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La stratégie actuelle du traitement
du diabète de type 2.
A partir d’un cas clinique
Pr Denis Raccah
Hôpital Sainte Marguerite
CHU Marseille
1
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• Homme de 51 ans
• ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère
• 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m²
• Tour de taille= 103 cm
• Examen clinique sans anomalie
• FDR :
HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHg
Tabagisme sevré il y a 1 ans
EAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l
•
Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie
• GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine d’intervalle
Etape 1
Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?
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Recommandations HAS novembre 2006 :
Prise en charge précoce et stricte de
l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète
La prévention et le traitement de la microangiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques
reposent sur :
• Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique,
perte de poids
• Recherche de la normalisation glycémique
• Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg
• Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées
selon un niveau de risque CV croissant
• Arrêt du tabac
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Equilibre glycémique et survenue des
complications dans le diabète de type 2
Complications
microvasculaires
80
70
60
50
E/1000PA 40
30
20
10
0
Infarctus
du Myocarde
0
5
6
7
8
HbA1c
9
10
11
Etude UKPDS
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Glucose Interventional Trial
Dietary
Run-in
Randomisation
1977-1991
Trial end
1997
744
Diet failure
2,729
Intensive
Intensive
FPG >15 mmol/l
with sulfonylurea/insulin
P
5,102
Newly-diagnosed
type 2 diabetes
4209
1,138 (411 overweight)
Conventional
Conventional
with diet
P
149
Diet satisfactory
342 (all overweight)
Intensive
FPG <6 mmol/l
with metformin
Mean age 54 years
(IQR 48–60)
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Intensive
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UKPDS 33
Diabète de
diagnostic récent
Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0%
Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9%
Median HbA1c (%)
9
8
7
6
0
0
Adapted from: Lancet 1998;352:837–53
3
6
9
12
Années après randomisation
15
Dashed lines indicate patients followed for 10 years
Solid lines indicate all patients assigned to regimen
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Impact du contrôle du diabète sur
les complications : diabète de diagnostic
récent
Chaque réduction
de 1% de l’HBA1C
Réduction
du risque*
Mortalité liée au diabète
Infarctus du myocarde
1%
Complications microvasculaires
Artériopathie des memb. inf.
* p < 0,0001
Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412
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UKPDS : évolution de l’HbA1c au
cours de la phase de suivi
Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel
Hémoglobine glyquée %
Présentation
des résultats
d’UKPDS
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Moyenne
(95%CI)
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UKPDS : évolution
des complications
durant la phase de
suivi
Infarctus du Myocarde fatal + non fatal
- 15%
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Complications micro-vasculaires
(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,
insuffisance rénale)
- 24%
Mortalité toutes causes
- 13%
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Objectifs glycémiques chez le
diabétique de type 2
Il faut être exigeant d’emblée !
Objectif d’HbA1c < 6,5%
Notion de mémoire glycémique
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Etape 2
Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées :
- IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm
- GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 %
- Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie
Quel est votre attitude thérapeutique?
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Traitement du diabète de type 2 :
une attitude consensuelle
Prescription de METFORMINE en première intention
en dehors des situation de contre-indications ou
d’intolérance
• Recommandations internationales (EASD-ADA) :
dès le diagnostic en association aux mesures
hygiéno-diététiques
• Recommandations HAS 2006 :
dès que l’HbA1c dépasse 6% malgré les mesures
hygiéno-diététiques
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Etape 3
Vous le revoyez 2 ans plus tard :
- Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois
- IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm
- HbA1c= 7,4%
Quelle attitude thérapeutique?
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Conduite à tenir en cas d’échec de la
monothérapie orale
HbA1c > 6,5% sous metformine
Différents choix possibles en association à la metformine
Inhibiteur DPP4
Simplicité d’utilisation
Neutralité pondérale
Excellent profil de
tolérance (à préciser à
long terme)
Coût ++
Sulfamides/glinides
Glitazones
Action
hypoglycémiante
rapide
Intérêt en situation
d’insulinorésistance
au 1er plan
EI : hypoglycémies,
prise de poids
EI: prise de poids,
rétention hydrosodée,
fractures
Coût +
Analogues GLP-1
Intérêt en cas d’obésité
au 1er plan
Injections SC
EI : nausées et
vomissements,
pancréatite (rare), à
préciser à long terme
Coût +++
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Régulation de l’homéostasie du glucose par les
incrétines (GLP-1 et GIP)
effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans
Ingestion
d’aliment
Insuline
Glucose dépendante
par les cellules β
(GLP-1 et GIP)
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissu adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération
de Glucose
dans le sang
par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.
