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Traitements non insuliniques du
patient diabétique de type 2
Régis Radermecker MD PhD
Chef de Clinique
Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques
Université de Liège
CHU Sart Tilman Liège
Centre médical du Pérou
Grâce Hollogne
UK
3.9%
1.7 million
Sweden
7.3%
460,000
Belgium
Netherlands
3.7%
432,000
20031
4.2% (315,000)
20092
5.6% (420.000)
France
6.2%
2.7 million
Germany
10.2%
6.3 million
Spain
9.9%
3.0 million
Italy
6.6%
2.9 million
1: Prevalence data, 2003
2: Thalès data 2009
Adapted from IDF E-Atlas. Available at www.eatlas.idf.org. Accessed 9 March 2007.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Prévalence du diabète de type 2 en Belgique: + 33% en 6 ans
Le diabète de type 2 n’est pas une maladie anodine
AVC
Stroke
1.2- à 1.8 fois plus
d’attaques
Evènements CV
Cardiovascular
75% des patients
disease meurent
diabétiques
d’accidents CV
Diabetic
nephropathy
Néphropathie diabétique
Principale cause
d’insuffisance rénale en
phase terminale
Diabetic diabétique
Neuropathie
neuropathy
Principale
cause nontraumatique d’amputation
des membres inférieurs
Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98; Kannel WB, et al. Am Heart J
1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
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Rétinopathie
diabétique
Principale cause
Diabetic
de cécité chez les
retinopathy
adultes
en âge de
travailler
Diabète de type 2 : une physiopathologie complexe.
Carbohydrate
DIGESTIVE ENZYMES
Insulin Resistance
Glucose
Insulin production
Glycemia
Excessive
fatty acid release
I
I
Defective
-cell secretion
Liver
Excess
glucose
production
Insulin
(I)
Adipose Tissue
Pancreas
I
Reduced glucose
uptake
Muscle
Défaut partiel en insulinosécrétion Resistance: résistance à l’action de l’insuline
Triumvirat
The Pathophysiology of Type 2 Diabetes Includes Three Main
Defects
Islet
Insulin deficiency
Pancreas
Excess
glucagon
Alpha cell
produces
excess
glucagon
Beta cell
produces
less insulin
Diminished
insulin
Diminished
insulin
Hyperglycemia
Muscle and fat
Liver
Excess glucose output
Insulin resistance
(decreased glucose uptake)
Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Octet
Development and Progression of Type 2 Diabetes*
NGT  Insulin  IGT / IFG  Type 2 Diabetes
Resistance
Postprandial glucose
Glucose
Fasting glucose
-10
-5
0
Relative
Activity
5
10
15
20
25
30
Insulin resistance—
hepatic and peripheral
Insulin level
β-cell function
–10
–5
0
5
10
15
20
Years From Diabetes Diagnosis
25
*Conceptual representation.
NGT=normal glucose tolerance; IGT=impaired glucose tolerance; IFG=impaired fasting glucose.
Adapted with permission from Ferrannini E. Presentation at 65th ADA Meeting in Washington, DC, 2006.; and
Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789.
30
6
Gestion par étapes du diabète de type 2
Principaux objectifs:
1) Protection des cellules bèta
2) Protection cardiovasculaire
3) Protection micro-angiopathique
+
Question clé:
Quelle place pour une
thérapie combinée plus
rapide ?
Adapted from Williams G.
Lancet 1994; 343: 95-100.
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+ +
La nature évolutive du diabète de type 2 induit une perte de
contrôle glycémique avec le temps1,2
9
Patients suivis pendant 10 ans
Tous les patients sous traitement
8
Conventionnel
Intensif
7
6
0
3
6
9
12
Temps depuis la randomisation (années)
1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-53. 2. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.
