Transcript Document 7203305

SİROZ
Tanım
• Karaciğer sirozu, değişik nedenlerle oluşan
fibrozis, nodül teşekkülü, karaciğer hücre
inflamasyon ve nekrozu, karaciğerdeki
fibröz septumlar içerisinde vasküler
anastomozlar ile karakterize, yaygın ve
ilerleyici karaciğer hastalığıdır.
Anatomik Sınıflama
1. Makronodüler
2. Mikronodüler
3. Miks
Etyolojik Sınıflama
• Virus hepatiti (B,C,D)
• Alkol
• Metabolik
–
–
–
–
–
–
Hemakromatozis
Wilson
Alfa-1 antitripsin eksikliği
Tip IV glikojenez
Galaktozemi
Tirozinemi
• Kolestaz
– Primer bilier siroz
– Sekonder bilier siroz
• Otoimmün hepatit
• Hepatik ven akımında
blok
– Budd-Chiari
– Kalp yetmezliği
• İlaçlar ve toksinler
(Metotreksat, amiodaron)
• Hindistan çocukluk çağı
sirozu
• Kriptojenik
• Nonalkolik steatohepatit ?
(NASH) (DM,obesite protein
malnutrisyonu,KAH’la ilişkili)
Klinik Evresine Göre Siroz
• Kompanze veya latent evre
• Dekompanze evre (asit, ödem veya hepatik
ensefalopatinin görülmesidir)
1900-1995 yılları arasında ABD’de Siroza bağlı ölümler (100.000’de)
100 000 kişide
sirozdan ölümler
yıl
Cilt
Nörolojik
Hepatik ensefalopati
Periferik nöropati
Flapping tremor
GIS
Anoreksi
Dispepsi
Bulantı, kusma
Bar.alış. Değ.
Karın ağrısı
Fetro hepatikus
Özefagus varisi
Hematemez
Portal gastropati
Üreme
Sarılık
Spider anjioma
Palmar eritem
Purpura
Peteşi
Kaput meduza
Hematolojik
Anemi
Trombositopeni
Lökopeni
Koagülasyon defektleri
Splenomegali
Amonera
Testiküler atrofi
Erkekte jinekomasti
İmpotans
Metabolik
Potasyum eksikliği
Hiponatremi
hipoalbuminemi
Kardiyovasküler
Sıvı retansiyonu
Periferik öedm
Asit
Sirozun Klinik Bulguları
Child Sınıflaması
A
B
C
Bilirubin mg %
<2
2-3
>3
Albumin gm %
>3.5
3.0-3.5
<3
Asit
Yok
Hafif
Belirgin
Ensefalopati
Yok
Hafif
İleri
Çok iyi
İyi
Kötü
Nütrisyon
Child Sınıflamasına Göre Yaşam Süresi
Y
A
Ş
A
M
%
VARİS KANAMASI SONRASI YILLAR
Sarılık
Ciltte koyulaşma
Çomak parmak
Kaput meduza
Jinekomasti
Asit
ASİT
Striae distensea
Dupuytren kontraktürü
Beyaz tırnak
Komplikasyonlar
• Portal Hipertansiyon (Özefagus varis
kanamaları)
• Spontan bakteriyel peritonit
• Hepatik ensefalopati
• Hepatoma
• Karaciğer yetmezliği
• Asit
Tanı
• Klinik
• Biyokimyasal, hematolojik, koagülasyon ve
serolojik tetkikler (karaciğer fonksiyon testleri,
albumin, globulin, otoimmün ve viral
belirleyiciler)
• Endoskopi
• Radyolojik tetkikler (ultrasonografi, tomografi)
• Nükleer tıp (karaciğer dalak sintigrafisi)
• Karaciğer biyopsisi
Fibröz bantlarla çevrili siroz nodülleri
Trikrom Boyası
Alkol etkisinin evreleri
Yağlı KC
ALKOL
VE
KARACİĞER
Yağ birikimi KC’yi
büyütür
Alkol kesilirse
tam iyileşme
KC fibrozisi
Skar oluşur
Kısmi düzelme,
skar kalır
Siroz
Bağ dokusu büyümesi
KC hücrelerini
harap eder
Hasar kalıcı
Normal KC
Yağlı KC
Alkolik
hepatit
Fibrozis
Siroz
Alkole Bağlı Karaciğer Hastalıklarında Risk Faktörleri
Uzun süre içenlerin %20-30nda siroz gelişir. Alkole hassasiyet alkol
dehidrogenaz izoformaları, sitokin ekspresyonu (özellikle TNF) ve
kollajen transkripsiyonu ile ilişkilidir.