2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
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Le GLP-1 est très rapidement dégradé
par la DPP4
GLP-1
Repas
T½= 1 à 2 min
S° intestinale
De GLP-1
GLP-1 (7-36)
actif
GLP-1 (9-36)
inactif
(>80% du pool)
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
Slide 17
2 approches thérapeutiques :
Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas
sécrétion
intestinale
De GLP-1
GLP-1 t½
= 1 à 2 min
GLP-1
(7-36)
GLP-1 (7-36)
actif
actif
DPP-4
inhibiteur
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
GLP-1
(9-36)
GLP-1 (9-36)
inactif
inactif
(>80% du
du pool)
(>80%
pool)
Slide 18
Schéma de l’étude: Association initiale de sitagliptine plus
metformine
Phase de 24 semaine1 avec
une continuité sur 30 semaines2
Patients DT2 non
traité ou en
monothérapie ou
faible doses
d’association
d’ADO
Période
de
sélection
50-week
extension study 3
Sitagliptin 100 mg qd
Eligible si HbA1c
7.5%–11%
Période de
régime et
exercice
physique
Metformin 500 mg bid
Période sous
placébo en
simpleaveugle
R
Metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
Si sous ADO,
arrêter le traitement
6–12
semaines
Semaine–2
Glycemic rescue criteria
Jour 1
Semaine24
FPG criteria
to week 24
Semaine 54
HbA1c >8%
to week 54
Semaine 104
HbA1c >7.5%
to week 104
bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. 3. Data on file, MSD.
Slide 19
L’association initiale de la sitagliptine plus metformine permet
une réduction substantielle de l’ HbA1c
Population tous patients traités
Cohorte en ouvert
Variation d’HbA1c initial (%)
0.5
0.0
Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo
HbA1c moyen initial = 8.8%
n=
175
178
177
183
117
–1.0
–1.5
Sitagliptine 100 mg / jour
–0.8a
Metformine 500 mg 2 * / jo
–1.0a
–1.3a
Metformine 1000 mg 2* / jo
–1.6a
–2.0
Sitagliptine 50 mg +
metformine 500 mg 2* / jou
Sitagliptine 50 mg +
metformine 1000 mg 2 * / j
–2.1a
–2.5
–3.0
Réduction de l’HbA1c à la semaine 24
pour le groupe placebo (n=165) = 0.17%
squares mean change from baseline with adjustment for placebo.
mean change from baseline.
qd=once a day; bid=twice a day.
Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.
bWithin-group
aux valeurs initiales HbA1cmoyen initial = 11.2%
–0.5
–3.5
aLeast
178
Réductions moyennes par rapport
–2.9b
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Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine versus glimépiride,
en association à la metformine:
étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines
Etude randomisée
Double aveugle
Analyse per protocole
(n=443)
(n= 436)
￭ Inclusion
￭ 1035 patients sous metformine.
HbA1C ≥ 6.5 and ≤ 9.0%
baseline 7,47%
￭ Sitagliptine 100 mg
Glimepiride titrée à 6 mg
Goldstein Bary J. poster EASD 2010
A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%).
La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la
marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la
non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction
de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la
metformine.
20
Slide 21
Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine versus glimépiride,
en association à la metformine:
effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines
Variation de poids
entre S0 et S30
Pourcentage Hypoglycémies
entre S0 et S30
p<0,001
22%
n=516
p<0,001
+ 1,2 kg
- 0,8 kg
7%
n=518
CSR - Etude 803 - 2010
Goldstein Bary J. poster EASD 2010
glimépiride
sitagliptine
21
Slide 22
Résultats ajustés placebo
HbA1c de référence
8.3%
8.4%
8.3%
0.0
variation de l’HbA1c par rapport à
La valeur de référence, % MMC
Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine , après échec de metformine + sulfamide,
effet sur HbA1c à 24 semaines
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5
–0.6
– 0.6a
–0.7
–0.8
–0.9
– 0.7a
[-0,82;-0,32]]
[-0,90;-0,57]
–1.0
– 0.9a
[-1,10;-0,68]]
a
p<.001 vs placebo
Cohorte entière (N=217)
Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102)
Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115)
Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745
MMC: Méthode des Moindres Carrés
22
Slide 23
Conclusion
La prise en charge précoce du patient
diabétique de type 2
1) Metformine
2) Associée précocément aux Inhibiteurs de la DPP-4
(Sitagliptine Januvia) car même efficacité à ce stade que les
sulfamides hypoglycémiants mais sans risque
d’hypoglycémies +++ et moindre prise de poids
Réévaluation régulière de l’option thérapeutique choisie sur
la base de :
1) des bénéfices escomptés (HbA1c, poids…)
2) la réponse thérapeutique obtenue
3) du profil de tolérance observé (hypoglycémies, effets
digestifs)
Slide 24
Back up slides
Slide 25
Diabète de type 2 : des mécanismes
physiopathologiques multiples et évolutifs
Altération des sécrétions
endocrines
Insuline (anomalies
quantitatives et
qualitatives)
+
Diminution de l’action
de l’insuline
Entrée du glucose
dans les cellules
Glucagon
Acides gras
Inflammation
HYPERGLYCEMIE
Production de
glucose
Slide 26
Diabète de type 2 : Insulinorésistance
+ anomalie de l’insulinosécrétion
Temps
Insulinorésistance
Insulinosécrétion
Glycémie
Pas de
diabète
PréDiabète
diabète de type 2
Slide 27
Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies
de la fonction pancréatique en réponse au glucose
Repas glucidique
Non Diabétiques
Insuline
(µU/mL)
120
DiabétiquesType 2
60
0
140
Repas
Glucagon 120
(pg/mL)
100
360
300
n = 14 ; moyenne (SEM)
Glucose
(mg/dL) 240
140
80
-60
0
60
120
180
240
Temps (min)
Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115
Slide 28
Sites d’action des antidiabétiques
Intestin
Acarbose
Foie
Metformine
Glucose
Glitazones
Insuline
Sulfonylurées
et repaglinide
Pancréas
Muscle
Slide 29
Sites d’action des antidiabétiques
Intestin
Acarbose
Foie
Metformine
Glucose
Muscle
Glitazones
Insuline
Sulfonylurées
et repaglinide
Pancréas
Incrétines ?
