Transcript Mécanisme d`action

Laboratoire de Pharmacologie
Faculté de Médecine de Sfax
Les Sulfamides
Introduction
• La première utilisation clinique des sulfamides remonte à
1935 et ces produits ont ouvert l'ère des traitements
antibactériens à visée systémique.
• L'association sulfaméthoxazole – triméthoprime sera
commercialisée en 1968 sous la dénomination
commune internationale de cotrimoxazole.
• Le spectre d’action extrêmement large des sulfamides a
fait leur succès initial mais aujourd'hui, les résistances
acquises aussi bien de nature chromosomique que
plasmidique touchent avec une grande fréquence
l'ensemble du spectre des sulfamides (ex : 25 à 40 %
des entobactéries de ville et 20 à 40 % des S. aureus),
comme celui du TMP.
Introduction
• Les seules indications, non discutées, du
cotrimoxazole sont la pneumocystose
pulmonaire, les infections osseuses à
staphylocoque sensible et les listérioses
neuro-méningées.
• La pharmacocinétique de ces composés
est marquée par une forte variabilité
interindividuelle en fonction de l’âge et du
degré d’insuffisance rénale.
Origine
• Les sulfamides anti infectieux sont des
substances synthétiques dérivées de
l'industrie des colorants.
• Par la suite un nombre important de
dérivés anti infectieux ont été synthétisés
Nature
Les sulfamides anti-infectieux comportent un
cycle benzène avec une fonction sulfonamide
et une fonction amine en position para:
Mécanisme d’action
• les sulfamides agissent en empêchant la
synthèse d'acide folique des bactéries en se
substituant à l'acide para-amino-benzoïque.
• l'association de thrimétoprime renforce l'action
des sulfamides en bloquant l'étape suivante
conduisant à la synthèse des acides nucléiques
bactériens. Cette seconde étape met en jeu la
dihydrofolate réductase.
Mécanisme d’action
Les sulfamides se substituent à l'acide para amino benzoïque
lors de la synthèse de l'acide folique:
Mécanisme d’action
mécanisme d'action synergique des sulfamides et du
triméthoprime:
Mécanisme d’action
action de triméthoprime sur la dihydrofolate réductase
Classification (1) (selon leurs caractéristiques
pharmacocinétiques)
• Sulfamides à effet systémique
– Sulfadiazine: ADIAZINE ®
– Sulfaméthoxazole + Triméthoprime: BACTRIM ®
– Sulfadiazine + Pyriméthamine: TRIMADIAZ® (toxo)
– Sulfadoxine-pyriméthamine: FANSIDAR ®
(pneumocystose, paludisme)
Classification(2) (selon leurs caractéristiques
pharmacocinétiques)
• Sulfamides à usage local
– À effet local digestif (non résorbés par le tube digestif)
• Sulfaguanidine: LITOXOL ®
– À effet local cutané, auriculaire et nasale
• Sulfacétamide: ANTEBOR ® (solution, cutané)
• Sulfanilamide: RHINAMIDE ® (solution nasale, auriculaire),
VITASEPTINE ® (collyre, oculaire)
• Sulfadiazine: FLAMMAZINE ® (crème cutanée)
Pharmacocinétique
• Résorption digestive
– Cotrimoxazole est bien résorbés par voie digestive.
• Distribution
– Forte liaison aux protéines plasmatiques
=> Ils déplacent éventuellement d'autres médicaments ou
substances endogène de leur liaison aux protéines.
– Diffusion très satisfaisante dans les différents tissus et
organes, passent facilement dans le liquide céphalorachidien.
Pharmacocinétique
• La demi vie des sulfamides
– 10 à 12 h pour le cotrimoxazole.
• Biotransformations
– les sulfamides sont transformés de façon plus ou
moins complète en particulier par acétylation
hépatique.
• Excrétion
– l'excrétion se fait principalement par le rein sous
forme inchangée et sous forme de produits de
biotransformation;
– accessoirement existe une élimination biliaire et
fécale.
Spectre sulfaméthoxazoletriméthoprime
•
•
•
•
Streptocoques
Staph
Pneumosystis carini
Proteus, entérobacter, shigelle, serratia,
salmonelle, brucella, nocardia
Indications
• Sulméthoxazole + Triméthoprime: BACTRIM ®
• Pneumocystose pulmonaire
• Infections osseuses à staphylocoque sensible
• Infection urinaire à germe sensible,
prostatites aigues à germe sensible (6
semaines de traitement),
• méningites à listéria (ttt de choix)
• chancre mou.
• salmonelloses et shigelloses,
Effets indésirables
• Réactions d'hypersensibilité
– Elles peuvent revêtir de nombreuses formes;
des atteintes cutanées graves (sd de Lyell)
ont été rattachées à l'usage de sulfamides à
longue durée d'action.
– Cette hypersensibilité peut être croisée entre
les différents dérivés sulfamidés.
Effets indésirables
• Troubles digestifs: nausée, vomissement,
anorexie; diarhhée, glossite; colite à fausse
membrane
• Les sulfamides anciens étaient susceptibles de
précipiter en cristaux dans les reins avec des
risques d'anurie.
• Troubles hématologiques:
– Forte doses +++
– Anémie hémolytique aiguë
– Agranulocytose
Contre indications
• Pendant la grossesse : le SMZ/TMT s'est montré
tératogène chez l'animal.
• Femme en fin de grossesse ou qui allaite ainsi
que nouveau-né et tout particulièrement le
prématuré : risque d'ictère nucléaire
(déplacement de la bilirubine par le SMZ)
• Anémie mégaloblastique.
• Déficience en G6PD
• Antécédents d'intolérance au SMZ ou au TMP,
ainsi qu'à la famille des sulfamides
Interactions
• méthotrexate:
toxicité hématologique additive par action sur la
dihydrofolate réductase.
• association
déconseillées
avec
médicaments à action hyperkaliémiante.
les
Surdosage
• en cas de surdosage:
– augmenter la diurèse
– apporter de l'acide folinique par voie
intramusculaire