• İçme paterni
–
–
–
–
–
–
Alkolik siroz için erkeklerde genel sınır 8 yıl 160 gr/gün
160 gr/gün altında içenlerin %40’nda presirotik değişiklikler
Genelde tehlike sınırı erkeklerde 80 gr/gün, kadınlarda 20 gr/güne kadar inebilir
Toplam süre önemli, 5 yılın altında nadir
Sürekli içme aralıklı içmeden tehlikeli
İçki çeşidi ile hasarın ilgisi yok
• Cinsiyet
– Kadınlar daha duyarlı
• Genetik
– Doğu ırkları ve kızılderililer daha duyarlı
• Eşlik eden viral hepatit (özellikle C)
• Demir fazlalığı
• Nutrisyon
– Özellikle satüre olamayan yağları fazla ve proteini ve antioksidanları eksik
alanlarda hasar daha kolay
Alkolik Sirozda Yaşam
Y
A
Ş
A
M
%
Alkole devam
Alkolü kesen
Tanıdan sonrası yıllar
Alkol GIS’ten emildikten sonra %90dan fazlası karaciğerde metabolize olur.KC’e oksidasyon
için gelen alkol miktarı gastrik oksidasyon, mide boşalma hızı, dağılım hacm ve portal venden
hepatik alımdan etkilenir. KC’de 3 major oksidasyon yolu vardır. Çoğunluğu ER’deki sitozolik
alkol dehidrogenaz ve mikrozomal enzim oksitleyen (MEOS) sistem ile metabolize edilir.
Kronik alkol alımında MEOS aktivitesi artar. Peroksizomlardaki katalaz yolunun minör rolü
vardır. Bu yollada asetaldehit oluşur, bu da mitokondrionlarda aldehit dehidrogenaz enzimi ile
aseteta dönüşür. Kronik alkol alımında bu enzimin seviyesi düşer ve asetaldehit düzeyleri artar.
Asetaldehitin Muhtemel
Hepatatoksik Ekileri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lipit peroksidasyonunu artırır
Plazma membranlarına bağlanır
Mitokondrial elektron transport zincirini bozar
Hücre çekirdeği tamirini inhibe eder
Mikrotubül fonksiyonlarını bozar
Proteinlerle birleşip toksik ürünler oluşturur
Komplemanı aktive eder
Nötrofillerden süperoksit yapımını indükler
Kollajen sentezini artırır
Alkol ve fibrogenez.
A. Aset aldehit ve lipid peroksidasyonundan oluşan malonildialdehit birlikte
MAA ürünlerini oluşturur. Bunlarda inflamatuvar yanıtı modüle eder.
Lökositlerden sitokinler salınır, bu da fibrojenik ve inflamatuvar yanıtları
artırır. Ayrıca hepatositlere direkt toksik etki göstererek daha fazlaMAA
ürünlerine neden olur.