Slide 30
Régulation de l’homéostasie du glucose par les
incrétines (GLP-1 et GIP)
effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans
Ingestion
d’aliment
Insuline
Glucose dépendante
par les cellules β
(GLP-1 et GIP)
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissu adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération
de Glucose
dans le sang
par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.
2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Slide 31
Le GLP-1 est très rapidement dégradé
par la DPP4
GLP-1
Repas
T½= 1 à 2 min
S° intestinale
De GLP-1
GLP-1 (7-36)
actif
GLP-1 (9-36)
inactif
(>80% du pool)
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
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2 approches thérapeutiques :
Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas
sécrétion
intestinale
De GLP-1
GLP-1 t½
= 1 à 2 min
GLP-1
(7-36)
GLP-1 (7-36)
actif
actif
DPP-4
inhibiteur
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
GLP-1
(9-36)
GLP-1 (9-36)
inactif
inactif
(>80% du
du pool)
(>80%
pool)
Slide 33
Diabète de type 2 : stratégie
thérapeutique
• Améliorer l’action de l’insuline
– Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids
– activité physique
– Comprimés : biguanides, glitazones
• Corriger le manque d’insuline
– Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides
– Insuline
• Diminuer l’absorption digestive des glucides
– Eviter les sucres rapides
– Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases
• Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus…
– inhibiteurs de DPP4
– incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1
Slide 34
Mise en place de mesures hygiénodiététiques
adaptées dès le stade d’anomalies modérées
de la glycémie
Slide 35
Conditions de prise en charge des dispositifs
d’autosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)
Slide 36
Etape 4
Vous le revoyez 1 an plus tard :
- Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis
4 mois
- IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm
- HbA1c= 7,9%
- Bilan de retentissement négatif
Quelle attitude thérapeutique?
Slide 37
Conduite à tenir en cas d’échec de la
bithérapie orale
HbA1c > 6,5% sous 2 ADO
Différents choix possibles en association
Trithérapie orale
Insuline basale
Metformine + SH +
Glitazone
Impératif en cas de
signes
d’insulinopénie
Metformine + SH +
Inhibiteur DPP4
Metformine + Glitazone
+ Inhibiteur DPP4
EI : prise de poids,
hypoglycémies
Analogues GLP-1
Slide 38
Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques
attendus
Bénéfices
Risques
Glitazones
Efficacité sur HbA1c (-1%)
Bénéfices lipidiques +/-
Efficacité +/- si
déséquilibre important
Prise de poids
Oedèmes et insuffisance
cardiaque, fractures
Insuline
Efficacité sur HbA1c +++
Importance de la titration
Hypoglycémies
Prise de poids
Agonistes
GLP1R
Efficacité sur HbA1c
comparable à l’insuline
Pas d’adaptation de dose
Amaigrissement
EI digestifs +++ (nausées,
vomissements), autres EI ?
Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique
(efficacité/EI)
Slide 39
Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie
et de la trithérapie orale
J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006
39
Slide 40
Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie
et de la trithérapie orale
plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 %
J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006
40
Slide 41
Prise en charge secondaire ou
avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne
paliers 6 mois minimum)
Continuer Régime + activité physique
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c > 6,5%
Echec d’une monothérapie
Patients sous
Patients
InsulinoSécréteur
sous Metformine
(SU-Glinide)
InsulinoSécréteur
+
Glitazones
Intolérance et CI à la Met
Hyperglycémie franche
InsulinoSécréteur
+ Met
Met + Glitazones
Hyperglycémie + marquée
Résultat glycémique rapide
Patient en Surpoids –
Syndrome Métabolique.
