Transcript Pr Jacques BRINGER

Déclaration de conflits d’intérêt en
tant
qu’expert
développement
cliniques,
et
congrès
participant
à
divers
ou
au
essais
formations
médicales :
Laboratoires BMS, Johnson-Johnson,
Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk,
Sanofi Aventis.
Jacques BRINGER
PU-PH
Montpellier
Exercice
Diététiaue
Traitement
personnalisé
du diabète de type 2
Médicaments
multicibles
•
•
•
•
antidiabétiques
statines
anti-hypertenseurs
anti agrégants plaquettaires
?
Chirurgie bariatrique métabolique
Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans
Evénements CV majeurs (%)
Décès d’origine CV, IDM, AVC
Stratégie
conventionnelle
60
50
RR -53%
40
p=0.008
30
Stratégie intensive
20
10
+ diminution significative du risque de rétinopathie (-58%),
de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%)
0
0
1
2
3
4
5
Années
6
7
8
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude
Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique
des facteurs de risque CV et pourtant…
Total mortality
- 59%
- 41%
Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008
DIABETIQUES TRAITES
Données du Régime Général de l’Assurance Maladie
2000 - 2009
Insuline %
Anti HTA %
Statines %
Anti-agrégants
plaquettaires %
Mortalité
RR : Diabétique
20 – 39
40 – 49
50 – 69
70 – 80
2001
2009
21.0
68.7
23.9
25.1
76.1
51.6
25.8
35.3
- 10 %
vs Non diabétique
ans : x 3.5
ans : x 2.7
ans : x 1.75
ans : x 1.6
LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES
 Le traitement intensif des diabétiques induit une
baisse de la morbi-mortalité.
 Le traitement intensif de la glycémie
"sans nuances" peut induire une
augmentation de la mortalité.
HbA1c et mortalité globale
Anti-diabétiques oraux
Traitements avec insuline
Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%
INTENSIFICATION ET MORTALITE
ACCORD
3.5 ans
HbA1c %
9
8
VADT
6.6 ans
-2.5%
-2%
7
ADVANCE
5 ans
-0.9%
Intensification
Avant
6
Après
=
Augmentation de la mortalité
par l’intensification
0
%
+26 %
+ 22 %
20
Mortalité
Globale
+ 7%
10
ADVANCE
0
ACCORD
-10
VADT
-7%
-8%
CV
Traitement intensif de l’hyperglycémie
et Mortalité élevée
Mécanismes évoqués liés à ………
- … la glycémie
.
.
.
.
Durée (ancienneté du diabète)
Hypoglycémies (sévères)
Baisse initiale rapide de la glycémie
Persistance d’un mauvais équilibre
- … la prise de poids
- … au terrain
. Complications cardiovasculaires
. comorbidités
- … l’état psycho-socio-économique
- … aux polythérapies ( iatrogénies)
Mortalité et hypoglycémie
Veterans Trial
Traitement
Intensif
Hypoglycémies
Hypoglycémies sévères
Hypoglycémies
Facteur prédictif de mortalité globale
2.03 pat./an
Traitement
Standard
0.52 pat./an
20 %
10 %
OR = 4
VADT 2008
Traitement intensif de l’hyperglycémie
et Mortalité (Accord Trial)
Mortalité
Facteurs .
.
.
.