B. Fibrozis ve siroza neden olan hücresel olaylar
Alkolik Sirozun Medikal Komplikasyonları
• Hepatik
– Sentez fonksiyonu: asit, koagülopati,hepatomegali, sarılık
– Yapısal: portal hipertansiyon, asit, rejenerasyon nodülleri,
– Detoksifikasyon: ensefalopati, ilaç intoksikasyonu,
feminizasyon
• Ekstrahepatik Gastrointestinal: varis, diyare, mukozal
inflamasyon, hemoraji, malabsorbsiyon, peptik ülser, artan
malignensi riski
• Nörolojik: nöropati, Wernicke-Korsakoff sendromu, depresyon
• Hematolojik: trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi
• Pankreotikobilier: pankreatit, pankreas yetmezliği, kolelitiazis
• Endokrin: jinekomasti, hipogonadizm, infertilite, libido kaybı,
spider nevi, palmar eritem, dupuytren kontraktürü,
• Kardiyovasküler: dilate kardiyomyopati, aritmi, hipertansiyon
• Dermatolojik: spider nevi
Laboratuvar
• Karaciğer enzimleri
– AST>ALT; AST genellikle
>2 x ALT, iki değerde
genellikle 300 iu/L altında
– GGT’de artma
– Alkalen fosfatazda artma
• Tam kan sayımı
– Lökositoz
– Trombositopeni
– Hafif anemi
– MCV’de artma
• Hepatik fonksiyon paneli
– Albuminde azalma
– Bilirubin genellikle artar
– Protrombin zamanı genellikle uzar
• Metabolik panel
– Hipertrigliseritemi
– Hipokalemi
– Hipomagnezemi
– Hipofosfatemi
Prognoz
Maddrey indeks Modified Discriminant function):
4.6 (hastanın protrombin zamanı – kontrol değer)
+ Serum bilirubin (mg/dl)
Eğer > 32 ise prognoz kötüdür
Tedavi
• Değeri ispat edilmiş
– Alkolü bırakma,
– Beslenmenin düzenlenmesi
– Transplantasyon
• Değeri ispat edilmemiş
–
–
–
–
–
Antioksidan
Antifibrotik ajanlar
Polisature fosfatidilkolin
S-adenozil metionin
Sature yağ asitleri
Transplantasyon
• ABD’de karaciğer transplantasyonunda başta
gelen neden
• ABD’de her yıl 20.000 kişi alkolik sirozdan
ölüyor
• 4000 tane karaciğer transplante edilebiliyor
• Alkolik sirozda transplant sonrası 1-yıllık yaşam
diğer nedenlerden daha iyi olup %74-93 arasında
ve 1-yıllık relaps oranı %8.2-17
Primer Bilier Siroz
• İntrahepatik safra yollarının progresif
yıkımı ile giden bir hastalıktır
İmmünolojik Değişiklikler
• Deri testlerindeki reaksiyonların
baskılanması
• Granüloma oluşumu
• Dolaşan immün kompleksler
• Komplemen aktivasyonu
• Regulatuvar baskılayıcı hücrelerde azalma
Semptom ve Bulgular
•
•
•
•
•
•
•
Kaşıntı
Hepatomegali
Sarılık
Splenomegali
Ksantalezma
Palmar eritem
Spider anjioma
•
•
•
•
•
•
Hiperpigmentasyon
Ksantoma
Arkus senilis
Çomak parmak
Vitiligo
Halsizlik
Birlikte olabilen hastalıklar
•
•
•
•
•
•
•
•
Sjögren sendromu
Skleroderma
Romatoid artrit
İnterstisiyel pnömoni
Renal tubuler asidoz
Tiroidit
SLE
CREST sendromu (kalsinozis kutis, raynaud
fenomeni, özefagial dismotilite, sklerodaktili,
telenjektazi)
Laboratuvar
• Biyokimyasal ve hematolojik testler
– Önce GGT ve AP yükselir
– ALT ve AST normalin 2-3 katına çıkar
– Steatore şeklinde diyareden dolayı yağda eriyen vit
A,D,E,K emilimi bozulur, protrombin zamanı uzar
– Bilirubin başlangıçta < 2mg/dl, sonra yükselir
– Kolesterol yükselir
• İmmünolojik testler
– %90-100 hastada anti-mitokondrial antikor bulunur, M2
tipi spesifiktir
– Serum IgM yükselebilir
– Düz adale, kanaliküler, tiroid, renal tubuler antikorlar,
romatoid faktör bulunabilir
Anti-mitokondrial M2; Ig G,A ve M yi gösteriyor
Patoloji
•
•
•
•
Evre 1: Florid safra lezyonu
Evre 2: Duktuler proliferasyon
Evre 3: Septal fibrozis ve köprüleşme
Evre 4: Siroz
Prognoz
Bilirubin mg/dl
Beklenen yaşam (yıl)
<2
8 – 13
2–6
2–7
>6
<2
Tedavi
• Kaşıntı için ursodeoksikolik asit
• Yağda eriyen A,D,E,K vitaminleri ve
kalsiyum
• Diyet değişiklikleri
• İmmünsupresif tedavi (steroid, penisilamin,
azotiopurin, metotreksat, siklosporin)
HEMOKKROMATOZİS
• Otozomal resesiftir. Beyaz ırkta
homozigotluk oranı %0.3, heterozigotluk
oranı %8-10 dur.
• HLA A3 ile ilgisi vardır.
• Demir emiliminde artış vardır, vücutta
birikmesine rağmen emilim engellenemez.