15
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HbA1c médiane (%)
Conventionnel
Intensif
Dans les 2 ans, environ 50% des patients initialement
contrôlés sous metformine n'atteignent plus les
objectifs glycémiques1
81%
80
60
53%
40
34%
20
0
1 an
2 ans
Années après avoir atteint l’objectif
1. Cook MN, et al. Diabet Med. 2007;24:350-8.
3 ans
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Patients avec HbA1c <7% qui ont initialement
atteint une HbA1c <6,5 (%)
100
Algorithme thérapeutique du diabète de type 2
Consensus ADA & EASD 2010
Le mieux validé
Etape 1
Etape 3
Etape 2
Lifestyle+Metformine
Lifestyle
Lifestyle+Metformine
+
Insuline basale
+
Insuline intensive
+
Metformine
Moins validé
Lifestyle+Metformine
+
Sulfonylurée
Lifestyle+Metformine
+
Pioglitazone
Lifestyle+Metformine
+
Agoniste GLP1 *
* Pas remboursé en Belgique
Lifestyle+Metformine
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurée
Lifestyle+Metformine
+
Insuline basale
ADA (Association américaine du diabète) et EASD (Association européenne du
diabète)
Anti-Hyperglycemic Therapy:
General Recommendations
Sequential Insulin Strategies in T2DM
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Site d’action des médicaments anti-diabétiques
-glucosidase inhibitors
Glucose
Sulfonylurées et
meglitinides
CB1 receptor
inhibitors
I
I
Insuline
Incrétines
Tissu adipeux
Pancreas
I
Muscle
Foie
Thiazolidinediones
Biguanides
Biguanides
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 S32–S40.
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Intestin
Hydrate de
Carbone Estomac
Metformine (Biguanides)
Glucophage®, Metformax®, Metformine®
Action:
- Réduit la production hépatique de glucose
- Diminue IR
CI:
- Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, hypoxie sévère:
Acidose Lactique!
ES:
-Intolérance digestive: titrer, au milieu du repas…(Stagid® 700 mg)
-Pas d’hypo sauf si patient à jeun.
16
Sulfamides (Sulfonylurées)
Daonil®, Euglucon®, Minidiab®, Glibenese®, Glurenorm®,
Unidiamicron®, Amarylle®
Action:
- Sécrétion d’insuline
CI:
- Insuffisance rénale (sauf Glurenorm®)
ES:
- Prise de poids
- Hypo
Glinides: même mécanisme (Novonorm®) mais courte durée d’action
et peut être donné en cas d’IR.
17
Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Glucobay®
Action:
-Inhibition de l’absorption digestive des glucides
CI:
Pas connue
ES:
-Flatulences
18
Glitazones (Thiazolidinediones)
Actos®
Action:
-Réduit IR
CI:
- Insuffisance hépatique, insuffisance rénale, décompensation
cardiaque
ES:
-Prise de poids
-Décompensation cardiaque
19
L’axe entéro-insulaire
Signaux Endocriniens
Nutriments
ILOT de LANGERHANS
Signaux Neuronaux
L’effet incrétine explique la réponse des cellules
charge de glucose orale vs IV
 lors d’une
Glucose oral
Glucose IV
2.0
*
5.5
1.5
*
*
*
Effet Incretine
*
1.0
*
*
0.5
0.0
0
01 02
60
120
Temps (min)
180
01 02
60
120
Temps (min)
Mean ± SE; n=6; *p .05; 01-02 = glucose infusion time
Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.
180
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C-peptide (nmol/L)
Glucose plasmatique (mmol/L)
11
Incrétines primaires : GLP-1 et GIP
• Deux incrétines primaires ont été identifiées:
– Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
•Synthétisé et libéré par les cellules K du jéjunum
•Site d’action: principalement le pancréas, les cellules ; agit
aussi sur les adipocytes
•Action liée au récepteur
Wei Y, et al. FEBS Lett 1995;358:219-24; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40.Kieffer TJ. Endocr Rev
1999;20:876-91.
