliküler hücreleri (C hücreleri) tarafından salgılanır.

• 32 amino asitli polipeptiddir.

• Prekürsör moleküldeki 21 aminoasitlik bir bölüm de kalsitonin ile birlikte salgılanır;

katakalsin

adı verilen bu peptid kalsitonin gibi kalsemiyi düşürür.

• Parathormonun fizyolojik antagonistidir. Akut verilişi hipokalsemi ve hipofosfatemiye neden olur.

• Hiperkalsemi (hiperparatiroidizm, hiperkalsemi yapan tümörler vb.'ne bağlı) tedavisinde kullanılır.

• Son zamanlarda somon kalsitoninin (salkatonin) intranazal uygulanan nazal sprey şekli çıkartılmıştır.

• İ.M., S.C. ve nazal sprey şeklinde kullanılırlar.

Kalsitonin salgılanması kan kalsiyum düzeyi ve gastrin tarafından düzenlenir Kalsiyum



: Kalsitonin salgılanması



Kalsiyum



: Kalsitonin salgılanması



Gastrin



: Kalsitonin salgılanması



Somon Kalsitonin/Salkatonin CALCİTONİNA HUBBER

50 İÜ, 14 doz nazal sprey 200 İÜ, 14 doz nazal sprey 100 İÜ, 7 doz nazal sprey 100 İÜ, 10 ampul 36,86 YTL 66,22 YTL 48,53 YTL 48,53 YTL

CALCYNAR

100 İÜ, 7 doz nazal sprey 200 İÜ, 7 doz nazal sprey

MİACALCİC

200 İÜ, 14 doz nazal sprey 200 İÜ, 28 doz nazal sprey 100 İÜ, 5 ampul

SALMOCALCİN

100 İÜ, 28 doz nazal sprey 100 İÜ, 5 ampul

TONOCALCİN

100 İÜ, 28 doz nazal sprey 200 İÜ, 14 doz nazal sprey 200 İÜ, 28 doz nazal sprey 50 İÜ, 5 ampul 100 İÜ, 5 ampul

UCECAL

100 İÜ, 5 ampul 28,93 YTL 55,65 YTL 66,22 YTL 119,28 YTL 53,19 YTL 61,1 YTL 20,50 YTL 53,01 YTL 57,31 YTL 95,72 YTL 10,58 YTL 19,91 YTL Ruhsatı iptal

Kalsitonin Preparatları

Kalsitoninin Endikasyonları • Hiperparatiroidizm ve tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı gibi durumlarda gelişen

hiperkalsemiler

• Postmenapozal osteoporoz (kronik tedavi için pahalı bir yaklaşım) • Paget hastalığı (osteitis deformans)

Bisfosfonatlar

• Kemik kristalleri içinde toplanırlar. Pirofosfatlara benzerler. Pirofosfatlarda P-O P bağı bulunurken, bisfosfonatlarda P-C-P bağı bulunur; bu nedenle enzimatik hidrolize dayanıklıdırlar. İskeletteki yarılanma ömürleri uzundur.

• Osteoklastların bisfosfonat içeren kristalleri fagosite etmesi, onların metabolik etkinliğini inhibe eder ve böylece kemik rezorbe etme yetenekleri azalır.

• Antirezorptif etki güçleri kalsitoninden zayıftır.

H O O P R 1 O C P OH H O O P O O P OH ONa ONa Na O Na O R 2 Bisfosfonat Pirofosfat

Bisfosfonatlar

• İlaç olarak ilk kullanılan

disodyum etidronat

tır. Osteoporoz tedavisindeki dozu 400 mg/gün x 14 gün/3 ayda bir Mineralizasyonu önlediği ve osteomalasi eğilimi yarattığından, bu sakıncasını en aza indirmek için sürekli değil, periyodik verilir.

Nefrotoksiktir.

