Transcript le_diabete_en_2012

Traitement du diabète de type 2
Diabète gestationnel
en Septembre 2012
Aline Bourdelot
Clinique de l’Anjou – Bâtiment B5
ANGERS
Histoire naturelle du diabète de type 2
Insulinorésistance + Dégradation de la fonction
ß-cellulaire pancréatique(1,2,3)
1
Normal
2 II
Hyperinsulinémie
Insulinorésistance
3
III
4IV
Diabète de type 2
Hyperglycémie
Déficit relatif de l'insulinosécrétion
Epuisement de la fonction ßcellulaire pancréatique
 insulino-sécrétion
pancréatique
Perte du contrôle
glycémique
Intolérance au glucose
Augmentation de l'insulinorésistance
Insulinémie
(1) Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic
mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : 33-94.
(2) Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. J Clin Invest 1994 ; 94 : 1714-21.
(3) De Fronzo R et al. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992 ; 15 (3) : 318-68.
glycémie
1. Lutter contre l’insulinorésistance
A. Activité physique +++
B. Diététique
C. Le traitement médical
1A. Activité physique
• Effet modeste sur la perte de poids mais elle
favorise le maintien d’une perte de poids après un
amaigrissement
• Limite la perte de masse maigre +++
• Diminue la graisse viscérale abdominale
• Améliore la PA au repos et à l’effort (5-6 mmHg)
• Diminue les triglycérides et augmente le HDLc
• Effet antithrombotique
Quelle activité physique ?
Niveau d’activité
Nombre pas/jour
Minutes
Inactivité
< 3 000
0
Activité faible
3 000 – 6 000
15/j
Recommandation pour la
population générale
> 10 000
30/j
Med Clin North Am 2000,
Leermakers et al
150/semaine
ADA – EASD – SFD 2012
Perte de poids ou maintien du poids
après amaigrissement
12 000 – 15 000
60/j
1B. Quelle diététique…
• Limiter les sucres d’absorption rapide mais
pas les féculents
• Limiter les GRAISSES (cachées) +++
• Augmenter les légumes et les fruits
• Objectif: diminuer le tour de taille est plus
important que la perte de poids
– TTh < 102 cm
– TTf < 88 cm
1C. Le traitement médical
• Un seul médicament actuellement
disponible permet de lutter contre
l’insulinorésistance: la Metformine
– GLUCOPHAGE®
– STAGID®
Historique de la METFORMINE
• Antidiabétique oral le plus prescrit au monde
• Biguanide dérivée de la galégine extraite du lilas français,
plante déjà utilisée au Moyen Age
• Effets hypoglycémiants démontrés en 1920 puis intérêt
ravivé par le Dr Jean Sterne à la fin des années 50.
• Phenformine (USA) et buformine (Allemagne) retirées du
marché en raison de plusieurs cas mortels d’acidose
lactique puis réintroduction de la Metformine en 1995 aux
USA
Mécanismes d’action de la METFORMINE
• Hépatique:
– Diminue la production hépatique de glucose en réduisant la néoglucogenèse
hépatique
– Augmente la sensibilité hépatique à l’insuline
– Diminue la stéatose hépatique
• Cardiaque:
– Induit un pré-conditionnement myocardique (réduction des séquelles fonctionnelles
d’un infarctus) et une adaptation métabolique au cours de l’ischémie
• Antitumoral:
– Risque moins élevé de cancer et de mortalité liée au cancer
– La réduction de l’insulino-résistance réduit les taux circulants d’insuline
– Effet direct contre la prolifération tumorale par l’inhibition de nombreuses voies de
signalistion impliquées dans la survie cellulaire
Contre-indications de la METFORMINE:
Toutes les insuffisances
• I. Hépatique: oui – non indication
• I. Respiratoire: oui
• I. Cardiaque instable mais peut être
maintenu dans l’IC stable (ADA – EASD – SFD 2012)
• I. Rénale instable mais pourrait être
maintenu à demi-dose dans l’IR stable
jusqu’à 30 ml/min (ADA – EASD – SFD 2012)
2. Les médicaments insulino-sécréteurs