Effet retardé et long terme
Aucun Risque hypoglycémique
Les associations Met + Acarbose ou Su + Acarbose sont rares, issues des CI
Slide 42
Diabète de Type 2:
Conduite à tenir en cas d’échec de la
bithérapie orale:
Continuer Régime + activité physique
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c > 7%
Met + SU
Trithérapie orale
Met +SU + Glitazones
Met + SU
+ Insulinothérapie
Si HbA1c > 8 %
Slide 43
Les nouvelles molécules
La voie des incrétines…
43
Slide 44
• Les incrétines ont une influence bénéfique
sur la glucorégulation à la fois par le biais
de l’insuline et par le biais du glucagon
Slide 45
Le niveau de GLP-1 est diminué chez
les diabétiques de type 2
REPAS
Contrôle (n=33)
Diabète de Type 2 (n=54)
GLP-1 (pmol/L)
20
*
*
*
*
*
15
*
*
10
*p<0.05, diabéte de type 2 vs contr
5
0
0
60
120
Temps (min)
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
180
240
Slide 46
Que seront demain les stratégies en
échec de bithérapie? 3 Options
Diabète type 2
ETAPE 2
Metformine + SU
≥ 7%
ETAPE 3
Ajouter analogues du GLP-1
• efficacité modérée à importante
• perte pondérale
Non mentionnées
dans les recommandations
Ajouter Insuline basale
• efficacité importante
• prise de poids
• risque d’hypoglycémie
Ajouter Glitazones
•efficacité modérée à importante
•Effets cardiovasculaires
discutés pour la Rosi
•Prise de poids
•Contre-indication si IC
Slide 47
Comparaison exénatide / insuline glargine
Exénatide 10 µg 2/j
(n=41)
Glycémie (mmol/L)
14
Inclusion
Semaine 26
Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ
(n=37)
14
12
12
10
10
8
8
6
6
Inclusion
Semaine 26
La glargine fait très bien sur la GAJ
L’exénatide
fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection )
.
Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143:559
47
Slide 48
L’addition de Pioglitazone permet une
amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18%
8,6
8,4
8,42
8,18
Mean HbA1c (%)
8,2
8
8,14
8,01
∆ = - 1.18%
(-1.39; -0.97)
P<0.001
7,8
7,6
7,5
7,4
7,27
7,2
7
Pioglitazone
6,8
Placebo
6,6
Baseline
M3
M7
289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0%
TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo
Slide 49
Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie?
3 Options entre 7 et 8 – 8,5%
1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5%
Diabète type 2
ETAPE 2
Metformine + SU
Entre 7% et 8-8,5%
ETAPE 3
Ajouter analogues du GLP-1
• efficacité modérée
• perte pondérale
• Pas d’hypoglycémie
Non mentionnées
dans les recommandations
Ajouter Insuline basale
• efficacité importante
• prise de poids
• risque d’hypoglycémie
> 8-8,5%
Ajouter Glitazones
•efficacité modérée
•Effets cardiovasculaires
discutés pour la Rosi
•Prise de poids
•Contre-indication si IC
Slide 50
UKPDS
Le suivi 10 ans après
Slide 51
Therapy for Glycaemia (at 5 Years intensive)
Proportion of patients
100%
80%
60%
Intensive
Basal + soluble
Basal insulin
Oral + insulin
40%
Combined oral
20%
0%
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Oral monotherapy
Diet alone
60%
Slide 52
Post-Trial Monitoring: Patients
1997
2002
2007
# with final year data
# in survivor cohort
2,118
Sulfonylurea/Insulin
Clinic
Questionnaire
1,010
Sulfonylurea/Insulin
P
880
Conventional
Clinic
Questionnaire
379
Conventional
P
279
Metformin
Mean age
62±8 years
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Clinic
Questionnaire
136
Metformin
Mortality 44% (1,852)
Lost-to-follow-up 3.5% (146)
Slide 53
Legacy Effect of Earlier Glucose Control
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint
1997
2007
12%
0.029
9%
0.040
Any diabetes related endpoint
RRR:
P:
Microvascular disease
RRR:
25%
P: 0.0099
Myocardial infarction
RRR:
P:
16%
0.052
15%
0.014
All-cause mortality
RRR:
P:
6%
0.44
13%
0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
24%
0.001
La stratégie actuelle du traitement
du diabète de type 2.
A partir d’un cas clinique
Pr Denis Raccah
Hôpital Sainte Marguerite
CHU Marseille
1
Slide 2
• Homme de 51 ans
• ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère
• 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m²
• Tour de taille= 103 cm
• Examen clinique sans anomalie
• FDR :
HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHg
Tabagisme sevré il y a 1 ans
EAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l
•
Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie
• GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine d’intervalle
Etape 1
Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?
