Transcript Yağ Hücresi
Yağ Hücresi
Doç Dr Ahmet Ergün
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Fizyoloji Anabilim Dalı
Yağ dokusu
Yağ hücresi,
Yağ hücresi fonksiyonları
Yağ hücresi salgı ürünleri
Vücut Yağ Dokusu :
Kahverengi yağ
Beyaz yağ
Visseral (omental) yağ
Deri altı yağ
Abdominal yağ
Uyluk yağı
Diğer bölge deri altı yağ
Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması
Visseral yağ
Deri altı yağ
Büyüklük
Adrenalin ve
NA bağımlı lipoliz
Daha büyük
Daha yüksek
β1 ve β2 reseptör
Daha fazla
α2 reseptör
Daha fazla
Lipolitik etki
Daha aktif
İnsülün’e cevap
Daha fazla
İnsülin reseptörü
Daha fazla
Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması
Visseral yağ
Deri altı yağ
Glukokortikoit
Daha fazla
reseptörü
IL-6
Apoptozis-2*
2-3 kat daha fazla
Daha yüksek
Leptin mRNA
Daha fazla
Depolanan yağ miktarı
Daha fazla
C T Montague’den
*Apoptozis-2 : TNFα aracılığı ile
hücre ölümünü inhibe eden proteindir.
YAĞ HÜCRESİ
•Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve
tüketimine bağlı olarak,
büyüklüğü sürekli değişkenlik
gösterir
•(Çapları 20-200 μm arasında )
•Ekstrasellüler sıvı içeriğine
sitokin ve hormon salgılar.
YAĞ HÜCRESİ
Pasif enerji deposu
Aktif metabolik düzenleyici
YAĞ HÜCRESİ
Yağ hücreleri,
• Gebeliğin 15. haftasından sonra
görülmeye başlar.
•
Puberteye kadar yağ hücreleri hem
sayı, hem de büyüklük olarak
değişkenlik gösterir
•
Puberteden sonra hacimce büyür
Fibroblast
çoğalma
Adipoblast
Preadiposit
Adiposit
Farklılaşma
YAĞ HÜCRESİ
Lipoproteinlipaz (LPL)
Apolipoprotein-E
Kolesterolester transferaz enzimleri
Şilomikronlar ve VLDL
Yağ asitleri
Gliserol
Hücre Dışı
Hücre içi
Trigliserit
Yağ asitleri
Gliserol
depo
YAĞ HÜCRESİ
Adrenalin, NA Yağ Hücresine Etkisi
Yağ asidi
Adrenalin, NA
Gliserol
Adenilat siklaz
Yağ asidi
Gliserol
Trigliserit
YAĞ HÜCRESİ
•Acrp30, Aguti protein ve aP2,
yağ hücresinin stoplazmik proteinleridir
Acrp30, Aguti protein sekrete de edilir
ve plazmada bulunur
•Acrp30 damar hasarında koruyucu
olduğu ileri sürülmektedir
•Aguti protein
• hücre içi Ca+2 artışından sorumludur
• Deride etkin
olur
YAĞ HÜCRESİ
aP2
(Yağ dokusunda yağ asidini
bağlıyan stoplazmik protein)
Düşük molekül ağırlıklı
sitoplazmik proteindir
•Hücre içi transport ve yağ asidi
metabolizmasında görevlidir
•Lipolitik hızı ayarladığı
sanılmaktadır
LİPOLİTİK
Tiroksin,TSH
Büyüme Hormonu
Adrenalin, NA
β1, β2, β3 reseptör
TNFa
ACTH
LİPOJENİK
İnsülin
Adipsin
Kortizon
Glukagon
PG
Anjotensin I
a2 reseptör
YAĞ HÜCRESİ
Yağ hücresinde reseptörü bulunan
birincil haberciler :
Hormon-Sitokinlere ait reseptörler
Leptin, İnsülin, GH, TSH, IL-6, NPY...
Adrenerjik ve Kolinerjik reseptörler
β1, β2, β3 , a2
?