• Les sulfamides hypoglycémiants
– Glimépiride AMAREL® 1 – 2 – 3 – 4 mg
– Glibenclamide DAONIL® 5 – 2,5 – 1,25 mg
– Glicazide DIAMICRON 60 LM ®
• NOVONORM® Répaglinide 0.5 – 1 – 2 mg
• Les incrétines
– Inhibiteurs DPP4 ou gliptines
– Agonistes GLP1
Nouveauté 2008 : le concept « incrétine »
A même stimulus
glucose,
meilleure efficacité
de la voie digestive
pour stimuler
l’insulino-sécrétion
2A. Les incrétines
• Ce sont des hormones endogènes libérées dans l’intestin
lors de l’ingestion des aliments (années 1960)
• GLP-1: glucagon-like peptide 1 (C. L jéjunum et grêle)
• GIP: polypeptide insulinotrope gluco-dépendant (C.K)
• Quand la glycémie est élevée, les incrétines adressent des
signaux aux cellules bêta pancréatiques afin qu’elles
accroissent la libération d’insuline et le GLP-1 aux cellules
alpha pancréatiques pour diminuer la sécrétion de glucagon
• Leur activité physiologique est limitée par une enzyme
DPP-4: la dipeptidyl peptidase 4
Byetta ®
Victoza ®
Januvia® - Xélévia®
Galvus®
Onglyza®
2B. Les gliptines ou inhibiteurs de la DPP4
• Januvia® Xelevia®- Sitagliptine
– AMM en mono – bi – trithérapie et avec insuline
– 1 seule prise par jour 100 mg
– Association avec la Metformine Janumet® Velmetia ® 50/1000
en 2 prises
• Onglyza® - Saxagliptine
– AMM en bithérapie
– 1 seule prise par jour 5 mg
• Galvus® - Vildagliptine
– AMM en bithérapie
– 2 prises par jour
– Association avec metformine Eucréas 50/1000
2C. Les agonistes du GLP1
• Victoza® - Liraglutide
– 1 injection/j SC à heure fixe mais indépendante des
repas
– Étude LEAD 6: efficacité supérieure au Byetta®
– 90% d’homologie avec le GLP1 endogène
– Association à l’insuline Levemir autorisée
• Byetta® - Exenatide
– 2 injections SC/j espacées d’au moins 6h à faire 15 à 45
minutes avant les repas
– Association à l’insuline autorisée
Mode d’action
HBA1c
Poids
Effets 2nd
Contre indication
Interactions
Agoniste GLP1
Gliptines
Taux pharmacologique GLP1
+ Synthèse et sécrétion insuline
- Sécrétion glucagon
- Vidange gastrique
+ Sensation satiété
Taux physiologique GLP1
+ Synthèse et sécrétion insuline
- Sécrétion glucagon
> 1%
0.5-0.8%
Perte progressive et continue
(-5.3kg à 82 semaines)
Neutre
Nausées, vomissements
Nausées, diarrhée plus rares
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance rénale modérée
Malabsorption des médicaments
avec Byetta®
CYP P450
2D. Mise en garde spéciales avec les incrétines
• Augmentation des cas de
– Pancréatites
– Cancer du pancréas
CI en cas d’ATCD de pancréatite aigüe ou chronique
A prescrire en association avec la Metformine
Pr Cariou Nantes 2012
3. Les insulines
• Insulines basales:
– Insulines intermédiaires:
• Umuline NPH
• Insulatard
– Analogues lents:
• Glargine Lantus®
• Détémir Lévémir
• Insulines rapides:
– Actrapid® - Umuline rapide®
– Analogues rapides: Humalog® - Novorapid® - Apidra ®
• Prémix: HumalogMix(25-50)® - NovoMix (30-50-70)®
5. Les recommandations
A. AFFSAPS 2006
B. 2007
C. Rebondissements de 2008
D. ADA-EASD 2009
E. ADA-EASD-SFD Septembre 2012 enfin…
RETIREES LE 27/04/11
Seuil de
prescription
Stratégie de traitement
Objectif
HBA1c
HbA1c > 6%
Mesures hygiéno-diététiques
±Metformine
< 6%
HbA1c > 6.5% Monothérapie et si échec bithérapie
< 6.5%
HbA1c > 7%
Trithérapie ou insuline
< 7%
HbA1c > 8%
Insuline
< 7%
5A. Les recommandations de 2006:
Éviter une HBA1c > 8% par « perpétuel retard »
5B. La stratégie recommandée en 2007:
Une prise en charge réactive dès HBA1c > 7%
HbA1C
7
RHD
Monothérapie
Bithérapie
Trithérapie
Insulinothérapie
précoces
5C. Rebondissements en 2008
Peut-on faire mieux en terme d’évènements
cardio-vasculaires en abaissant encore plus
le taux d’HBA1c?