Emilimde alım, depolama ve transfer fazları vardır.Hemokromatoziste
transferde defekt vardır. Bu nedenle duodenumdaki kript hücreleri demir
yok gibi algılarlar, bu da divalant metal tranportasyonunu aşırı uyarır ve
demir emilmeye devam eder.
HFE HLA ailesinden bir proteindir. Transferrinle ilişki kurarak
demir emilimini regüle eder. C282Y mutasyonubetamikroglobulin bağlayan kolunda olur ve bundan sonra
transferin reseptörü ile bağlantı kuramaz. Organizmanın
ihtiyacına bakmadan demir emilmeye devam eder.
HFE transferrin reseptör siklusunu inhibe eder
KLİNİK
En sık anormallik
karaciğerdedir. HCC olasılığı
tedavi olmayanlarda normal
insanların 100 katıdır..
Hipofiz
Gonadotropinler
Melanosit stimüle edici hormon
Pigmentasyonda artma
Kardiyomyopati
Disritmi
Siroz
Hepatosellüler Ca
Diabet
Artropati
Kondrokalsinozis
Testiküler atrofi
İmpotans
Karaciğer demir konsantrasyonu. Normal, alkolik KC hastalığı, prefibrotik
hematokromatozis ve fibrotik ve sirotik hemakromatozis grupları görülüyor.İçi
boş daireler heterozigotları, kapalı olanlar homozigotları göstermektedir.
Fibrozis ve siroz KC demiri kuru KC ağırlığının %2.2’sine yükselince gelişir.
Karaciğer demir konsantrasyonu. Normal, alkolik KC hastalığı, prefibrotik
hematokromatozis ve fibrotik ve sirotik hemakromatozis grupları görülüyor. İçi
boş daireler heterozigotları, kapalı olanlar homozigotları göstermektedir.
Hepatik demir indeksi: hepatik demir konsantrasyonu (mikromol/gr kuru ağırlık/yıllar)
Manyetik rezonans görüntüsü. Belirgin demir deposu olan hastalarda
gösterir fakat KC biyopsisi ve demir ölçümünün yerine kullanılamaz.
Karaciğer biyopsisinde demir boyası
Tedavi
• 1 ünite flebotomi: 250 mg demir
• Htc düşene kadar haftada 1-2 kez flebotomi
• Haftada 1-2 kez flebetomi hematokrit %35’e düşene kadar
yapılır. Normal demir depolarının oluşumunu kontrol
etmede periodik olarak ferritin ve transferrin saturasyonu
ölçümü yapılmalıdır. İdame tedavi ihtiyaca göre 2-4 ayda
bir 1 ünite flebotomi şeklinde olabilir.
Hemokromatoziste yaşam süresi
Wilson Hastalığı
Wilson Hastalığı
• Otozomal resesif geçiş gösteren bakır metabolizma
hastalığıdır
• Akut ve kronik seyirli bir hastalıktır
• Beyinde bazal ganglionlarda değişiklikler, gözde KayserFleisher halkası ile karakterizedir
• 13. Kromozomda gen bozukluğu vardır
• Semptomsuz heterozigot taşıyıcılık 90’da 1 ; hastalık
prevelansı 30 000’da 1 dir
• Etyolojide primer defekt safra ile bakırın atılmasındadır
8P1 tip ATPaz ATP7B membran proteini defektilidir
• Seruloplazmin sentezi 13. Kromozomda kontrol
edildiğinden düzeyi düşüktür, ancak bu primer defekt
değildir
Akut hepatitli 295 hastada etyoloji
Wilson Hastalığında Akut Seyir
• Hastalar genellikle 30 yaşın altındadır
• Yüksek bilirubin düzeyleri (>20 mg/dl) ile
seyreden nonimmün hemolitik anemi
• Kayser-Fleischer halkası olmayabilir
• Alkalen fosfataz düzeyleri düşük olabilir
• Tipik olarak serum seruloplazmin düzeyleri düşük
olur, ancak %15 hastada normal olabilir
• Serum ürik asit düzeyi renal tubuler defektlere
sekonder çok düşük düzeydedir
• Karaciğer transplantasyonu yapılmazsa genellikle
fatal seyirlidir
Wilson hastalığı. 16 yaşında 2 haftadır halsizlik, konfüzyon ve derin sarılığı olan bir hasta
yatışının 5. Günü ölüyor. Yaygın hepatosit nekrozu ve safra görülüyor.
