Transcript Pharmacocinétique : Définition & Intérêts

Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand
•
•
Département d'Anesthésie-Réanimation
Hôpital Nord - Marseille
Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand
• Département d'AnesthésieRéanimation
• Hôpital Nord - Marseille
Alfentanil & Stimuli Douloureux
Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993
Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire
d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.
Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?
• Les schémas posologiques
• Les délais et les durées d’action
• L’intérêt et les limites des associations mdts
• Les facteurs de variations
• Les modalités d’administration
PLAN
• Notions de base de Pharmacocinétique
• Notion de base de Pharmacodynamie
• Modalités d'administration
• Autres aspects PhK et PhK
Pharmacocinétique : Définition & Intérêts
• Etude de l'évolution des concentrations d'un
médicament en fonction du temps
• "Ce que fait l'organisme au médicament"
• Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée
NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE
• La relation dose-effet, définitions PhK, PhD
• Le modèle PhK compartimental :
- évolution des concentrations après
administration d’un bolus IV
- établissement du modèle pharmacocinétique
• Demi-vie d’élimination et clairance métabolique
• Le « Context-sensitive half time (CSHT) » ou
Demi-temps contextuel
La Relation Dose-Effet
Entrée
Effet
V3
V2
cp
effet
V1
Pharmacocinétique
Interface Pharmacodynamie
Relation Dose-Effet
Pharmacocinétique : Recueil des Taux
• Site de prélèvement (artériel ou veineux)
• Précision de la méthode de dosage
• Durée de la période de prélèvement
• Prise en compte des taux précoces
• Type d'administration (bolus vs perfusion continue)
Comment Etablit-On un Modèle PhK ?
• Recueil des taux sanguins
• Modélisation mathématique
Lissage des Points Expérimentaux
C[t]
ln(C[t])
A
•
•
•

•
•
•
•
•
•
•
B
•
•
•
•
•

•
•
Temps
•
Temps
• Régression non linéaire
• Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de
vraisemblance)

.
t

.
t
C (t) = A . exp
+ B . exp
Modèle Pharmacocinétique Compartimental
nb p
C(t)
C(t)
•
Ai
xp(- i.t)
i
•
•
•
V3
V2
c
•
•
•
=
k2,1
•
k1,2 k1,3
k3,1
Effet (%)
=1
•
•
k1,e
V1
. e cp
effet
T emps
la réalité
pharmacocinétique
k1,0
sa modélisation
ke,0
[C]
Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 :
t1/2  :
t1/2  :
t1/2  :
Vdss :
Cl :
k10 :
k12 :
k13 :
k21 :
k31 :
16,9
2,8
31,4
355
287
1,77
0,1190
0,1140
0,0419
0,0550
0,0033
L
min
min
min
L
L/min
min-1
min-1
min-1
min-1
min-1
Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
Hypothèses du Modèle Compartimental
• Injection dans un compartiment unique (V1)
• La concentration s'équilibre instantanément
• L'élimination ne se produit qu'à partir du
compartiment central
• La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt)
entre les compartiments (distribution) ou avec
l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1)
• Il n'existe pas de transfert de molécules entre les
compartiments périphériques
Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]
• Elimination :
disparition définitive du mdt de l'organisme
• Distribution :
passage du mdt du compartiment central vers
les compartiments périphériques
Clairance
V2
V3
Sang
V
par unité de temps
Calcul de la T1/2 
Paramètres PhK Dérivés
• Demi-vie d'élimination (T1/2)
T1/2
ln (2)

• Volume Total de Distribution (VdSS)
• Clairance métabolique ou d'élimination (CL en
ml/min)
Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 :
t1/2  :
t1/2  :
t1/2  :
Vdss :
Cl :
k10 :
k12 :
k13 :
k21 :
k31 :
16,9
2,8
31,4
355
287
1,77
0,1190
0,1140
0,0419
0,0550
0,0033
L
min
min
min
L
L/min
min-1
min-1
min-1
min-1
min-1
Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol
Phénomènes de Distribution : Thiopental
d'après Price
CSHT & Analogie Hydraulique
Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques
CSHT (min)
200
Thiopental
150
Midazolam
100
Propofol
50
1
2
3
4
5
6
7
8
Duration of Infusion (hr)
9
From Peacock et al, 1990
Temps nécessaire à la baisse
de la concentration
Demi-vie Contextuelle & Morphiniques
120
fentanyl
90
alfentanil
60
sufentanil
30
rémifentanil
0
0
120
240
360
480
600
Durée de la perfusion en minutes
Hugues et al,, Anesthesiology 1992
CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre
.
Dem i-vie d'élim ination
Dem i-temps contextuel
600
400
300
200
100
l
Fe
n ta
ny
tal
Th
io p
en
Su
fen
tan
il
zo
la m
Mi
da
Alf
en
tan
il
l
ofo
Pr
op
ne
mi
Ké
ta
Mé
th o
he
xit
a
l
0
Eto
mi
da
te
Temps (min.)
500
Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991
La Relation Dose-Effet
Entrée
Effet
V3
V2
cp
effet
V1
Pharmacocinétique
Interface Pharmacodynamie
Relation Dose-Effet
Pharmacodynamie: Définition & Intérêts
• Etude des effets des médicaments sur les organes
cibles
• "Ce que fait le médicament à l'organisme"
• Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée
NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE
• Relation concentration-effet, Notion de
CE50% et CE95%
• Concentrations nécessaires en fonction du
temps opératoire
• Notion de compartiment effet ou de biophase
Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite
Concentration
Surdosage
Hypotension artérielle
Dépression respiratoire
Fenêtre thérapeutique
Sous-dosage
Absence d'amnésie
Hypertension
Mouvements
Propofol & Fenêtre Thérapeutique
Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995
Kazama T et al, Anesthesiology 1999
Notion d'Hystérèse
Modèle Pharmacocinétique Compartimental
nb p
C(t)
C(t)
•
Ai
xp(- i.t)
i
•
•
•
V3
V2
c
•
•
•
=
k2,1
•
k1,2 k1,3
k3,1
Effet (%)
=1
•
•
k1,e
V1
. e cp
effet
T emps
la réalité
pharmacocinétique
k1,0
sa modélisation
ke,0
[C]
Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques
Importance de la Constante Ke0
Concentration
(%)
Concentration
(%)
100
100
Alfentanil
Fentanyl
50
50
Temps (min)
0
20
40
60
80
100
120
140
Temps (min)
0
20
40
60
80
100
120
140
T1/2 Pression Artérielle Systolique
T1/2 20 – 39 40 – 49 60 – 69 70 – 80
ke0
ans
ans
ans
ans
(min)
BIS
3,69
3,90
3,65
4,33