Les études contre… ACCORD et VADT
• ACCORD
– < 6% vs 7-7.9%, haut risque cardio-vasculaire, 62 ans, 10 ans
d’évolution, HBA1c de départ 8.3% ramené à l’objectif en quelques
semaines et quel que soit le traitement
– Essai interrompu après 3.5 ans en raison d’une sur-mortalité dans le bras
intensif mais les évènements cardio-vasculaires non mortels sont réduits
– Hypoglycémies graves ( mort subite) et prise de poids très importante
mises en cause initialement réfutées actuellement au profit de
l’ancienneté du diabète
• VADT
– Hypoglycémies sévères = principal facteur prédictif d’évènements CV
majeurs mais surtout l’ancienneté du diabète ici aussi
– Les DT2 diagnostiqués le plus récemment donc le moins évolué tirent le
plus grand bénéfice du traitement intensif en termes d’évènements CV
Les études pour… ADVANCE et UKPDS
• ADVANCE
– 11.000 diabétiques type 2 traités pendant 5 ans
– Adjonction IEC/diurétiques chez hypertendus ou non a un effet
bénéfique: -14% mortalité totale et -18% mortalité CV
– Intensification du traitement glycémique (HBA1c < 6,5%) avec
glicazide et tout autre hypoglycémiant réduit de 21% l’apparition
ou l’aggravation de lésions rénales
– Combinaison des 2:
• Réduction de 24% de la mortalité CV
• Réduction de 33% des lésions rénales
• Effets additifs et indépendants
• UKPDS a débuté il y a 20 ans
– 1998:
• traitement intensif /HTA diminue morbi-mortalité CV
• Traitement intensif/glycémie diminue la microangiopathie
mais pas la macroangiopathie (résultat à la limite de la
significativité pour le metformine)
– 2008
• Contrôle précoce des glycémies réduit le risque d’infarctus à
long terme -15% et de décès -13%
• Effet « mémoire » = avoir bénéficié d’un bon contrôle des
glycémies durant un certain nombre d’années (10 ans) en début
de maladie (diabétique nouvellement diagnostiqués) exerce un
effet rémanent quel que soit le niveau de contrôle glycémique
ultérieur
• Résultat identique pour étude DCCT (type 1)
En pratique…
• Traiter le plus tôt possible la glycémie a donc un intérêt
(VADT, UKPDS)
• La prise en charge multifactorielle est bénéfique
(ADVANCE)
• La prise en charge globale du DT2 et de ses FDRCV ne
cesse de s’améliorer comme en témoigne le nombre
d’évènements CV majeurs observé inférieur à celui attendu
(ACCORD, VADT,ADVANCE)
• Les hypoglycémies sévères ont toujours été plus fréquentes
dans le groupe intensif (ACCORD, VADT)
Cela ne doit pas nous faire reculer
sur la prise en charge précoce des
jeunes diabétiques en prévention
primaire !!!
mais nous faire relativiser vis-à-vis
des patients âgés en prévention
secondaire …
Il faut donc revoir à la hausse le taux
d’HBA1c
Chez les patients présentant un diabète de plus de
10 ans avec des complications cardiovasculaires
surtout si les patients sont
à risque d’hypoglycémie (sulfamide, Novonorm,
insuline)
 entre 7,5 et 8% voire plus:
< 8% à 80 ans - < 8,5% à partir de 85 ans
Attention aux exigences des ophtalmologues!!!
5D. Le consensus ADA-EASD 2009 :
une qualité principale… la simplicité
• Une seule valeur d’intervention: dès que le
taux d’HBA1c atteint 7%
• Une seule classe thérapeutique en 1ère
ligne: Metformine d’emblée
• Une intensification sans délai
• Une insulinothérapie simple
5E. Consensus 2012
• Établi par ADA et EASD, repris par la SFD
• Une approche centrée sur le patient avec son implication
dans la prise de décision thérapeutique
• Objectifs de glycémie:
– Général: HBA1c< 7% - GAJ< 1,30 g/l – GPP< 1,80 g/l
– Plus strict: HBA1c entre 6-6,5% si l’apparition de la maladie est
récente chez un patient jeune sans ATCD CV
– Moins strict: HBA1c entre 7,5-8% si l’espérance de vie est faible,
s’il existe des complications avancées ou des comorbidités ou des
ATCD d’hypoglycémies sévères.