Log (Hazard Ratio)
1
Comorbidités
Polythérapies
Prise de poids
Hypoglycémies
Intensif
+ 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité
0
Standard
-1
6
7
HbA1c (Moyenne %)
8
9
Riddle MC – Diabetes Care 2010
HAS 2013
Des recommandations dans un contexte de crise :
- Crise financière et coût du diabète
- Crise de confiance dans les médicaments, les experts,
les agences
DIABETE
2001
2007
2010
Diabétiques remboursés 1.6 millions 2.8 millions
COUT ESTIME
7.1 12.5 17.7 Milliards d’€
Remboursements :
6.7 milliards €
Comorbidités :
Autres :
3.5 milliards €
7.4 milliards €
. Coût direct :
. Complications :
COUT PAR PATIENT
2.5 milliards €
4.2 milliards €
5300 €/an
(600 €
 Diabétiques type 2 sous ADO :
sous insuline :
 Diabétiques type 1 :
 Dialyse ou greffe :
25000 €)
3600 €
10400 €
6930 €
65000 €
Le diabétique avec multipathologies
Accidents cardiovasculaires
Diabète
Syndrome métabolique
Hypertension
Phlébite/embolie
Apnées du sommeil
Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux
Problèmes articulaires (arthrose)
Stéatose
Atteinte hépatique
Fibrocirrhose
Cancers . Endomètre
. Seins (x 2)
. Colon – Rectum
. Reins
PRECAUTION OBLIGE ………
Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risques
avérés ou potentiels que sur les bénéfices…
- Importance de la double cible HbA1c/poids :
mais … :
- les échecs du passé
- mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs
- insuffisance de recul
entre prudence et suspicion
- Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires
à court terme
- Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur
les recos
- voie orale/injectable
- contraintes multiquotidiennes
- complexité de l’éducation thérapeutique
Personnalisation
Nuance des indications/compétence de prescription
L’échec des médicaments
sur la double cible : obésité/diabète
Fenfluramine
Benfluorex
Sibutramine
Rimonabant
Retrait
Nouveaux Médicaments
GLP1…
Long terme
Chirurgie Bariatrique
Et Métabolique
Court et long terme
Bénéfices / Risques
Coût
L’Echec des médicaments du Diabète
en raison de la prise de poids
Rosiglitazone
 Evénements
cardiovasculaires
Pioglitazone
 POIDS
 Comorbidités
 Qualité de vie
 Acceptation
 Cancer de la vessie
ostéporose
Les médicaments du diabète évalués à long terme
qui restent…
La BVM : Bonne Vieille Metformine
Sulfamides
hypoglycémiants
+ 2.6 kg
Insuline
• Observance/capacité
• Diététique
• Exercice
 POIDS
+ 2.à (?) kg
Objectifs
HbA1c
TRAITEMENT
INTENSIF
TRAITEMENT
NON INTENSIF
Optimisé
Standard
de Sécurité
DT2 Récent
nu
DT2
commun
DT2 > 10 ans
compliqué
de Sauvegarde
9 %
8 %
7 %
6.5 %
Avant et pendant
la grossesse
. IRC modéré
(cl. 30-60 ml/mn)
. Complications CV
non évoluées
. Hypo sévères
. Complicat° CV
évoluées
IRC sévère terminale
. Co morbidités
Diabète
annexe
.Sujets âgés
malades
dépendants
Individualiser les objectifs
Prise de position
ADA-EASD 2012
Motivation du patient
Risque hypoglycémique
Durée du diabète
Plus rigoureux
Très motivé
bas
Diagnostic
récent
Moins rigoureux
peu
motivé
Elevé
Ancien
Elevé
Courte
Comorbidités
Absentes
Sévères
Complications CV
Absentes
Sévères
Disponibl
es
Limitées
Espérance de vie
Ressources
Chez le sujet
âgé
tenir compte
Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….
RECOMMANDATIONS HAS 2013
Arguments du choix et priorité des prescriptions
Poids relatif des
arguments
+
Recul/incertitude morbi-mortalité
Révision prochaine
Coût anciens < nouveaux
Efficacité HbA1c
mais ASG avec sulfamides
et insuline
Réponse très individualisée
Risque Hypo/poids
préoccupations des
patients
Facilité/qualité de vie
Traitement initial du diabète de type 2
Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique
Monothérapie
Efficacité
Hypoglycémie
Poids
Effets indésirable
Coût
Metformine
Très bonne
Faible risque
Neutre ou favorable
Digestif-acidose lactique
Faible
HbA1c (%)
7%
METFORMINE
Monothérapie
Bien validés : les anciens
Bithérapie
Trithérapie ou Insuline
intensive
+ Sulfamides, glinides
+ Insuline basale
Valeur ajoutée du service médical rendu ?
Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1
Les algorithmes peuvent être indigestes
Metformine
intolérance
Metformine + Sulfamides
sulfamides
i.  glucosidases
i. DPP4
Ecart à l’objectif HbA1c
+
AD Oraux
. Acarbose
. i-DPP4
< 1%
> 1%
+
AD injectables
. Insuline : NPH
Hypo
a. lent
. a. GLP1 : IMC > 30
 poids
ou Hypo
HAS 2013
Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel
Ecart à l’objectif HbA1c
< 1%
Bi ou trithérapie
orale
> 1%
injectable
Mais …
. Le niveau de preuve = 0
. L’intensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au
niveau de l’HbA1c.
. La réponse individuelle est variable (répondeur +)
. Le patient privilégie
- la facilité de la voie orale
- la tolérance de sécurité et le confort quotidien
- l’impact sur le poids
Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée
RECOMMANDATIONS HAS 2013
Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités
+
-
Faible coût
Pas de risque hypoglycémique
Neutralité pondérale
Tolérance digestive au quotidien
Moindre efficacité sur l’HbA1c
Pas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité
(en dehors du pré-diabète)
Différences ethniques
En gagnant peu, on ne prend pas de risques !
EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUES
Métaanalyse des essais randomisés
Metformine
+
+
Sulfamides Glinides
+
Acarbose
+
I.DPP4
+
GLP1-a
Coût élevé
HbA1c
(% de baisse)
0.50
1.00
1.50
- 0.79
- 0.71
Hypo
Poids
- 0.65
- 0.79
- 0.99
Pas d’hypo
Perte de poids
Phung OJ – JAMA - 2010
"COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c
4.5 kg
+ 4 kg
+ 3.5 kg
+4
2.7 kg
+3
+2
EVOLUTION
DU POIDS (Kg)
POUR – 1%
d'HbA1c
+1
0
-1
-2
-3
-4
+ 2 kg
+ 3.6 kg/- 0.8 %
MET
SU
PIO
IDPP4
GLP-1
0 kg
2/J
Insuline
- 0.8 kg
UKPDS
1998
3/J
4 T
PROACTIVE
2005 (3 ans)
- 3 kg
(2007)
1/J
COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES
200
150
100
50
0
Metformine Sulfamides
i.α glucosidases
i. DPP4
Insuline
NPH
(1000 UI)
Insuline
Glargine
Détémir
(1000 UI)
a. GLP1
Exenatide
Liraglutide
HAS 2013
Chez les patients de plus de 75 ans
La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant peuvent
être utilisés avec PRECAUTION !
si la fonction rénale est normale
si la sécurité de la prise médicamenteuse est assurée
si la régularité de la prise alimentaire l’est aussi !
… a. GLP1 non recommandé
Mais :
Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides
Données rassurantes sur les i-DPP4
SUJETS AGES FRAGILES
Le risque des hypoglycémies
Déclin
cognitif
 Mobilité
- Faiblesse musculaire
-  activité physique
marche lente
- Perte de poids
- Asthénie
. Compl CV, Insuf. Rénale
. Co-morbidités
sensorielles
Patient
fragile
Hypoglycémies sévères
- non ressenties (nocturnes)
- trompeuses (instabilité, confusion, chutes)
- graves : .Sulfamides
. Irrégularité alimentaire
. Déficit cognitif
. Insuffisance Rénale
Accidents métaboliques
dans les 6 mois précédant l’inclusion
Hypoglycémie mineure
29,7%
Hypoglycémie sévère
3,3%
Cétose
0,9%
Hyperosmoloratité
0,9%
Doucet J al. Diabetes Metab. 2012 ; 38 : 471-575
Fréquence et Coût annuels des hospitalisations
pour hypoglycémies
chez des diabétiques de type 2 aux USA
248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2
Soit 1,9 million de journées d’hospitalisation
9274 décès à la suite d’une hypoglycémie
Coût total 12 milliards de $
G Singh et al poster Palo Alto Univ
Les hypoglycémies dans VADT et
ACCORD
• Dans VADT
Les hypoglycémies majorent le risque
d’événement cardiovasculaire et de mortalité
• Dans ACCORD
Mortalité plus importante chez les sujets du groupe
intensif
qui n’ont pas répondu au traitement et n’ont pas atteint
les objectifs
Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause
mais semblent être un marqueur de fragilité
Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé
1066 diabétiques de type 2 de 60 à 75 ans
Relation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités
cognitives
Capacités Cognitives
late life general cognitive ability factor
0,20
0
-0,20
0
p< 0,0001
-0,40
-0,60
-0,80
-1,00
Hypoglycémies sévères
1-2
-1,20
-1,40
3-4
5
Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29:328-36
LA POSITION DE L’ADA – EASD - SFD
Une stratégie centrée sur le patient
Un combat et un objectif !
- Les limites de la standardisation et la complexité
des algorithmes non assimilables dans la pratique.
- La nécessité de l’individualisation
- La responsabilisation du médecin :
médecine personnalisée avec son argumentaire :
bénéfices/risques/coûts
- La mise en responsabilité du patient :
observance – mode de vie – éducation thérapeutique
et suivi actif
DES LIMITES DE LA STANDARDISATION
A LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION
Une multiplicité de situations individuelles
et de combinaisons médicamenteuses possibles :
Le diabète
Complications
Comorbidités
. metformine
. sulfamides
. glinides
. i-DPP4
. a. GLP1
. insuline
…
. cardiovasculaires
. rénales
. oculaires…
. respiratoires
. articulaires
. cognitives
. sensorielles
…
Niveau éducatif
social
Polythérapies
Compatibilité ?
