Transcript μικρολευκωματινουρία
Διαβητικός ασθενής με νεφρολογικά προβλήματα
Κωνσταντίνος Μακρυλάκης
Αναπληρωτής Καθηγητής ΕΚΠΑ Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ Λαϊκό
Φάνης Αποστόλου
Δ/ντής ΕΣΥ Νεφρολογικό Τμήμα ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός»
• • • • • • • • • •
Περίπτωση 1η
Άνδρας 62 ετών, με ΣΔ2 από 8ετίας Προσέρχεται για «2 η γνώμη» ΣΒ: 91 kg, ΔΜΣ: 30,1 kg/m 2 , ΑΠ: 122/78 mmHg Θεραπεία με μετφορμίνη (1000 mgx2) + DPP-4 αναστολέα HbA1c: 8,3% Αρχόμενη αμφιβλ/θεια υποστρώματος Λευκωματίνη/κρεατινίνη ούρων σε τυχαίο δείγμα: – ACR: 45 mg/g κρεατινίνης Υπερχοληστερολαιμία (παίρνει στατίνη –> LDL-C:98 mg/dl) Γενική αίματος, τρανσαμινάσες, γενική ούρων: κφ Ουρία: 32 mg/dl, κρεατινίνη: 1,3 mg/dl
Περίπτωση 1η
• • Ο οικογενειακός του ιατρός του είπε ότι έχει μικρολευκωματινουρία (άρα νεφροπάθεια) Επομένως του συνέστησε να διακόψει τη μετφορμίνη και να αρχίσει ινσουλίνη – ACR: 45 mg/g κρεατινίνης
Ερώτηση
• • • Έχει μικρολευκωματινουρία; – Ναι – Όχι Έχει νεφροπάθεια; – Ναι – Όχι Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη; – Ναι – Όχι
Ερώτηση
• • • Έχει μικρολευκωματινουρία; – Ναι – Όχι Έχει νεφροπάθεια; – Ναι – Όχι Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη; – Ναι – Όχι
ΑΛΒΟΥΜΙΝΟΥΡΙΑ
ΠΟΣΟΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗΣ ΟΥΡΩΝ Κατηγορία 24ωρη συλλογή (mg/24h) 8ωρη συλλογή (μg/min) Τυχαία συλλογή (mg/g κρ.) Φυσιολογικές τιμές Μικρολευκωματινουρία <30 30-300 Κλινική λευκωματινουρία >300 <20 20 - 200 >200 <30 30-300 >300
ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ
ΛΟΓΟΣ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΣΕ ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ (ACR):
• •
< 30 mg/g: Φυσιολογικό 30-300 mg/g: Μικρολευκωματινουρία (Μικροαλβουμινουρία)
•
>300 mg/g: Έκδηλη λευκωματουρία
• • • •
ΛΟΓΟΣ ΑΛΒΟΥΜΙΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΣΕ ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ
Φυσιολογική απέκκριση αλβουμίνης σε 24 hrs: <30 mg Φυσιολογική απέκκριση κρεατινίνης σε 24 hrs: ~1 g (15-20 mg/kg Γ, 20-25 mg/kg A) Ανώτερος Φυσιολογικός λόγος Αλβουμίνης/Κρεατινίνη: 30 mg/1 g=30 mg/g Έκδηλη πρωτεϊνουρία: 300/1=300 mg/g
ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ
ΛΟΓΟΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΣΕ ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ:
• • •
< 0.3: Φυσιολογικό 0.3-3.0: Πρωτεϊνουρία >3.0: Νεφρωσικό σύνδρομο
ΣΤΑΔΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΧΝΝ) Στάδιο 1 Περιγραφή Νεφρική βλάβη με φυσιολογική ή
ΣΔ Νεφρική βλάβη με ήπια
ΣΔ 2 3 α 3β 4 5 Μέτρια
Σοβαρή
ΣΔ ΣΔ Νεφρική ανεπάρκεια (ml/min/1,73m
ΣΔ 90 2 ) 60-89 59-45 44-30 15-29 < 15 ή εξωνεφρική κάθαρση
Πρόγνωση ΧΝΝ με εκτίμηση ΣΔ και κατηγορία λευκωματινουρίας
Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται
2 3α 3β 4 5 Ινσουλίνη Λιραγλουτίδη E ξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίν η Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 90 60 45 GFR 30 15 ΧΝΑΤΣ Schernthaner G, et al.