Slide 3
Recommandations HAS novembre 2006 :
Prise en charge précoce et stricte de
l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète
La prévention et le traitement de la microangiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques
reposent sur :
• Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique,
perte de poids
• Recherche de la normalisation glycémique
• Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg
• Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées
selon un niveau de risque CV croissant
• Arrêt du tabac
Slide 4
Equilibre glycémique et survenue des
complications dans le diabète de type 2
Complications
microvasculaires
80
70
60
50
E/1000PA 40
30
20
10
0
Infarctus
du Myocarde
0
5
6
7
8
HbA1c
9
10
11
Etude UKPDS
Slide 5
Glucose Interventional Trial
Dietary
Run-in
Randomisation
1977-1991
Trial end
1997
744
Diet failure
2,729
Intensive
Intensive
FPG >15 mmol/l
with sulfonylurea/insulin
P
5,102
Newly-diagnosed
type 2 diabetes
4209
1,138 (411 overweight)
Conventional
Conventional
with diet
P
149
Diet satisfactory
342 (all overweight)
Intensive
FPG <6 mmol/l
with metformin
Mean age 54 years
(IQR 48–60)
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Intensive
Slide 6
UKPDS 33
Diabète de
diagnostic récent
Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0%
Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9%
Median HbA1c (%)
9
8
7
6
0
0
Adapted from: Lancet 1998;352:837–53
3
6
9
12
Années après randomisation
15
Dashed lines indicate patients followed for 10 years
Solid lines indicate all patients assigned to regimen
Slide 7
Impact du contrôle du diabète sur
les complications : diabète de diagnostic
récent
Chaque réduction
de 1% de l’HBA1C
Réduction
du risque*
Mortalité liée au diabète
Infarctus du myocarde
1%
Complications microvasculaires
Artériopathie des memb. inf.
* p < 0,0001
Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412
Slide 8
UKPDS : évolution de l’HbA1c au
cours de la phase de suivi
Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel
Hémoglobine glyquée %
Présentation
des résultats
d’UKPDS
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Moyenne
(95%CI)
Slide 9
UKPDS : évolution
des complications
durant la phase de
suivi
Infarctus du Myocarde fatal + non fatal
- 15%
R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589
Complications micro-vasculaires
(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,
insuffisance rénale)
- 24%
Mortalité toutes causes
- 13%
Slide 10
Objectifs glycémiques chez le
diabétique de type 2
Il faut être exigeant d’emblée !
Objectif d’HbA1c < 6,5%
Notion de mémoire glycémique
Slide 11
Etape 2
Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées :
- IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm
- GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 %
- Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie
Quel est votre attitude thérapeutique?
Slide 12
Traitement du diabète de type 2 :
une attitude consensuelle
Prescription de METFORMINE en première intention
en dehors des situation de contre-indications ou
d’intolérance
• Recommandations internationales (EASD-ADA) :
dès le diagnostic en association aux mesures
hygiéno-diététiques
• Recommandations HAS 2006 :
dès que l’HbA1c dépasse 6% malgré les mesures
hygiéno-diététiques
Slide 13
Etape 3
Vous le revoyez 2 ans plus tard :
- Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois
- IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm
- HbA1c= 7,4%
Quelle attitude thérapeutique?
Slide 14
Conduite à tenir en cas d’échec de la
monothérapie orale
HbA1c > 6,5% sous metformine
Différents choix possibles en association à la metformine
Inhibiteur DPP4
Simplicité d’utilisation
Neutralité pondérale
Excellent profil de
tolérance (à préciser à
long terme)
Coût ++
Sulfamides/glinides
Glitazones
Action
hypoglycémiante
rapide
Intérêt en situation
d’insulinorésistance
au 1er plan
EI : hypoglycémies,
prise de poids
EI: prise de poids,
rétention hydrosodée,
fractures
Coût +
Analogues GLP-1
Intérêt en cas d’obésité
au 1er plan
Injections SC
EI : nausées et
vomissements,
pancréatite (rare), à
préciser à long terme
Coût +++
Slide 15
Régulation de l’homéostasie du glucose par les
incrétines (GLP-1 et GIP)
effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans
Ingestion
d’aliment
Insuline
Glucose dépendante
par les cellules β
(GLP-1 et GIP)
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissu adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération
de Glucose
dans le sang
par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.