-
Le Diabétique
priorités/motivation
choix
âge
personnalité (observance)
Accès aux soins
et accompagnement
(educat° thérapeutique)
LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT
Démarche destinée à apporter un soin qui soit respectueux du
patient, adapté à ses préférences individuelles, à ses besoins,
à ses valeurs de sorte que ses priorités guident les décisions
chimiques
Position ADA – EASD - SFD
Prise de décision partagée
Niveau de preuve
+
Expertise du clinicien
+
Choix du patient éclairé
(tolérance au quotidien, poids, fertilité)
HAS 2013
Pour l’essentiel on retiendra …
. Un diabétique bien portant doit être intensifié
. Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable
. Un médicament validé n’est jamais bon pour tout le monde
(répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants)
. Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et
plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez …
. Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications
anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.
HAS 2013
Pour l’essentiel on retiendra …
. Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un
traitement.
. Si les recos vous apparaissent trop complexes et
contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez
avec eux : vous serez protégés.
. Le service médical rendu ne s’arrête ni à la glycémie, ni au
diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au
quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.
HAS 2013
Des recommandations plus directives, plus contraignantes,
plus complexes
- de Transition :
en l’attente des études de morbi-mortalité
. SAVOR
Saxagliptine 2013
. TECOS
Sitagliptine 2014
. ELIXA
Lixixénatide
. LEADE
Liraglutide
. EXCEL
Exenatide
- de Prudence :
. Un petit pas pour les diabétiques ?
. Un grand pas pour la couverture des experts et des agences
- d’Economie :
. Pour la CNAM
. Pour le Pays
Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants
GAIN DE SANTE à coût acceptable
(+ 1 an en bonne santé)
Coût
Plus couteux
Moins efficace
Très couteux
Bénéfice faible
Peu coûteux
Très efficace
Risques
Toxicité
Moins couteux
Moins efficace
Efficacité
Moins couteux
Bénéfique
Chirurgie
Métabolique
?
Homme
Femme
Homme
Age
Durée du diabète
IMC (kg/m²)
HbA1c (%)
Hypoglycémies
Rétinopathies
µ albuminurie
Clairance (ml/mn)
Infarctus
Evolutivité Compl. CV
Troubles Cognitifs
Prise de poids
52 ans
2 ans
31
8.2
Non
Non
Non
70
Non
Non
Non
Non
60 ans
10 ans
30
8.1
Non
Non
Non
70
Non
Non
Non
Non
76 ans
17 ans
26
8.8
Oui
Oui
Oui
40
Oui
Oui
Oui
Non
Objectif HbA1c (%)
Bithérapie
6.5
Met.
+ Sulf.
7
Met.
+ Sulf.
8
i. DPP4
ou
insuline
Homme
Femme
Femme
Homme
Age
52 ans
Durée du diabète
2 ans
IMC (kg/m²)
31
HbA1c (%)
8.2
Hypoglycémies
Non
Rétinopathies
Non
µ albuminurie
Non
Clairance (ml/mn)
70
Infarctus
Non
Evolutivité Compl. CV Non
Troubles Cognitifs
Non
Prise de poids
Non
60 ans
10 ans
30
8.1
Non
Non
Non
70
Non
Non
Non
Non
65 ans
17 ans
36
8.7
Oui
Oui
Oui
70
Oui
Oui
Non
Oui
76 ans
17 ans
26
8.8
Oui
Oui
Oui
40
Oui
Oui
Oui
Non
Objectif HbA1c (%)
Bithérapie
7
Met.
+ Sulf.
8
Met.
+ Sulf.
8
i. DPP4
ou
insuline
6.5
Met.
+ Sulf.
i.DPP4
a. GLP1
Homme
Femme
Femme
Femme
Homme
Age
52 ans
Durée du diabète
2 ans
IMC (kg/m²)
31
HbA1c (%)
8.2
Hypoglycémies
Non
Rétinopathies
Non
µ albuminurie
Non
Clairance (ml/mn)
70
Infarctus
Non
Evolutivité Compl. CV Non
Troubles Cognitifs
Non
Prise de poids
Non
60 ans
10 ans
30
8.1
Non
Non
Non
70
Non
Non
Non
Non
65 ans
17 ans
36
8.7
Oui
Oui
Oui
70
Oui
Oui
Non
Oui
60 ans
10 ans
30
8.1
Oui
Non
Oui
57
Oui
Non
Non
Non
76 ans
17 ans
26
8.8
Oui
Oui
Oui
40
Oui
Oui
Oui
Non
Objectif HbA1c (%)
Bithérapie
7
Met.
+ Sulf.
8
Met.
+ Sulf.
7
Met. ?
i. DPP4
a. GLP1
ou
Insuline
8
i. DPP4
ou
insuline
6.5
Met.
+ Sulf.
i.DPP4
a. GLP1