Nephrol Dial Transplant
. 2011;26(2):454 . Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 –18
Υπολογισμός σπειραματικής διήθησης (ml/min) (140 ηλικία) x ΒΣ (Kg) ------------------------------------------------------------- (72 ή 85) x κρεατ. (mg/dl)
Υπολογισμός σπειραματικής διήθησης (ml/min) (140 - 62) x 91 (Kg) ------------------------------------------------------------- (72 x 1,3 (mg/dl)
eGFR = 76 ml/min
GFR Prediction Equations
Cockcroft-Gault formula
C cr (ml/min) = 1.23 x (140-age) x weight/P cr (x 0.85 if female)
MDRD Study equation
GFR (ml/min/1.73 m 2 ) = 186 x [(P cr )/88.4] -1.154
(age) -0.203
x x (0.742 if female) x (1.210 if African American)
Cockcroft & Gault. Nephron 1976; 16: 31-41 Levey AS, et al. Ann Intern Med 1999;130: 461-70
CKD EPI & MDRD GFR equation
• • 4 variable MDRD CKD EPI Equation (with SI Units) using standardized serum creatinine, age, race, gender
by Stephen Z. Fadem, M.D., FACP, FASN and Brian Rosenthal
Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται
2 3α 3β 4 5 Ινσουλίνη Λιραγλουτίδη E ξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίν η Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 90 60 45 GFR 30 15 ΧΝΑΤΣ Schernthaner G, et al.
Nephrol Dial Transplant
. 2011;26(2):454 . Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 –18
Ερώτηση
• • • Έχει μικρολευκωματινουρία; – Ναι (ACR: 45 mg αλβουμίνης /g κρεατινίνης) – Όχι Έχει νεφροπάθεια; – Ναι (eGFR: 76 ml/min -> στάδιο 2 ΧΝΝ) – Όχι Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη; – Ναι – Όχι (έχει ένδειξη έως GFR>30 ml/min)
Ερώτηση
• Τι θεραπεία θα δώσουμε για τη μικρολευκωματινουρία; – Ο ασθενής μας δεν είναι υπερτασικός!!
Ερώτηση
• • • • • • Τι θεραπεία θα δώσουμε για τη μικρολευκωματινουρία; αΜΕΑ ΑRB b-blocker Διουρητικά CCBs
Περίπτωση 2η
• • • • • • • • • Γυναίκα 39 χρόνων με ΣΔ 1 από 15ετίας, e-GFR 54 Προσέρχεται για κόπωση, αδυναμία, οίδημα, εξάνθημα κ.α.
Λευκωματουρία νεφρωσικού εύρους (>3.5 γ/ημ) Αναιμία (Ht 24% Hb 8,2) Πυρετός, εξάνθημα, μείωση νεφρικής λειτουργίας (eGFR 35) ΑΠ 160/100 mm Hg Ήπιες ατροφικές αλλοιώσεις κ.α.
Ιστορικό Laser εφαρμογής στα μάτια U/S νεφρών ήπια αύξηση ηχογένειας, οριακό μέγεθος
Διαβητική νεφροπάθεια. Ιστορικό • • • • • • Μακρά πορεία διαβήτου Αφρώδη ούρα-Λευκωματουρία Διαβητική αμφιβλ/θεια Κόπωση και οιδήματα Περιφερική αγγειακή νόσο, υπέρταση Νευροπάθεια
Ερώτηση 1.