Nükleer reseptörler
T3, PPARγ, Glukokortikoit
Lipoprotein reseptörler
VLDL, LDL, HDL
NPY
Glukagan
Adrenalin
İnsülin
Kortizon
TSH
Tiroksin
Büyüme hormonu
Prostoglandin
Anjiotensin II
Yağ hücresi
Yağ hücresinde reseptörü olan bazı
birincil haberciler
YAĞ HÜCRESİ
Yağ Hücresinde Proliferasyonu
sağlayan Maddeler
TSH
TNFa
FGF
PPARγ
Tiroksin
Glukokortikoitler
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
Yağ hücresinin Görevleri :
1. Metabolizma fazlası enerjiyi,
trigliseritlere çevirerek
depolamak,
2. İhtiyaç durumunda depo
trigliseritleri yağ asidine
dönüştürerek kana vermek,
3. Sinirsel, endokrin, metabolik
kontrolü sağlamak
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
• Endokrin organ gibi salgı yapar
• Sitokin üretimi ile sempatik
sistem sitümülanı gibi çalışır
•Yağ hücresi insülin’e diğer doku
hücrelerinden daha duyar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :
Leptin
Resistin
Adiponektin
TNFa
Adipsin
IL-6
Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1),
Transforming growth faktör(TGF)
Anjiotensinojen
Kompleman faktör-3
ASP(Asilation stimüle edici protein)
Metalotionin
IGF-1
Ajiotensinojen
PG Aguti Protein
Leptin
TGFβ
Steroidler
Adipsin
TNFa
ApoE
ASP
Yağ hücresi
PAI-1
Resistin
IL-6
Adiponektin
Makrofaj migrasyon inhibitör faktör
Metalotionin
Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve
reseptörü olanlar
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
•Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile
endokrin, parakrin ve otokrin yolla
diğer hücrelerle haberleşir
•Hormonlar ve sitokinlere membran
reseptörü aracılığı ile cevap verir
•Enerji depolamaya ve salgılamaya
adapte olmuştur
İnsülin
Noradrenalin
Adrenalin
Kortizon
Leptin
Adipsin
TNFa
PAI-1
Resistin
Adiponektin
Ajiotensinojen
Metalotionin
Transforming Büyüme Faktörü
Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan
bazı maddeler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Yağ hücresinde
noradrenalin ve adrenalin ile
Salgılanması düzenlenenler
•Leptin,
•TNFa
•IL-6
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :
Yağ hücresinden
salgılanan sitokin ve
hormonlar
kan glukoz
homeostazisinde
görev alırlar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Leptin,
Adiponektin
Resistin
sadece yağ dokusunda bulunur
TNFa
IL-6
Yağ hücresi dışında Lenfositler,
Makrofajlardan da salgılanır
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler
gösterirler :
•Reseptörleri benzer
•Hücre içi JAK / STAT yolağını
kullanırlar
•Büyüme faktörü özelliğindedirler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Obezlerde
Leptin
Resistin
TNFa
IL-6
Plazma düzeyi
artar
artar
artar
artar
Adinopektin
azalır
Yağ Hücresinden Salgılanan IL-6, Leptin
ve TNFa’ün Sempatik Sistem, İnsülin
Arası
Muhtemel İlişki
Sempatik Sistem
IL-6
Leptin
TNFa
İNSÜLİN
Leptin
yağ hücresinden salgılanan
negatif feedback ile
hipotalamusa etki ederek
besin alımını baskılayan ve
enerji harcanmasını artıran
hormondur
Leptinin biyolojik etkileri :
• İştah ve vücut ağırlığının
düzenlenmesine katılır.
•Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle
eder
•Hematopoez,
•anjiogenez,
•immün cevap,
•kan basıncı kontrolü,
Leptinin Biyolojik Etkileri :
•OB-R aracılığı ile hücrelerde
•proliferasyon
•farklılaşma
•canlılık
•fagositozu sitümüle eder
• Anjiogeneze katılır
Yara iyileşmesileptinle artar
Leptinin Biyolojik Etkileri :
•Kan basıncı
•NO salgılanmasını azaltır
•sempatik aktiviteyi artırır
•Kemik formasyonunu inhibe
eder
•Renal tübüler hücrelerde diürez
ve natürezi artırır
Obez fareler
ob/ob obez fare leptin
ütretimi yok
db/db obez fare leptin reseptör
defekti var
ob/ob obez fareye leptin
verilecek olursa obezite
ortadan kalkar
db/db obez fareye leptin
enjeksionunda değişiklik
olmaz
Kas hücresi
Leptin
Karaciğer Hücresi
Yağ Hücresi
Leptinin glukoz kullanımında rolü
Glukoneogenez
Glukojenolizde
Leptinin Biyolojik Etkileri
Proenzim Konvertaz-1
Leptin
OB-Rb
AGRP
POMC
α-MSH
MC-4R
İştah azalması
Leptinin Hipotalamusu etkiliyerek iştah ve vücut
ağırlığını düzenlenmesine katılması
Plazma Leptini Artarsa
Besin alımı azalır
Enerji harcanması artar
Lipoliz artar
Lipogenez azalır
İnsülin’e Hassasiyet artar
Resistin
•Sistein içeren polipeptitdir
glukoz toleransını azaltır
insüline hassasiyeti azaltır
serum insülin düzeyini düşürür
insülin direncini giderir
insülin antogonisti gibi
hormondur
Leptin
Merkezi Sinir Sistemi
(Hipotalamus))
Enerji harcanmasında artış
Besin alımında azalma
Pozitif Enerji Dengesi
Yağ Hücresi
Beslenme
Yağ Hücresi
Negatif Enerji Dengesi
Periferik Doku
(karaciğer,kas...)