2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Slide 16
Le GLP-1 est très rapidement dégradé
par la DPP4
GLP-1
Repas
T½= 1 à 2 min
S° intestinale
De GLP-1
GLP-1 (7-36)
actif
GLP-1 (9-36)
inactif
(>80% du pool)
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
Slide 17
2 approches thérapeutiques :
Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas
sécrétion
intestinale
De GLP-1
GLP-1 t½
= 1 à 2 min
GLP-1
(7-36)
GLP-1 (7-36)
actif
actif
DPP-4
inhibiteur
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
GLP-1
(9-36)
GLP-1 (9-36)
inactif
inactif
(>80% du
du pool)
(>80%
pool)
Slide 18
Schéma de l’étude: Association initiale de sitagliptine plus
metformine
Phase de 24 semaine1 avec
une continuité sur 30 semaines2
Patients DT2 non
traité ou en
monothérapie ou
faible doses
d’association
d’ADO
Période
de
sélection
50-week
extension study 3
Sitagliptin 100 mg qd
Eligible si HbA1c
7.5%–11%
Période de
régime et
exercice
physique
Metformin 500 mg bid
Période sous
placébo en
simpleaveugle
R
Metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
Si sous ADO,
arrêter le traitement
6–12
semaines
Semaine–2
Glycemic rescue criteria
Jour 1
Semaine24
FPG criteria
to week 24
Semaine 54
HbA1c >8%
to week 54
Semaine 104
HbA1c >7.5%
to week 104
bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. 3. Data on file, MSD.
Slide 19
L’association initiale de la sitagliptine plus metformine permet
une réduction substantielle de l’ HbA1c
Population tous patients traités
Cohorte en ouvert
Variation d’HbA1c initial (%)
0.5
0.0
Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo
HbA1c moyen initial = 8.8%
n=
175
178
177
183
117
–1.0
–1.5
Sitagliptine 100 mg / jour
–0.8a
Metformine 500 mg 2 * / jo
–1.0a
–1.3a
Metformine 1000 mg 2* / jo
–1.6a
–2.0
Sitagliptine 50 mg +
metformine 500 mg 2* / jou
Sitagliptine 50 mg +
metformine 1000 mg 2 * / j
–2.1a
–2.5
–3.0
Réduction de l’HbA1c à la semaine 24
pour le groupe placebo (n=165) = 0.17%
squares mean change from baseline with adjustment for placebo.
mean change from baseline.
qd=once a day; bid=twice a day.
Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.
bWithin-group
aux valeurs initiales HbA1cmoyen initial = 11.2%
–0.5
–3.5
aLeast
178
Réductions moyennes par rapport
–2.9b
Slide 20
Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine versus glimépiride,
en association à la metformine:
étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines
Etude randomisée
Double aveugle
Analyse per protocole
(n=443)
(n= 436)
￭ Inclusion
￭ 1035 patients sous metformine.
HbA1C ≥ 6.5 and ≤ 9.0%
baseline 7,47%
￭ Sitagliptine 100 mg
Glimepiride titrée à 6 mg
Goldstein Bary J. poster EASD 2010
A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%).
La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la
marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la
non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction
de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la
metformine.
20
Slide 21
Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine versus glimépiride,
en association à la metformine:
effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines
Variation de poids
entre S0 et S30
Pourcentage Hypoglycémies
entre S0 et S30
p<0,001
22%
n=516
p<0,001
+ 1,2 kg
- 0,8 kg
7%
n=518
CSR - Etude 803 - 2010
Goldstein Bary J. poster EASD 2010
glimépiride
sitagliptine
21
Slide 22
Résultats ajustés placebo
HbA1c de référence
8.3%
8.4%
8.3%
0.0
variation de l’HbA1c par rapport à
La valeur de référence, % MMC
Document scientifique établi avec l’aide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à l’usage exclusif de l’orateur et présenté sous sa responsabilité
Sitagliptine , après échec de metformine + sulfamide,
effet sur HbA1c à 24 semaines
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5
–0.6
– 0.6a
–0.7
–0.8
–0.9
– 0.7a
[-0,82;-0,32]]
[-0,90;-0,57]
–1.0
– 0.9a
[-1,10;-0,68]]
a
p<.001 vs placebo
Cohorte entière (N=217)
Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102)
Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115)
Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745
MMC: Méthode des Moindres Carrés
22
Slide 23
Conclusion
La prise en charge précoce du patient
diabétique de type 2
1) Metformine
2) Associée précocément aux Inhibiteurs de la DPP-4
(Sitagliptine Januvia) car même efficacité à ce stade que les
sulfamides hypoglycémiants mais sans risque
d’hypoglycémies +++ et moindre prise de poids
Réévaluation régulière de l’option thérapeutique choisie sur
la base de :
1) des bénéfices escomptés (HbA1c, poids…)
2) la réponse thérapeutique obtenue
3) du profil de tolérance observé (hypoglycémies, effets
digestifs)
Slide 24
Back up slides
Slide 25
Diabète de type 2 : des mécanismes
physiopathologiques multiples et évolutifs
Altération des sécrétions
endocrines
Insuline (anomalies
quantitatives et
qualitatives)
+
Diminution de l’action
de l’insuline
Entrée du glucose
dans les cellules
Glucagon
Acides gras
Inflammation
HYPERGLYCEMIE
Production de
glucose
Slide 26
Diabète de type 2 : Insulinorésistance
+ anomalie de l’insulinosécrétion
Temps
Insulinorésistance
Insulinosécrétion
Glycémie
Pas de
diabète
PréDiabète
diabète de type 2
Slide 27
Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies
de la fonction pancréatique en réponse au glucose
Repas glucidique
Non Diabétiques
Insuline
(µU/mL)
120
DiabétiquesType 2
60
0
140
Repas
Glucagon 120
(pg/mL)
100
360
300
n = 14 ; moyenne (SEM)
Glucose
(mg/dL) 240
140
80
-60
0
60
120
180
240
Temps (min)
Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115
Slide 28
Sites d’action des antidiabétiques
Intestin
Acarbose
Foie
Metformine
Glucose
Glitazones
Insuline
Sulfonylurées
et repaglinide
Pancréas
Muscle
Slide 29
Sites d’action des antidiabétiques
Intestin
Acarbose
Foie
Metformine
Glucose
Muscle
Glitazones
Insuline
Sulfonylurées
et repaglinide
Pancréas
Incrétines ?
