Transcript 药物相关性急性肾损伤
药物相关性急性肾损伤 太和医院 罗昌霞 • 日益增长的生命威胁 • 研究显示，社区与医院获得性急性肾损伤 中由药物引起的占20%，在ATN和AIN病因 中药物引起占18.3%，其中抗生素引起的占 33% • 老年人群由药物引起AKI高达66% • ICU病房药物相关性急性肾损伤高达 20~30%，大约6%的病人需行肾脏替代治 疗 发病机制 • 直接肾毒性 • 间接肾毒性 直接肾毒性 肾小管上皮损伤 急性肾小管坏死如AG 渗透性肾病如高渗溶液、静脉用免疫球蛋白 间质性肾炎 急性过敏性间质性肾炎如青霉素 慢性间质性肾炎如钙神经蛋白抑制剂 肾乳头坏死 肾小球疾病 肾小球肾炎如金制剂、青霉胺、ACEI 肾血管炎如DHCT 梗阻性肾病 结晶体肾病如阿昔洛韦、印地那韦 间接肾毒性 • 降低肾血流量如ACEI,NSAIDS等 急性肾小管坏死 • 氨基糖甙类肾毒性发生率为10~20%，新霉素肾 毒性最大，庆大、妥布 、丁胺卡那 次之，链霉素 最少。危险因素：AG类型、血清谷浓度、累积剂 量、使用时间及频率、病人相关因素如年龄、原 有肝、肾功能不全、低蛋白血症、肾脏低灌注以 及合并其他肾毒性药物 • 两性霉素 肾毒性危险因素：原有肾功能不全、低 钾、容量不足以及合并其他肾毒性药物、大剂量 以及累积效应 • 万古霉素单用肾毒性发生率据报道为6~30%，与 AG协同肾毒性高达20~30%，危险因素同上 急性间质性肾炎 • AIN与多种药物相关，在药物导致AKI中占 3%~15%。常发生于应用药物后7-14天。多数自 限性和可逆的，但恢复需几周到几月，小部分需 临时肾脏替代治疗，应用强的松四周可加速恢复 常用导致AIN的药物 • NSAIDS • 青霉素、头孢霉素 • 磺胺类药物包括甲氧苄氨、速尿、丁尿胺、噻嗪 类利尿剂 • 环丙沙星 • 西咪替丁 • 别嘌呤醇 • 奥美拉唑、兰索拉唑 • 阿昔洛韦、印地那韦 • 5-氨基水杨酸 血流动力学机制介导的AKI • 血流动力学机制介导的AKI 主要由于肾血流量下 降，肾入球小动脉收缩或出球小动脉扩张，药物 主要有NSAIDS、钙神经蛋白抑制剂、RAS阻滞剂及 氨苯喋啶 • NSAIDS一般情况安全， NSAIDS介导的肾损伤常发 生在肾前性氮质血症、败血症及心衰及严重肝病， 或同时接受多种肾毒性药物时，如AG、利尿剂、 ACEI、ARB 血流动力学机制介导的AKI • ACEI、ARB通过阻滞ANGⅡ受体介导的出球血管收 缩，降低肾小球内压，导致血肌酐可能升高30%， 一般在应用药物后3-5天下降，7天稳定，这一作 用对蛋白尿和糖尿病肾病患者有益，但对肾血液 灌注减少如双侧肾动脉狭窄患者，这些药物将进 一步降低球内压，促使肾前性肾衰竭发生。 血流动力学机制介导的AKI • CSA和FK506的肾毒性是剂量依赖性，血流动力学 机制主要是可以增加ET-1和TXA2合成，增加肾入 球小动脉收缩，降低肾灌注，肾毒性可发生在用 药后几天或几周，除血肌酐上升、GFR下降外， 可出现低钾、低钙血症；使用中要密切监测，避 免联合应用其他肾毒性药物，减少剂量或停用可 逆转肾损害 渗透性肾病 • 包括静脉应用免疫球蛋白、羟乙基淀粉和高渗造影剂。 • 静脉应用免疫球蛋白的肾毒性推测与作为稳定剂加入的 蔗糖有关。肾损害在2-4天内出现，表现为少尿，尽管 大约1/3者需肾脏替代治疗,但多数可逆。延长IVIG的输 注时间可能降低肾毒性 • 羟乙基淀粉肾损害与产品相关，高分子量羟乙基淀粉有 更高的肾毒性，对已有肾损害应谨慎使用，如应用，需 选择低渗透压制剂，且不超过33ml/kg/day 渗透性肾病 • 文献报道，造影剂肾病（contrast inducednephropathy CIN)已成为医院获得性ARF 的第三位常见原因 • 常用标准：造影后48~72h血肌酐比造影前升高 ≥0.5mg/dl(44.2μmol/l)或较基础值升高≥25% • 发生率 没有危险因素的人群＜5%，有高危因素 的人群发生率高达20%以上 • 危险因素 CKD、DM、充血性心衰、老年、使用 肾毒性药物、血容量不足、造影剂过量、代谢综 合征、高尿酸血症、肝功能异常等，尤其CRF、 DM患者发病率高达50% 造影剂相关急性肾损伤 • 常用造影剂分为离子型与非离子型，常用离子型 造影剂为三碘苯环结构，主要是钠盐和葡甲胺盐 如泛影葡胺，亦称为高渗造影剂；非离子型单体 造影剂亦称为低渗造影剂；代表有碘普胺、碘帕 醇、碘海醇、碘佛醇；非离子型二聚体体造影剂 亦称为等渗造影剂；代表有碘曲仑、碘克沙醇 • 研究认为高渗造影剂导致肾功能损害的危险明显 高于低渗；其高渗还会导致血粘度升高，肾脏血 流缓慢、清除减慢，毒性增加 肾小管梗阻 • 阿昔洛韦、蛋白酶抑制剂印地那韦和逆转录酶抑 制剂替诺福韦的毒性更多的与肾毒性相关。