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– Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
•Synthétisé et libéré par les cellules L de l’iléon
•Différents sites d’action: pancreas, cellules  et , tractus
gastro-intestinal, SNC, poumons et coeur
•Action liée au récepteur
GLP-1 est responsable de la majeure partie de l’effet
incrétine mais est rapidement inactivé par l’enzyme DPPIV
Role gluco-régulatoire des incrétines
GLP-1 sécrétée lors de
l’ingestion d’aliments
charge de
travail des
cellules β
Réponse
des
cellules β
Cellules β:
Augmentent la secrétion
gluco-dépendante
d’insuline
Cellules α:
↓ sécrétion
postprandiale de
glucagon
Foie :
↓ Glucagon réduit la
production hépatique
de glucose
Estomac:
Aide à réguler la
vidange gastrique
Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20; Adapted from: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997;160:41322.; Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia 1996;39:1546-53; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-69.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Provoque une satiété
et diminue l’appétit
Analogues du GLP-1
 GLP-1
clivé par la DPP-IV
Demi-vie de 2 minutes
 Exendin - 4
- peptide isolé dans le venin du lézard Gila monster.
- 53% d’homologie de séquence avec le GLP-1.
- actions similaires à celles du GLP-1.
Demi-vie jusqu’à 4 heures
non clivé par la DPP-IV
Inhibiteur DPP-IV
Demi-vie de 2 minutes
 GLP-1
clivé par la DPP-IV
Inhibiteur DPP-IV
Inhibition de l’enzyme DPP-4 augmente l’activité du GLP-1
repas
Libération intestinale
de
GLP-1
GLP-1
actif
422HQ09PM065(6)
DPP-4
DPP-4
inhibitor
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1).
GLP-1
inactif
(>80% )
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GLP-1 t½ = 1–2 min
Les nouvelles approches pharmacologiques
Emergence des molécules à action incrétine (GLP-1)
- Les incrétinopotentiateurs : gliptines = inhibiteurs de la DPP-4
- sitagliptine (Januvia ®)
- vildagliptine (Galvus ®)
- saxagliptine (Onglyza ®)
-linagliptine (Trajenta ®)
- Les incrétinomimétiques :
- exénatide (Byetta ®)
- liraglutide (Victoza ®)
INCRETINES
Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines)
-Sitagliptin (Januvia®) 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j)
-Vildagliptin (Galvus ®) 2 prises orales par jour(100 mg/j)
-Saxagliptine (Onglyza ®) : 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j)
-Linagliptine (Trajenta®): 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j)
. Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1
. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante
. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante
Diminution du risque d’hypoglycémies
. Tolérance ++
. Effet neutre sur le poids
INCRETINES
Analogues du GLP-1:
-Exenatide (Byetta®) : 2 injections s/c /jour (5 µg puis 10 µg)
-Liraglutide (Victoza ®): 1 injection s/c/jour (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg)
. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante
. Diminue la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante
Diminution du risque d’hypoglycémies
. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique)
.  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)
INCRETINES
Analogues du GLP-1
-Monitoring
Amylase, Lipase
-Patients à risque de pancréatite
-Titration car nausées:
-Demande de remboursement
(critères:ADO + Metformine)
Evolution du diabète de type 2
Echappement au traitement oral
-Cell Function Declined While Insulin Sensitivity Remained Stable in Type
2 Diabetes.
Belfast Diet Study : Levy J et al Diabetic Medicine 1998;15:290–296.
Insulin sensitivity
Beta-cell function
80
HOMA % beta
HOMA % sensitivity
60
40
20
!
60
Le passage à l’insuline
est programmé !
40
20
0
0
0
2
4
Years from diagnosis
6
0
2
4
6
Years from diagnosis
Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus
(N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7.
32
33
34
« Chaque patient est unique.
Chaque cas doit être individualisé tant pour l’objectif
glycémique que pour l’approche thérapeutique.