0,16
0,22
0,12
0,30
PAS
6,55
6,87
8,97
11,4 *




0,59
0,7
0,99
1,96
* p < 0,05
AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES
ET PHARMACODYNAMIQUES
• La variabilité interindividuelle
• La synergie entre agents IV hypnotique et les
morphiniques
La Variabilité Pharmacocinétique
• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids)
• Pathologie sous-jacente :
- obésité
- insuffisance rénale
- insuffisance hépatique …
• Coefficient de variation des paramètres (SD/m)
= 30 à 50 %
Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)
V1
V total
Clairance
(ml/kg)
(ml/kg)
(ml/kg/min)
Diprifusor
228
3594
27
Marsh
343
3413
34
Short
432
4446
42
Murat
1030
8087
49
PhK & Sujet Agé
Diprifusor
Schnider
V1 (L)
16
4,27
V2 (L)
34
8,3
V3 (L)
202
238
CL1 (L/min)
1,89
1,68
CL2 (L/min)
1,81
0,642
CL3 (L/min)
0,67
0,836
T1/2 bêta (h)
2,9
4,9
Ke0 (/min)
0,26
0,316 / 0,456
CE50 activation
CE50 dépression
2,1-0,014 x age
3,438 mg/L
Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502
Comment Diminuer Cette Variabilité ?
• Théoriques :
– études de sous-populations
– pharmacocinétique de population
– adaptation Bayésienne
• En pratique :
– s'adapter au patient !!!
Notion de Pharmacocinétique de Population
• Rémifentanil
V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55)
V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55)
V3=5,42;
CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55)
ke0=0,595-0,007*(age-40)
Minto, Anesthesiology
Etude Interactions : Isobologramme
AGENT 2
DE5 0 1
CE5 0 1
Mdt A + B
R
DE5 0 1
CE5 0 1
AGENT 1
Médicament
A
Prise en Compte des Interactions
Kazama T et al, Anesthesiology 1998
Intubation sous Propofol Seul
Laryngoscopie
CE50 (mg/L)
10,9 (9,9-11,9)
CE95 (mg/L)
17,7 (16,1-19,6)
Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0)
36,5 (31,3-44,1)
Intubation + fibroscopie
38,9 (34,6-47,4)
19,9 (17,6-22,6)
Fentanyl : 1 ng/ml
- 34,7 %
Fentanyl : 3 ng/ml
- 46 %
Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872
Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312
Administration Optimale : Propofol-Sufentanil
EC50-EC95
 Sufentanil
0, 14 – 0 ,20 ng/ml
- induction
0, 15 – 0 ,25 µg/kg
- pe rfusion
0, 15 - 0, 22 µg/kg/h
 Propofol
3, 3 – 4, 5 µg/ml
 Réveil (min)
13 ,7 – 22,2 min
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549
Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil
EC50-EC95
 Rémifentanil
- induction
4,7 – 8,0 ng/ml
1,5 - 2 µg/kg
- perfusion 1
0,22 - 0,36 µg/kg/min pdt 20 min
- perfusion 2
0,19 – 0,32 µg/kg/min
 Propofol
2,5 – 2,8 µg/ml
 Réveil (min)
6,5 – 10,0 min
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549
Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration
• Propofol : 100 mg
Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505
Induction Lente & Effet Hémodynamique
Decrease in systolic pressure (%)
0
-5
**
300 mL/h
-10
*
-15
-20
-25
600 mL/h
1200 mL/h
-30
-35
BaselineEnd
+2
+5
+10
+15
Time from induction (min)
+20
* P<0.05 ** P<0.01
Peacock JE & al. BJA 1990;65:346-352
Induction Lente & Autres Effets
Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84
Propofol & Dose Induction : Facteurs
• Age (r = - 0,655)
• Lean Mass Body (r = 0,325)
• Central Blood Volume (r = 0,540)
• Hepatic Blood Flow (r = 0,357)
Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205
Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam
100
2,5
Concentration
sang
90
Effet clinique
80
70
60
1,5
50
40
1
30
Concentration
site effet
20
0,5
10
0
0
0
1
2
3
4
5
Temps (min)
6
7
8
9
10
Effet clinique (%)
Concentration (ng/ml)
2
Le Bolus IV
Concentration
Temps
La Perfusion à Débit Constant
• Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de
la dose
Les Perfusions Successives
Concentration
Cp
Temps
Le Débit Hypervariable
TCI & Lignes de Perfusion
En Conclusion la Pharmacocinétique :
• Les schémas posologiques
• Les délais et les durées d’action
• L’intérêt et les limites des associations mdts
• Les facteurs de variations
• Les modalités d’administration