阿昔 洛韦、印地那韦引起的结晶导致肾小管间质性肾 炎或肾小管梗阻 肾小球肾炎 • 药物引起的肾小球肾炎包括四种类型的肾 损伤： • 肾病综合征如非甾体抗炎药、阿斯匹林、 利福平、膦甲酸、锂 • 局灶硬化性肾小球肾炎如锂、海洛因和帕 米磷酸二钠 • 膜性肾小球肾炎如非甾体抗炎药、金制 剂、汞和青霉胺 • 膜增生性肾小球肾炎如噻嗪类利尿剂 诊断 • 可能产生药物相关性急性肾损伤的药物应 用史，包括特定的药物种类、使用剂量、 疗程、用药与肾损害发生的间隔时间、停 药或肾损害的恢复情况等；相应的肾脏受 损表现，包括尿检异常、肾功能减退、肾 脏影像学异常、肾脏病理学异常 • 可密切检测Ccr、血清 Cystatin、尿 NAG、 kim-1 、 NGAL（中性粒细胞明胶酶相关载 脂蛋白）、 IL-18等，可发现急性肾损伤早 期线索 预防 • 预防药物相关性急性肾损伤，必须了解与 病人、药物相关的危险因素 预防 • 1.病人相关的危险因素 • 年龄＞60岁，潜在的肾功能不全（GFR＜ 60ml/min/1.73m2),血容量 不足，暴露多种 肾毒性因素，糖尿病，心衰，和败血症。 关于种族和遗传变异的影响以及男性是否 比女性更易发生急性肾损伤的危险，尚无 定论 预防 2、药物相关性危险因素如下： 与血流动力学改变有关的药物 ⑴ACEI、ARB、 NSAIDS 预防措施包括：使用抑 制前列腺素活性较小的镇痛剂如阿司匹林、舒林 酸、萘普酮等；对于慢性病，疗程开始使用正确 剂量；对于高危患者，应监控肾功能，或启用更 高级的检测措施 ⑵CSA FK506 预防措施包括：使用药物浓度最 低的有效剂量，应监控血清浓度和肾功能 预防 • 与肾小管细胞毒性有关的药物 • ⑴氨基糖甙类 预防措施包括：延长药物之间的间隔期； 监测药物一天之内的有效浓度，限定最长疗程；每周2~3 次的血清浓度和肾功能检测；保持药物浓度低谷时 ≤1mg/ml。 • ⑵两性霉素B 预防措施包括：控制剂量，保持水化； 连续滴注超过24小时要加强检测；使用脂质体成分；限 定最长疗程。 • ⑶造影剂 预防措施包括：尽可能用最小剂量的低渗 造影剂，避免在24~48小时内重复应用；应用前后的24小 时内禁用NSAIDS和利尿剂；造影后的24~48小时内检测肾 功能；造影前服用半胱氨酸；造影前后充分水化治疗， 用生理盐水1ml/kg.h,在注射造影剂前后各静滴12h，利 尿剂、钙拮抗剂、多巴胺、非诺多泮等不作为常规使用 预防 • 与慢性间质性肾病有关的药物 • ⑴阿司匹林 ，非甾体抗炎药 预防措施包括： 避免长期使用镇痛剂，特别是使用一种以上药物； 慢性疼痛的药物使用替代药物 • ⑵锂 预防措施包括：维持药物浓度在有效范 围以内；避免血容量不足 预防 与结晶体肾病有关的药物 ⑴ 阿昔洛韦，甲氨喋呤，磺胺类抗生素，氨苯 喋叮 预防措施包括：间断使用或减少剂量，保 证充足的水分和高的尿流量 预防原则 • 用药前必须询问过敏史；严格掌握用药指征，避 免滥用药；注意用药的剂量、疗程和对危险因素 的发现和纠正；应用肾毒性药物后应注意尿量、 尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能的变化；对老年 人及血容量不足、低蛋白血症、电解质紊乱、严 重贫血、肾已存在缺血缺氧症状或肾功能不全 者，应合理用药，尽量选肾毒性小的药物，并根 据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间隔； 避免反复、长期用药、禁忌2种以上肾毒性药物 同时使用