Des guidelines ne remplaceront jamais la Médecine! »
35
Merci pour votre participation
Saxaglyptine, nouvel inhibiteur DPP4 augmente les taux de
GLP-1 et de GIP, diminuant ainsi les taux de glucagon et
augmentant la sécrétion d'insuline1
Taux de glucose, d'insuline et de glucagon pendant une HGPO*
au départ et à la semaine 24 avec Onglyza 5 mg2-3
200
mg/dl
mg/dl
250
150
100
50
0
0
40
80
120
Temps (minutes)
Insuline
70
60
160
Valeurs initiales
Semaine 24
50
40
30
20
10
0
0
40
Glucagon
120
100
mg/dl
80
120
Temps (minutes)
Cellules β
80
60
40
20
0
Cellules 
0
40
80
120
Temps (minutes)
160
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.
2. Données internes. SAXA 040. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.
3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401-11.
* Epreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale
160
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Glucose
300
INCRETINO-MIMETIQUES
Analogues du GLP-1:
. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante
. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glocose-dépendante
Diminution du risque d’hypoglycémies
. EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique)
.  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)
Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines)
. Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1
. 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j)
. Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante
. Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante
Diminution du risque d’hypoglycémies
. Tolérance ++
. Effet neutre sur le poids
Banting Lecture
Octet
Metabolic Defect
Medications To Treat
Insulin resistance in muscle
Metformin ,TZD’s (Actos)
Insulin resistance in liver
Metformin ,TZD’s (Actos)
Beta-cell decline (reduced insulin
secretion by the pancreas)
Sulfonylureas,Insulin,TZD’s(Actos)
GLP-1 (Byetta, Victoza)
DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)
Increased free-fatty acid levels in the
blood from fat cell breakdown (more
insulin resistance, toxic to beta-cells)
TZD’s (?) , Insulin, GLP-1 analogs (?)
(Byetta, Victoza)
Loss of incretin function from the gut
GLP-1 (Byetta, Victoza)
DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)
Increased activity of alpha-cells in the
pancreas
(higher blood levels of glucagon increase
blood glucose levels)
GLP-1 (Byetta, Victoza)
DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza)
Onglyza améliore l'équilibre entre les entrées et les sorties de
glucose par une voie physiologique pour contrôler l'HbA1c, la
glycémie postprandiale et la glycémie à jeun1
L'homéostasie physiologique du glucose pour réduire le risque de complications
diabétiques nécessite que les entrées et les sorties de glucose soient équilibrées
en permanence2-4
Vaisseau
sanguin
ENTREE
DE
GLUCOSE
SORTIE
DE
GLUCOSE
Libération d’insuline
induite par
le glucose
Foie
Tissus
périphériques
Cellules des îlots
pancréatiques
Une augmentation de la
production d’insuline induit
une augmentation de la
sortie de glucose
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65. 3. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
4. Ceriello A and Colagiuri S. Diabet Med. 2008;25:1151-56.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Régime
Consensus ADA-EASD 2009
(Diabetes Care 2009, 32: 1-11)
Modifications si HbA1c ≥ 7%
Objectif < 7%
Sulfamides = glimepiride (Amarel®) ou glicazide (Diamicron®)
Pour obtenir un contrôle optimal de l'HbA1c, il faut un contrôle
journalier de la GPP et de la GPJ – la triade du glucose1-3
=
GPP
+
Influencée par:
• Glucose préprandial
• Charge en glucose du repas
• Taux d’incrétines
• Sécrétion d’insuline
• Sensibilité à l’insuline des
tissus périphériques
• Diminution de la suppression
du glucagon
GPJ
Influencée par:
• Production hépatique de glucose
• Sensibilité hépatique à l’insuline
• Exercice la veille
• Repas depuis la nuit précédente
• Alcool
• Glycémie nocturne
1. IDF. International Diabetes Foundation. Guidelines for Postmeal Glucose. Disponible sur: http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf.