Klinik
• Hastalığa 3 –40 yaşlarında rastlanır, çocukluk çağında
karaciğer yakınmaları ön planda iken 20 yaşın üzerinde
nöropsikiyatrik semptomlar önem kazanır.
• Çocuklarda ve gençlerde ilerleyici sarılık, anemi, asit,
karaciğer ve böbrek yetmezliği ile seyreden fulminant
hepatit tablosu olabilir.
• Parkinsonizmde olan tremor, rijidite görülebilir. Konuşma
bozukluğu, yutkunma zorluğu, ataksi, gayri iradi
hareketler, yazı bozukluğu ve davranış bozukluğu olabilir.
• Bakırın böbrek tubullerinde birikmesi ile idrarda protein,
glukoz, fosfat, ürat, kalsiyum olabilir. Distal tubuler
asidoz, hiperkalsiüri, böbrek taşı ve renal osteodistrofi
olabilir.
Nöropsikiyatrik
Kayser-Fleischer halkası
Kardiyomyopati
Karaciğer hastalığı
Steatoz
Kronik hepatit
Siroz
Fulminant karaciğer yetmezliği
Hemoliz
Osteopeni
Renal hastalık
Fanconi sendromu
Hepatik
Nörolojik
O
L
G
U
(%)
Wilson’da yaşa göre Nörolojik ve Hepatik hastalık
KAYSER-FLEISCHER RING. WILSON´S DISEASE
Tanı
• Klinik bulgular
• Olguların %95’inde seruloplazmin 20 mg/dl nin altındadır
• Serum bakırında azalma (normal 90-150 mikrogram/dl) ve
idrarla bakır atılımında artma (normal 30-50
mikrogram/gün) saptanır
• Kurutulmuş karaciğerde gram başına bakır düzeyi
Wilsonda normalin üst sınırı olan 50 mikrogramın çok
üzerine olup genellikle 250 mikrogramın üzerindedir.
Karaciğerde bakır birikimi (siyah dikdörtgenler bakırlı bölgeler)
Rhodamin boyasında orta
derecede bakır birikimi
Tedavi
• Penisilamin ilk tercihtir. 1.5 –2 gram /gün
kullanılır. Yıllık karaciğer biyopsisi karaciğerdeki
bakır kaybolana kadar önerilir. Daha sonra 3-5
yılda bir karaciğer biyopsisi ile takip edilir.
• Penisilaminin yan etkileri; deri döküntüsü,
lökopeni, aplastik anemi, proteinüri ve SLE
benzeri sendromdur.
• Trien (tetraetilen tetraminhidroklorid) ikinci tercih
olabilir.
• Elemental çinko bakırın barsaktan emilimini
azaltır.
Konjestif kalp yetmezliğinde uzun süreli kronik pasif konjesyondan sonra
sentral alanda nekroz, rejenerasyon ve fibrozis olur. Bunu siroz izleyebilir.
Akut ve Kronik Kalp Yetmezliğinde Karaciğer
Fonksiyon Testleri
Kronik Kalp Yetmezliğinde Kardiak İndekse
Göre Karaciğer Fonksiyon Testleri
Konjestif Kalp Yetmezliğinde
Karaciğer Histolojisi
Kalp Yetmezliğinde Mekanizmalar
Kalp yetmezliği
Sağ atrial
basınçta yükselme
Hepatik venöz
Basınçta artma
Zon 3’te sinüzoidlerde
distansiyon ve hemoraji
Düşük kardiak output
KC kan akımında azalma
KC’ye gelen oksijende azalma
Zon 3 nekrozu
Zon 3’te retikulin kollapsı ve fibroz
SİROZ
Otoimmün Hepatit
soluble liver antigen (anti-SLA), antibodies to liver–pancreas (anti-LP)
soluble liver antigen (anti-SLA)
AMA—antimitochondrial ab; ANA—antinuclear ab; anti-SLA—antibodies to
soluble liver antigen; ASGPR—antibodies to asialoglycoprotein receptor; LC1—
liver cytosol type 1; LKM1—liver-kidney microsome type 1; LP—liver-pancreas;
LSP—liver-specific protein; SMA—smooth muscle antibodies.
Tip-1 Otoimmün Hepatitde Siroz Gelişimi