5E. Consensus 2012 suite
• 1ère intention : Metformine
• Si échec après 3 mois ou si HBA1c > 9%:
bithérapie par Metformine + sulfamide ou
incrétine ou insuline
• Si échec après 3 mois: trithérapie
• Si échec après 3 à 6 mois: insulinothérapie
intensifiée
C
O
M
P
A
R
Baisse
HBA1c
Avantages
Inconvénients
1-2%
perte poids
Echec
Metformine (2g/j - 5€/mois)
1-1.5%
Neutre sur poids,
Prévention CV
Troubles digestifs
Sulfonylurées
1-1.5%
Prévention
microvasculaire
Hypoglycémie
Prise de poids
Novonorm (6 mg/j - 14 €/mois)
1-1.5%
Action courte
Prise de poids
Agoniste GLP1 (110 €/mois)
1- 1.5%
Perte poids
faible recul,
troubles digestifs
Gliptines (45 €/mois)
0.5-0.8%
Neutre poids
faible recul
Glucor
0.5-0.8%
Neutre sur poids
Troubles digestifs
RHD (0 €)
Glibenclamide 15 mg/j – 7 €/mois
Glimépiride 4 mg/j – 10 €/mois
Glicazide 120 mg/j – 30 €/mois
(300 mg/j - 17 €/mois)
6. Quelle est la meilleure bithérapie?
• Metformine + Gliptine: moins d’effet secondaire
mais chère et peu de recul
• Metformine + agoniste GLP1: meilleure perte de
poids mais très chère et peu de recul – A réserver
pour les IMC > 35 kg/m²
• Metformine + Sulfamide: moins chère et meilleur
recul mais prise de poids et hypoglycémie
Insulinothérapie chez le diabétique de type 2
• D’emblée si le taux d’HBA1c est > 10-12%
• Après échec de mono - bi ou trithérapie
• En débutant par une seule injection d’analogue lent de
l’insuline à dose faible
– 0,1 à 0,2 u/kg/j à adapter sur la glycémie à jeun
– En association avec la metformine et/ou un insulino-sécréteur
• Passer à un schéma basal-bolus ou Prémix
– Si la dose d’analogue lent dépasse 0,5 u/kg/j
– Si le taux d’HBA1c reste > à l’objectif malgré une glycémie à jeun
à l’objectif
7A. Nouveau concept de la chirurgie
« métabolique »
• Rémission du diabète de type 2 dans 65% des cas après
By-Pass et dérivation bilio-pancréatique
• Via la diminution de l’insulinorésistance secondaire à la
perte de poids
– 45-60% PEP après ByPass
– 60-75%PEP après switch duodénal
• Via une augmentation de l’activité physique
• Mais aussi via une meilleure capacité insulinosécrétoire
–
–
–
–
secondaire au court-circuit intestinal
qui restaure l’effet incrétine diminué chez ces patients
Qui augmente la sécrétion du peptide YY - anoréxigène
Qui diminue la sécrétion de la ghréline – oréxigène
7B. Nouveau concept de la chirurgie
«métabolique »
• A condition d’intervenir tôt avant
l’épuisement de l’insulino-sécrétion
• Quel est alors le bon candidat?
–
–
–
–
IMC > 35 kg/m²
Diabète type 2 récent
HBA1c peu élevée
Traitement hypoglycémiant simple
• Bien que 62% de rémission chez les patients sous
insuline
8. Prise en charge de la PA du
diabétique de type 2 en 2012 ?
• Des objectifs moins stricts:
– < 140/85 mmHg chez les patients diabétiques
– < 130/80 mmHg si atteinte rénale ou ATCD d’AVC
• Comment y parvenir:
–
–
–
–
1ère intention: SRAA ou ICA (HTA systolique)
Bithérapie par SRAA + ICA
Trithérapie par SRAA + ICA + diurétique
Quadrithérapie: SRAA + ICA + diurétique + bêtabloquant
9. Prise en charge de la dyslipidémie
du diabétique de type 2 en 2012 ?
• Consensus européen de 07/11
– LDLc < 1 g/l pour les patients à haut risque
CV: tous les diabétiques de type 2
– LDLc < 0,7 g/l pour les patients à très haut
risque CV
• En prévention secondaire
• Diabétique de type 2 > 40 ans + 1 autre FDRCV
– Les TG: mise en place d’un traitement si TG
> 2 g/l avec un objectif < 1,5 g/l.
10. Aspirine en prévention primaire
chez le diabétique de type 2 ?