Consulté le 26 janvier 2009. 2. Monnier L, et al. Diabetes Metab. 2006;32:2S11-16. 3. Woo V, et al. Int J Clin Pract. 2008;62:1935-42.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
HbA1c
Onglyza induit un contrôle physiologique gluco-dépendant,
de la triade glucose1,2
Onglyza agit par la voie des incrétines pour contrôler la triade glucose2,3
Action prolongée des incrétines
Réduction de la
production de
glucose
Capture
augmentée
du glucose
Réduit la glycémie avant et
après les repas
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Ahrèn B. Expert Opin Emerging Drugs. 2008;13(4):593-607. 3. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;
3:153-65.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Sécrétion
accrue
d’insuline
Réduction de
la production
de
glucagon
L'efficacité d'Onglyza pour contrôler la triade du glucose est
étayée par un vaste programme de développement clinique1
Programme de développement clinique pour Onglyza1 (n=5346)
Tous les sujets
n=5346
Sujets sains
n=583
21 études
Sujets avec DT2
n=40
CV181002
Sujets avec insuffisance
hépatique
n=18
CV181020
Sujets avec insuffisance
rénale
n=32
CV181019
Phase 2b
n=423
CV181008
Mécanisme
d’action
n=36
CV181041
Monothérapie
n=832
Phase 3
n=4250
Combinaison
add-on
n=2076
Combinaison initiale
avec MET
n=1306
CV181039
n=401
+ 66 OL
CV181011
Add-on à la MET
n=743
CV181014
n=365
CV181038
Add-on à une SU
n=768
CV1811040
Add-on à une TZD
n=565
CV181013
DT2: diabète de type 2;
MET: metformine; SU: sulphonylurée;
TZD: thiazolidinedione.
1. FDA Briefing Document. April 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7
mai 2009.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Pharmacologie
clinique
n=673
HbA1c
0,1
0
+0,1%
Metformine +
Placebo (n=175)
Metformine +
Onglyza 5 mg
(n=186)
-0,1
-0,2
-0,3
P<0,0001
∆= -0,8%
IC à 95% =-1,0, -0,6
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
-0,7%
-0,8
10
GPJ
Metformine
+ Placebo
Metformine +
Onglyza 5 mg
+1
mg/dl
Metformine +
Onglyza 5 mg
(n=135)
(n=155)
Metformine
+ Placebo
(n=176)
(n=187)
0
-10
-20
-18
mg/dl
P<0,0001
∆= -23
IC à 95%=-30,3, -16,3
-30
-40
-22
mg/dl
P<0,0001
∆= -40
IC à 95%=-56,4, -24,1
-50
-60
-70
-58
mg/dl
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 2. Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
0,2
GPP
Variation moyenne à 24 semaines par rapport à la valeur initiale
(mg/dl)
Variation moyenne ajustée à 24 semaines de l’HBA1c par rapport à la
valeur initiale (%)
En tant que traitement additionnel à la metformine
seule, Onglyza 5 mg réduit significativement l'HbA1c, la
GPP et la GPJ par rapport au placebo1,2
50
P<0,0001
44%
40
30
20
17%
10
0
Metformine +
Placebo
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55.
Metformine +
Onglyza 5 mg
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Patients atteignant une HbA1c <7% à la semaine 24
(%)
Ajouté à la metformine seule, Onglyza aide davantage de
patients à atteindre l'HbA1c cible (<7%) que le placebo associé
à la metformine1
Onglyza induit des réductions plus importantes de l'HbA1c
chez les patients présentant une HbA1c initiale plus élevée
lorsqu'il est ajouté à une monothérapie par metformine1
HbA1c initiale
0,2
0
Metformine + Placebo
Metformine + Onglyza 5 mg
(n=31)
(n=30)