İnsülin Direnci Gelişmesi
?
Resistin
Tip-2 Diabet
Resistin
Uluslararası komite tarafından
FIZZ3
ADSF,
RELMa
FIZZ1
Retn1,
adipofilin
adları arasından 2001 yılında
insülin direncindeki rolü nedeniyle
resistin adı seçilmiştir.
Resistin
3T3-L1 yağ hücresi
•İnsülin ile stimüle edildiğinde,
glukoz alımı(transportu)
belirlenebilen model hücre
•Bu hücreler ile otokrin ve parakrin
mekanizmaları açıklayan kültür
çalışmaları resistinin keşfine neden
olmuştur
Resistin
3T3-L1Yağ hücreleri
•Adipogenez sırasında resistin
proteini mRNA'nın
indüklenmesiyle resistin
sentezi yaparlar
•Bu hücreler
IgG etkisiyle glukoz
alımı artırılır
Resistin
Peroksizom proliferatör-aktive edici
reseptör (PPARγ)
Hücrede
•Transkripsiyon faktörüdür,
•Nükleer reseptördür
•Hücrede, yağ asitleri
prostonoitler
thiazolidinedion
(antidiabetik) ilaçlar tarafından
aktive edilir
İnsülin direnci
Bir hormona direnç oluşması
4 şekilde olabilir:
-Reseptör duyarlılığından azalma
-Reseptör yapımında genetik
bozukluk
-Antireseptör antikor oluşması,
-G protein yapımında bir bozukluk
İnsülin direnci
İnsüline normalde cevap veren
yağ,
karaciğer,
iskelet kası ve
kalp kası
hücrelerinin cevabında yetersizlik
insülin direnci olarak adlandırılır
Hücreye glukoz girişi azalmış
glukoz çıkışı artmışdır.
İnsülin direnci
Tip-2 Diabet ve İnsülin Direnci
Tip-2 diabet endüstrileşen
toplumlarda giderek artan, diğer
diabetlere göre daha yaygın,
•insülin direnci gelişen,
•pankreas b-hücre hipersekresyonu,
•insülin direnci ve
•hiperinsülinemi olan bir hastalıkdır
IL-6
İmmün hücreler
Fibroblast
Endotel hücreler
Kas hücresi
Endokrin hücreler
yağ hücresi tarafından üretilir
Visseral yağ dokusu daha fazla üretir
•Glukoz ve lipid metabolizmasında
Vücut savunmasında rol alır
IL-6
•LPL aktivitesini azaltır
•Akut faz protein sentezini
stimüle eder
•Hepatik trigliserit oluşumunu ve
sekresyonunu artırır
•Prekoagulan madde sentezini
artırır
• Hipertrigliseridemiye neden olur
IL-6
Noradrenalin
Β3
TNFβ
IL-6
333T3^333
3T3-LI
Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI
yağ hücrelerini stimüle ederek
IL-6 salınımını 60 kez artırdığı saptanmış
TNFa
•MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve
YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır
•TNFa bir sitokindir.
•Bazal metabolizma hızını ve iştahı
düzenler
• Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5
kat fazla
•Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük
kaynağı
yağ
dokusudur
TNFa
•Apoptotik etkili
•insülin reseptör sayısını
azaltır, insülin direncine
sebep olur,
•Hücrelerin gulukoz alımını
azaltır,
• insülin reseptörünün tirozin
kinaz aktivitesini bozar.