• HAS 2006 basé sur étude HOT recommande 75 mg chez le
diabétique à haut risque CV
• 2 études publiées en 2008 (JAMA – BMJ) préconisent
– 160 mg
– pour les diabétiques > 65 ans à haut risque CV
– Pour tout diabétique avec une microalbuminurie
• En 2011: 75 à 162 mg/j chez les patients à haut risque CV
– H > 50 ans + diabète + 1 autre FDRCV
– F > 60 ans + diabète + 1 autre FDRCV
11. Arrêt total et définitif du tabac
• 1ère cause évitable de mortalité CV
• Même passif, le tabagisme induit un risque de
thrombose et de spasme (circulation 2005)
• Augmentation de l’incidence du diabète type 2 –
RR= 1,44 – par aggravation de l’insulinorésistance
– corrélée au degré de l’intoxication (JACC 2003 – JAMA 2007)
• Facteur de risque indépendant des complications
macro et microvasculaires (Diabet Metab 2004)
12A.Syndrome d’Apnées du Sommeil
• Facteur indépendant de prise de poids
– 60% des SAOS sont obèses
– Une perte de poids de 10% réduit l’IAH de 25%
• Augmentation du risque de diabète
– 53% des diabétiques de type 2 ont un SAOS
– 33% justifient un appareillage
– Recommandation FID 2008:
• Dépistage du diabète chez tous les SAOS
• Dépistage du SAOS chez tous les diabétiques de type
hypertendus et somnolents.
2,
12B.Syndrome d’Apnées du Sommeil
• Comorbidité cardiovasculaire - le SAOS est un
facteur de risque indépendant de:
– Mort subite (RR2), ACFA (RR4), coronaropathie
(RR5), AVC (RR 2,86)
– Le risque est réduit après traitement
• Corrélation inverse avec le HDLc qui s’améliore
après traitement du SAOS avec une baisse du
LDLc
13A. Diabète gestationnel
Définition - Epidémiologie - Conséquences
• Trouble de la tolérance glucidique diagnostiqué pendant la
grossesse (OMS):
– Le diabète réellement induit par la grossesse
(IR majorée par HCG, cortisol, progestérone, prolactine)
– Le diabète préexistant méconnu jusqu’alors
• La prévalence est estimée entre 3% et 6% en France, en
augmentation depuis 20 ans
• Favorise
– La macrosomie: dystocie des épaules, fractures claviculaires,
lésions du plexus brachial, césarienne
– Les troubles métaboliques périnataux: hypoglycémie,
hyperbilirubinémie, hypocalcémie
13B. Consensus 2011 SFD-CNGOF
• Établi à la suite de l’étude internationale
HAPO Study qui a montré une relation
continue entre les glycémies maternelles et
la morbidité materno-fœtale.
• Abandon du dépistage systématique mis en
place en 1996 pour un dépistage ciblé.
13C. Dépistage du DG en 2012
• Quelles sont les femmes à risque:
–
–
–
–
Age > 35 ans
IMC > 25 kg/m²
Diabète chez les apparentés du 1er dégré
ATCD de diabète gestationnel ou de macrosomie
• Quand et comment: GAJ dès la 1ère visité pré-natale
– > 1,26 g/l: diabète de type 2 méconnu
– 0,92 – 1,26 g/l: diabète gestationnel
– < 0,92 g/l: HGPO 75g entre 24 et 28 SA
• GAJ < 0,92 g/l
• G1H < 1,80 g/l
• G2h < 1,53 g/l
13D. Prise en charge thérapeutique
• Surveillance glycémique le matin à jeun et 2h après le
début de chaque repas
– < 95 mg/dl à jeun, < 130 à 1h mg/dl - < 120 mg/dl à 2h
• Alimentation équilibrée et FRACTIONNEE
– 3 repas limités en sucre d’absorption rapide et en graisses
– 1 à 3 collations à base de laitage et de fruit
•
•
•
•
Activité physique quotidienne avec accord du gynécologue
ADO non indiqués
Insulinothérapie si nécessaire
Suivi: GAJ ou HGPO 2-3 mois après l’accouchement puis
tous les 1 à 3 ans
13E. Risques à long terme
• Pour la mère:
– Diabète gestationnel
– Diabète de type 2: jusqu’à 50% dans les 5 à 10 ans
– Evènement cardio-vasculaire prématuré
(Diabetes Care 2006)
• Pour l’enfant:
– Obésité (Pediatrics 2003)
– Diabète type 2 dès l’adolescence (Diabetes Care 2005)