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-0,2%
∆= -0,8%
IC à 95%=-1,33, -0,65
-1,0
1. Données internes. SAXA 034. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.
-1,0%
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Variation moyenne ajustée à 24 semaines par rapport à la
valeur initiale (%)
≥9%
UKPDS: Données observationnelles pour 1% de diminution des
taux d’HbA1c
Toutes
complications
diabétiques
Décès
liés au
diabète
Mortalité
toutes
causes
Infarctus
du
Myocarde
Complications
artérielles
périphériques
Complications
microvasculaires
21%
21%
14%
14%
43%
37%
–5
–10
–15
–20
–25
†
†
†
†
–30
–35
–40
†
–45
–50
–55
†P
< 0.0001; ‡P = 0.035
†
Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Réduction du risque relatif
correspondant à 1% de diminution du taux de HbA1c (%)
0
Ajouté à la metformine en monothérapie, Onglyza procure un
contrôle glycémique soutenu jusqu'à 102 semaines par rapport
au placebo1
Onglyza 5 mg + Metformine (n=191)
Placebo + Metformine (n=179)
8,2
8,0
∆= -0,7
7,8
∆= - 0,8
7,6
7,4
7,2
4 8 12
20
30 37
50
63
76
89
102
Semaines
DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA).
Données internes. SAXA 054. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
HbA1c moyenne (LOCF %)
8,4
Les actions de la metformine et d'Onglyza sont
complémentaires pour restaurer l'équilibre entre les entrées et
les sorties de glucose1-4
↑Sécrétion d’insuline

↓Sécrétion de glucagon

Metformine
(Biguanides)
↓GPP


↓GPJ


↓Production hépatique de glucose


↑Sensibilité à l’insuline

↓Absorption intestinale du glucose

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55. 2. Ahrén B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13(4):593-607.
3. Krentz AJ and Bailey CJ. Drugs. 2005;65(3):385-411. 4. Fonseca V. Curr Med Res Opin. 2003;19(7):635-41.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Onglyza 5 mg
(Inhibiteur de la DPP-4)
Onglyza a un profil de sécurité et de tolérance
favorable chez un large éventail de patients
atteints de diabète de type 2
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Sécurité/Tolérance
Le profil d'efficacité, de tolérance et de sécurité d'Onglyza a
été étudié dans un grand nombre de groupes de patients1,2
Les patients traités avec Onglyza comportent:1-3
• Des patients âgés1*
• Des patients de diverses ethnies2
• Un large évental d’HbA1c initiale2
• Des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée et
sévère1
• Des patients avec maladie CV préexistante1,3✝
• Des patients avec complications microvasculaires liées au
diabète3
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 047. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. FDA Briefing
Document. Avril 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai 2009.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
• Des patients avec insuffisance rénale1
Cardiovascular events:
Saxagliptin controlled Phase 2b/3 pooled population
Time to onset of first primary Major Adverse Cardiovascular Event (MACE)
4
3
Contrôle
2
1
All saxagliptin
0
0
24
37
50
63
76
89
Weeks
102
115
128
Patients at risk
Control
1251
935
860
774
545
288
144
123
102
57
All saxagliptin
3356
2615
2419
2209
1638
994
498
436
373
197
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cder09. Accessed on 7th July 09.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
First adverse event (%)
5
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Aspect pratique
Onglyza 5 mg une fois par jour est une addition pratique et
flexible à un traitement par metformine pour un large éventail
de patients adultes1
Dose initiale et d’entretien de 5 mg
5 mg une fois par jour en association
avec la metformine
A n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas1
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
5 mg
Conclusions
• Saxagliptin
– Action efficace sur les 3 paramètres glycémiques (triade) et meilleur
contrôle de l’HbA1c3-4
– Maintien du contrôle de l’HbA1c dans le temps2
– Simplicité au quotidien: 1 prise par jour, n’importe quand, pendant ou
en dehors des repas1
– Dans une méta-analyse d’études cliniques en phase 2/3 (n=3356),
Onglyza n’était pas associé à un risque augmenté d’évènements
cardiovasculaires. Le rapport bénéfice/risque CV à long terme avec
Onglyza est encore en évaluation1
1.
2.
3.
4.
Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.
DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA)
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-55.
Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
– A un profil de sécurité et de tolérabilité favorable (faible risque
d'hypoglycémie; pas d’incidence apparente sur le poids) 1
Onglyza convient comme traitement additionnel pour les
patients chez lesquels une monothérapie par metformine,
sulphonylurées ou glitazones se solde par un échec1-4
Approche par paliers des thérapies hypoglycémiantes
en cas de diabète de type 2 – options thérapeutiques1-3
Approche habituelle
Alternatives
Directives NICE pour les gliptines
Envisager en
seconde ligne:
Metformine
Sulphonylurée
Sulphonylurée
Thiazolidinedione
Gliptine
Ajouter à la metformine
Ajouter à une sulphonyurée
Ajouter à la metformine
Ajouter à une sulphonyurée
1. NICE, Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. Disponible sur: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87NICEGuideline.pdf. Consulté le 12
juin 2009.
2. NICE, Type 2 diabetes, Quick Reference Guide. Disponible sur: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87QuickRefGuide.pdf. Consulté le 3 juillet 2009.
3. UK NICE Guidelines 2009. Disponible sur http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87ShortGuideline.pdf. Consulté en juin 2009.
4. German Diabetes Association (DDG). http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_Update_2008.pdf.
Consulté le 24 avril 2009.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Envisager en
première ligne:
Cas Clinique 1
•
•
•
•
•
Femme de 58 ans, laveuse de vitre
Prise de poids de 4 kgs en 6 mois
DT2 depuis 11 ans, coronaropathie stable stentée
IMC 31 kg/m2
Traitement:
–
–
–
–
Glucophage 500 2 X
Zocor 20 mg
Tritace 5 mg
Plavix 1 X
Cas clinique 1
•
•
•
•
TA 145/90
FC 80 régulière
Reste sp
Biologie:
–
–
–
–
–
CT 264 mg/dl
LDLc 134
TG 298
HbA1c 9,3%
Microalbuminurie 275 mg/24h
ATTITUDE THERAPEUTIQUE?
Cas Clinique 2
•
•
•
•
•
•
Homme de 67 ans, retraité, bricoleur
Perte de poids de 8 kgs en 6 mois, syndr PUPD
DT2 depuis 17 ans, coronaropathie stable
IMC 24 kg/m2
RD + (prépoliférante)
Traitement:
–
–
–
–
–
Glucophage 850 2 X
Crestor 10 20 mg
Lipanthyl Nano
Vasexten 20 mg
Cardioaspirine 1 X
Cas clinique 2
•
•
•
•
TA 130/80
FC 64 régulière
Reste sp
Biologie:
–
–
–
–
–
CT 156 mg/dl
LDLc 97
TG 154
HbA1c 10%
Microalbuminurie 113 mg/24h
ATTITUDE THERAPEUTIQUE?
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Onglyza 5 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5
mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate). Excipient : chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients,
voir rubrique Liste des excipients. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé rose, biconvexe, rond, portant
l’impression à l’encre bleue «5» d’un côté et «4215» de l’autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques En association. Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la
glycémie : • en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne
permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul,
associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels
l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée • en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un
régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une
thiazolidinedione est considérée comme appropriée.