Slide 30
Régulation de l’homéostasie du glucose par les
incrétines (GLP-1 et GIP)
effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans
Ingestion
d’aliment
Insuline
Glucose dépendante
par les cellules β
(GLP-1 et GIP)
Tube
digestif Libération des
incrétines par
le TD
captation et
stockage de Glucose
dans le muscle et le
tissu adipeux
Pancréas
Beta cells
Alpha cells
Contrôle du
glucose plus
stable
GLP-1 et GIP
activés
Glucagon
Glucose dépendante
par les cellules
(GLP-1)
libération
de Glucose
dans le sang
par le foie
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep.
2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483;
Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Slide 31
Le GLP-1 est très rapidement dégradé
par la DPP4
GLP-1
Repas
T½= 1 à 2 min
S° intestinale
De GLP-1
GLP-1 (7-36)
actif
GLP-1 (9-36)
inactif
(>80% du pool)
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
Slide 32
2 approches thérapeutiques :
Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1
Repas
sécrétion
intestinale
De GLP-1
GLP-1 t½
= 1 à 2 min
GLP-1
(7-36)
GLP-1 (7-36)
actif
actif
DPP-4
inhibiteur
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.
GLP-1
(9-36)
GLP-1 (9-36)
inactif
inactif
(>80% du
du pool)
(>80%
pool)
Slide 33
Diabète de type 2 : stratégie
thérapeutique
• Améliorer l’action de l’insuline
– Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids
– activité physique
– Comprimés : biguanides, glitazones
• Corriger le manque d’insuline
– Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides
– Insuline
• Diminuer l’absorption digestive des glucides
– Eviter les sucres rapides
– Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases
• Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus…
– inhibiteurs de DPP4
– incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1
Slide 34
Mise en place de mesures hygiénodiététiques
adaptées dès le stade d’anomalies modérées
de la glycémie
Slide 35
Conditions de prise en charge des dispositifs
d’autosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)
Slide 36
Etape 4
Vous le revoyez 1 an plus tard :
- Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis
4 mois
- IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm
- HbA1c= 7,9%
- Bilan de retentissement négatif
Quelle attitude thérapeutique?
Slide 37
Conduite à tenir en cas d’échec de la
bithérapie orale
HbA1c > 6,5% sous 2 ADO
Différents choix possibles en association
Trithérapie orale
Insuline basale
Metformine + SH +
Glitazone
Impératif en cas de
signes
d’insulinopénie
Metformine + SH +
Inhibiteur DPP4
Metformine + Glitazone
+ Inhibiteur DPP4
EI : prise de poids,
hypoglycémies
Analogues GLP-1
Slide 38
Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques
attendus
Bénéfices
Risques
Glitazones
Efficacité sur HbA1c (-1%)
Bénéfices lipidiques +/-
Efficacité +/- si
déséquilibre important
Prise de poids
Oedèmes et insuffisance
cardiaque, fractures
Insuline
Efficacité sur HbA1c +++
Importance de la titration
Hypoglycémies
Prise de poids
Agonistes
GLP1R
Efficacité sur HbA1c
comparable à l’insuline
Pas d’adaptation de dose
Amaigrissement
EI digestifs +++ (nausées,
vomissements), autres EI ?
Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique
(efficacité/EI)
Slide 39
Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie
et de la trithérapie orale
J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006
39
Slide 40
Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie
et de la trithérapie orale
plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 %
J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006
40
Slide 41
Prise en charge secondaire ou
avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne
paliers 6 mois minimum)
Continuer Régime + activité physique
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c > 6,5%
Echec d’une monothérapie
Patients sous
Patients
InsulinoSécréteur
sous Metformine
(SU-Glinide)
InsulinoSécréteur
+
Glitazones
Intolérance et CI à la Met
Hyperglycémie franche
InsulinoSécréteur
+ Met
Met + Glitazones
Hyperglycémie + marquée
Résultat glycémique rapide
Patient en Surpoids –
Syndrome Métabolique.
Effet retardé et long terme
Aucun Risque hypoglycémique
Les associations Met + Acarbose ou Su + Acarbose sont rares, issues des CI
Slide 42
Diabète de Type 2:
Conduite à tenir en cas d’échec de la
bithérapie orale:
Continuer Régime + activité physique
Objectifs non atteints à 6 mois
HbA1c > 7%
Met + SU
Trithérapie orale
Met +SU + Glitazones
Met + SU
+ Insulinothérapie
Si HbA1c > 8 %
Slide 43
Les nouvelles molécules
La voie des incrétines…
43
Slide 44
• Les incrétines ont une influence bénéfique
sur la glucorégulation à la fois par le biais
de l’insuline et par le biais du glucagon
Slide 45
Le niveau de GLP-1 est diminué chez
les diabétiques de type 2
REPAS
Contrôle (n=33)
Diabète de Type 2 (n=54)
GLP-1 (pmol/L)
20
*
*
*
*
*
15
*
*
10
*p<0.05, diabéte de type 2 vs contr
5
0
0
60
120
Temps (min)
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
180
240
Slide 46
Que seront demain les stratégies en
échec de bithérapie? 3 Options
Diabète type 2
ETAPE 2
Metformine + SU
≥ 7%
ETAPE 3
Ajouter analogues du GLP-1
• efficacité modérée à importante
• perte pondérale
Non mentionnées
dans les recommandations
Ajouter Insuline basale
• efficacité importante
• prise de poids
• risque d’hypoglycémie
Ajouter Glitazones
•efficacité modérée à importante
•Effets cardiovasculaires
discutés pour la Rosi
•Prise de poids
•Contre-indication si IC
Slide 47
Comparaison exénatide / insuline glargine
Exénatide 10 µg 2/j
(n=41)
Glycémie (mmol/L)
14
Inclusion
Semaine 26
Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ
(n=37)
14
12
12
10
10
8
8
6
6
Inclusion
Semaine 26
La glargine fait très bien sur la GAJ
L’exénatide
fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection )
.
Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143:559
47
Slide 48
L’addition de Pioglitazone permet une
amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18%
8,6
8,4
8,42
8,18
Mean HbA1c (%)
8,2
8
8,14
8,01
∆ = - 1.18%
(-1.39; -0.97)
P<0.001
7,8
7,6
7,5
7,4
7,27
7,2
7
Pioglitazone
6,8
Placebo
6,6
Baseline
M3
M7
289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0%
TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo
Slide 49
Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie?
3 Options entre 7 et 8 – 8,5%
1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5%
Diabète type 2
ETAPE 2
Metformine + SU
Entre 7% et 8-8,5%
ETAPE 3
Ajouter analogues du GLP-1
• efficacité modérée
• perte pondérale
• Pas d’hypoglycémie
Non mentionnées
dans les recommandations
Ajouter Insuline basale
• efficacité importante
• prise de poids
• risque d’hypoglycémie
> 8-8,5%
Ajouter Glitazones
•efficacité modérée
•Effets cardiovasculaires
discutés pour la Rosi
•Prise de poids
•Contre-indication si IC
Slide 50
UKPDS
Le suivi 10 ans après
Slide 51
Therapy for Glycaemia (at 5 Years intensive)
Proportion of patients
100%
80%
60%
Intensive
Basal + soluble
Basal insulin
Oral + insulin
40%
Combined oral
20%
0%
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Oral monotherapy
Diet alone
60%
Slide 52
Post-Trial Monitoring: Patients
1997
2002
2007
# with final year data
# in survivor cohort
2,118
Sulfonylurea/Insulin
Clinic
Questionnaire
1,010
Sulfonylurea/Insulin
P
880
Conventional
Clinic
Questionnaire
379
Conventional
P
279
Metformin
Mean age
62±8 years
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
Clinic
Questionnaire
136
Metformin
Mortality 44% (1,852)
Lost-to-follow-up 3.5% (146)
Slide 53
Legacy Effect of Earlier Glucose Control
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint
1997
2007
12%
0.029
9%
0.040
Any diabetes related endpoint
RRR:
P:
Microvascular disease
RRR:
25%
P: 0.0099
Myocardial infarction
RRR:
P:
16%
0.052
15%
0.014
All-cause mortality
RRR:
P:
6%
0.44
13%
0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:
24%
0.001