TNFa - İnsülin Direnci
•TNFa hedef dokuların insuline
cevabını etkiler, insülin direnç
gelişimi
•iskelet kasında insülinin
etkisini İnsülin reseptörü
sayısını azaltarak yapar(down
regüle)
•Serbest yağ asidi sekresyonunu
artırır, Glukoz geçişini azaltır
TNFa’nın iki reseptörü var :
p60 insülin reseptör sinyali ve
glukoz transportu, preadipositlerin
ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve
volümünü düzenler.
İnhibe edici
p80 insülin direncine bağlı TNFa
patogenezinde görevlidir.
Eksite edici
TNFa fazlalığında,
•İnsülin Direnci için IRS-I tirozin
fosforilasyonunu inhibe eder
•GLUT4, IRS-I,IR proteini down
regüle,
•Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır
TNFa azlığında plazma
insülini azalır
Vucut ağırlığı azalır
Glukoz toleransı artar
Adiponektin
• Yağ hücresinden salgılanan
Kollegen VIII ve
kompleman C1q’e benzer
•Plazmada bulunur(2-25 μg/ml)
•İnsülin stimülasyonu ile salgılanır
Adiponektin
•Kasda ve karaciğerde yağ asidi
okisdasyonunu artırır
•Düz kas hücrelerinde proliferasyon
yapan büyüme faktörlerini inhibe
eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF)
•Plazmada kollegen I, III, V’e
bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.
Adiponektin
•İnvivo, kronik uygulamalarda,
Adiponectin enjeksionları plazma
serbest yağ asidi miktarını azalttığı
görülmüştür.
•İnsülin direnci gelişmiş
hayvanlarda intra venöz
adiponektin enjeksionları insüline
hassasiyeti düzeltir.
Adipsin
•Yağ hücresinden salgılanan serin
içeren, insanda kompleman faktör-D
olarak bilinen bir proteindir.
• İnsülin ve glukokortikoit
plazma
konsantrasyonunda artışa neden olur.
•Yağ dokusu metabolizması ve
kompleman yolları arasında olası
bağlantıyı sağlar.
ASP(Asilation stimüle protein)
•14-kDa molekül ağırlığında,
arginin içeren serum proteinidir
•Yağ hücre metabolizmasında
yağ asitlerinin esterleşmesini,
•Trigliserit sentezini stimüle eder
ve sentez hızını artırır.
ASP(Asilation stimüle protein)
• Adipsin ve ASP ile birlikde yağ
hücre büyüklüğünü düzenler.
• ASP görevi dolaşımda diete bağlı
yağ damlacıklarının
görülmesini sağlamakdır
•Yağlı yemeklerden sonra plazmada
artar
•Adipsin ve ASP yağ hücre
büyüklüğünü düzenler
Anjiotensinojen
•Karaciğerde sentez edilir
• Bir çok dokuda anjiotensinojen
mRNA vardır.
• Kan basıncı ve elektrolit
homeostasisinde görevli
anjiotensin II nin öncü maddesidir
• Yağ hücresi membranında
anjiotensin II reseptörü
(AT reseptör)vardır.
PAI-1
Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Serin proteaz ailesininden inhibitör
bir proteindir
•Bir çok dokuda ve trombositlerde
var
•Doku plazminojen aktivatörünü
inhibe ederek endojen fibrinolitik
sistemi düzenler
•Özellikle trombo embolik olaylarda
plazma konsantrasyonu artar.
PAI-1
Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Obezitede ve insülin direnci
gelişenlerde plazmada miktarı
artar
•Visseral yağ dokusundan daha
çok salgılanır
•Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini,
insülin ve TGF-β stimüle eder
PAI-1
Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Fibrinolitik sistemin potent
inhibitörüdür ve trombolizi
inhibe eder
• Plazmadaki miktarı visseral yağ
miktarı hakkında bilgi verir
TGF-β
(Transforming büyüme
faktörü -β)
Değişik hücreler tarafından üretilir
•Birçok hücrede büyüme, apoptozis
proliferasyon, hücre farklılaşmasını
•PAI-1 sentez ve salgılanmasını
artırır
•Adezyon,
•Migrasyon,
•Doku yenilenmesi,
•Yara iyileşmesi
gibi olaylarda etkindir.
Sonuç
Yağ hücresinin endokrin ve
metabolik fonksiyonlarını bilmek
gelecekte toplumun önemli
sorunu olacak olan obezite nin ve
obezitenin neden olduğu
hastalıkların yaygınlaşmasının
önlenmesi ve tedavisine yardımcı
olacakdır.