4.2 Posologie et mode d’administration. Posologie En association La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la
metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. L’efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la
metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies. Populations particulières
Patients insuffisants rénaux. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. L’expérience des essais
cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation d’Onglyza n’est pas
recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients insuffisants
hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas
recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Sujets âgés (≥ 65
ans) Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée
et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi,
Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique. Compte-tenu de l’absence de données d’efficacité et de
tolérance, Onglyza n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Mode d’administration Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas
à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas
prendre une double dose le même jour. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions d’emploi Général. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
La saxagliptine n’a pas été étudiée en association avec l’insuline. Insuffisance rénale L’expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients
atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique. La saxagliptine doit être utilisée avec
précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique Posologie et mode d’administration). Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants. Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour
entraîner des hypoglycémies. C’est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque
d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà
présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Sujets âgés. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans
et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Résumé Caractéristique du Produit
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Troubles cutanés. Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie
non clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des
essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas d’éruption cutanée ont été
rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un
évènement indésirable d’Onglyza (section Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance
des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffisance cardiaque. L’expérience chez les patients
insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe
NYHA III-IV. Patients immunodéprimés. Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints
d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, l’efficacité et le profil de
tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez ces patients. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4. L’utilisation d’inducteurs du
CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir
section Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Lactose. Le comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients
présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent
pasprendre ce médicament. 4.5 Effets indésirables Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par Onglyza ont été
randomisés dans 6 études cliniques d’efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d’Onglyza sur le contrôle de la
glycémie. Dans une analyse poolée, l’incidence globale d’événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle
observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la
saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %). Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation de causalité
par l’investigateur) chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont
été rapportés chez ≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1.
Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10),
Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou Très rare (<1/ 10 000), non connue (ne pouvant être estimée selon les
données disponibles). Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d’organes En plus des effets indésirables décrits ci dessus, des
évènements indésirables secondaires ont été rapportés indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez
les patients traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0 %) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%) par comparaison avec le placebo.
Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de
plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci dessous. En monothérapie: étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent). En
association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent). En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide): fatigue (peu
fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine: gastrite (fréquent), arthralgie (peu
fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent). Tests biologiques Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements
indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du
nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d’environ 2 200 cellules/μL, une diminution
moyenne d’environ 100 cellules/μL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de
lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été
associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au
placebo n’est pas connue. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG - Bristol-Myers Squibb
House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex - UB8 1DH - Royaume-Uni 6. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ EU/1/09/545/001, EU/1/09/545/002, EU/1/09/545/003, EU/1/09/545/004, EU/1/09/545/005, EU/1/09/545/006, EU/1/09/545/007, EU/1/09/545/008,
EU/1/09/545/009, EU/1/09/545/010 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Octobre 2009. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de L’Agence européenne du médicament (EMEA) :
http://www.emea.europa.eu/.
Onglyza est bien toléré lorsqu'il est utilisé seul ou ajouté à
des monothérapies par metformine, sulphonylurée ou
glitazone1-5
L'incidence des événements indésirables fréquemment rapportés avec Onglyza
est similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo1,6
Onglyza 5 mg
(n=882)
Placebo
(n=799)
Infection respiratoire supérieure
7,7%
7,6%
Infection urinaire
6,8%
6,1%
Céphalée
6,5%
5,9%
Sinusite
2,6%
1,6%
Vomissements
2,3%
1,3%
Gastro-entérite
2,3%
0,9%
1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2401-11. 3. DeFronzo RA, et al. Diabetes
Care. 2009;32(9):1649-55. 4. Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4810-9. 5. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(9):1395406. 6. Données internes. SAXA 038. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Pourcentage de patients (%)
Onglyza est associé à une fréquence d’hypoglycémie
similaire au placébo et n’a pas d’influence apparente sur le
poids corporel1
Un traitement additionnel par Onglyza n'induit pas de modifications, sinon des
modifications minimes, du poids et le risque d'événements hypoglycémiques
est similaire au placebo1-4
Metformine
(biguanides)
Sulphonylurées
Metglitinide
Hypoglycémie


Augmentation du
poids corporel

Inhibiteurs de
l’alphaglucosidase
Glitazones
Insuline
Analo-gues Inhibi-teurs
de la GLP-1 de la DPP-4



1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Hermansen K, Mortensen LS. Drug Safety. 2007;30:1127-42. 3. Levetan C. Curr Med Res
Opin. 2007;23(4):945-52. 4. FDA Briefing Document. April 2009. Disponible sur: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/20094422b1-02-Bristol.pdf. Consulté le 7 mai 2009.
ME 422HQ09PM065(6) - NS 1883-06-10
Risque