Sadece rezorpsiyonu inhibe eden, fakat çökmeye dokunmayan yeni bisfosfonat türevleri:

Alendronat, Pamidronat, Klodronat, Risedronat, Tiludronat, İbandronat

Alendronat ANDANTE

10 mg, 28 tablet 70 mg, 4 tablet 49,20 YTL 39,40 YTL

BONACTON

70 mg, 4 tablet

BONEMAX

10 mg, 28 tablet 70 mg, 4 tablet 36,21 YTL 36,84 YTL 36,84 YTL

FOSAMAX

10 mg, 28 tablet 70 mg, 4 tablet

FOSAVANCE

70 mg, 4 tablet + 2800 IU vit D

OSALEN

10 mg, 28 tablet 70 mg, 4 tablet

OSTEOMAX

10 mg, 28 tablet 70 mg, 4 tablet

VEGABON

70 mg, 4 tablet 39,46 YTL 39,46 YTL 63,86 YTL 49,15 YTL 36,41 YTL 36,71 YTL 36,71 YTL 35,01 YTL

Risedronat ACTONEL

5 mg, 28 tablet 35 mg, 4 tablet 49,82 YTL 56,54 YTL

Etidronat DİDRONAT

200 mg, 60 tablet 400 mg, 30 tablet 26,84 YTL 29,86 YTL

Disodyum Klodronat BONEFOS

300 mg/5 mL, 5 ampul 400 mg, 100 kapsül 800 mg, 60 kapsül 99,60 YTL 252,80 YTL 395,84 YTL

Pamidronat AREDIA

90 mg/10 mL, 1 flakon 468,08 YTL

Zoledronat ZOLENAT

4 mg/5 mL IV inf. sol.

488,10YTL

ZOMETA IV

4 mg flakon 602,18 YTL

Farmakokinetik

• Oral alınan dozun %10’undan azı absorbe edilir • Emilime uğrayan bisfosfonatların yarısı kemikte tutulur, kalanı böbrekler yoluyla değişikliğe uğramadan atılır.

Uyarılar

• Bisfosfonatlar özofajit, özofagus ülserleri ve erozyonlarına neden olabilirler.

• Sabah aç karna ve bol su ile birlikte alınmalı, alındıktan sonra 30 dakika yiyecek ve su dışında içecek alınmamalı ve yatılmamalıdır.

• Günün başka bir saatinde alınacak ise, en az 2 saat önceden 2 saat sonraya kadar yiyecek ve su dışında içecek alınmamalıdır.

Endikasyonları

• Osteoporoz • Paget Hastalığı (ilk tercih) • Tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı

Kontrendikasyonlar

• Renal fonksiyon bozukluğu • Özofageal motilite bozuklukları • Peptik ülser • Gebelik

SERM Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri (Tamoksifen, Raloksifen)

Tamoksifen

• Menapozal kemik kaybına karşı koruyucu etkiye sahiptirler.

• Ancak kemik dansitesinde sağladıkları artış (2 yıllık tedavide %1,2) estrojen tedavisi ile sağlananın (2 yıllık tedavide %5-7) altındadır.

NOLVADEX

10 mg, 30 tablet 10 mg, 250 tablet 20 mg, 30 tablet

TADEX

10 mg, 30 tablet 10 mg, 250 tablet

TAMOPLEX

20 mg, 30 tablet

Raloksifen EVİSTA

60 mg, 28 tablet 53,91 YTL

TAMOXIFEN

10 mg, 30 tablet 10 mg, 100 tablet 20 mg, 30 tablet 20 mg, 100 tablet

TAMOXIFENO GADOR

10 mg, 30 tablet 10 mg, 250 tablet 20 mg, 30 tablet

TAMOXIFEN TABLET-BP

10 mg, 30 tablet 20 mg, 30 tablet 24,91 YTL 198,07 YTL 39,48 YTL 14,55 YTL 60,67 YTL 21,51 YTL 7,83 YTL 20,69 YTL 27,10 YTL 35,22 YTL 14,55 YTL 64,85 YTL 20,99 YTL 13,99 YTL 18,11 YTL

STRONSİYUM RANELAT

• Kemik oluşumunu uyarır, kemik rezorpsiyonunu azaltır.

• Postmenopozal osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır.

PROTELOS

2 g/saşe, 28 saşe 78,30 YTL