Τι σκεπτόμαστε;
• • • Πρόοδος διαβητικής νεφροπάθεας Οξεία σωληναριακή νέκρωση Άλλη νεφροπάθεια
Διαφοροδιαγνωστικά στοιχεία ενδεικτικά νεφροπάθειας μη διαβητικής αιτιολογίας
Παθολογικό ίζημα ούρων
(αιματουρία, πυουρία, δύσμορφα ερυθρά, ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι)
Απουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας
Ταχεία επιδείνωση πρωτεϊνουρίας
Ταχεία άνοδος της κρεατινίνης του ορού
Άτυπες υπερηχογραφικές αλλοιώσεις των νεφρών
Διάρκεια του ΣΔ τύπου 1 λιγότερο από 5 χρόνια
• • • • • • •
Διαφορική διάγνωση σε ασθενή με λευκωματουρία και διαβήτη άγνωστης έναρξης
Νόσος ελαφρών αλύσεων Πολλαπλούν μυέλωμα Διάμεση νεφρίτις Νεφροσκλήρυνση Στένωση νεφρικής αρτηρίας Νεφραγγειακή υπέρταση Θρόμβωση νεφρικής φλέβας Άλλη νεφροπάθεια – Εργαστηριακά εστάλησαν, αποκλείστηκε η θρόμβωση, αιμάτωση νεφρών φυσιολογική, αύξηση ηχογένειας νεφρών – Έγινε Βιοψία νεφρού αφού διορθώθηκε η ΑΠ)
Διαβητική Νεφροπάθεια.
Διάχυτη και οζώδης υπερπλασία του μεσαγγείου, πάχυνση των τριχοειδικών τοιχωμάτων, εναποθέσεις υαλοειδούς ουσίας στους τριχοειδικούς αυλούς και υπερπλασία τοιχώματος αρτηριδίων. (χρώσεις Masson και PASM)
Αλλοιώσεις Εξωτριχοειδικής ΣΝ.
Τμηματικές ρήξεις τριχοειδικών τοιχωμάτων, εναποθέσεις ινικής και ανάπτυξη κυτταροβριθών μηνοειδών σχηματισμών (crescents). (χρώσεις PASM, Masson και
PAS)
Figure 1. Representative examples of the morphologic lesions in DN
Glomerulus showing only mild ischemic changes, with splitting of Bowman's capsule.
No clear mesangial alteration Class I, GBM thickening
glomeruli with
mild and moderate mesangial expansion
, respectively
Class II, mesangial expansion
C : mesangial expansion < mean area of a capillary lumen (IIa), (IIb).
Class III, nodular sclerosis
E: a convincing Kimmelstiel–Wilson lesion, F: Kimmelstiel–Wilson lesion
Class IV, advanced glomerulosclerosis
G: glomerulosclerosis that does not reveal its cause H: hyalinosis of the glomerular vascular pole and a remnant of a Kimmelstiel–Wilson lesion on the opposite site of the pole,
Tervaert, T. W. C. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:556-563
Copyright ©2010 American Society of Nephrology
Normal glomerulus
Accumulation of extracellular
DN
Simple microscope
:
1.
• • Mesangium Expansion Diffusive Type Kimmelstiel-Wilson nodules ( acellular accumulation ) 2.
3.
Thickening GBM, TBM Glomerulosclerosis GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane
17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549. 18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095.
Histological Lesions DN
electronic microscope
[1].Steffes MW, et al: Diabetes 41:679-684, 1992. [2].Mauer SM, et al: J Clin Invest 74:1143-1155, 1984.
Οζώδης σκλήρυνση
Διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση
Υπερηχογράφημα
• • Μέγεθος νεφρών – Συνήθως φυσιολογικό-αυξημένο σε πρόσφατη νεφρική νόσο. Νεφρική βιοψία;
Διαβητική νεφροπάθεια
Υπερδιήθηση Μικρολευκωματινουρία Λευκωματουρία Χρόνια νεφρική νόσος GFR 12 ml/min/year
Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας Διαταραχή μεταξύ παραγωγής αποδόμησης της θεμέλιας μεσαγγειακής ουσίας
Ιστολογικά ευρήματα
• • • Τρία χαρακτηριστικά ευρήματα Μεσαγγειακή αύξηση Πάχυνση βασικής σπειραματικής μεμβράνης Σκλήρυνση σπειραμάτων Οζώδης σπειραματοσκλήρυνση
(βλάβη των Kimmestiel – Wilson)
Διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση Καψικές σταγόνες (capsular drops) Κάλυμμα ινικής (fibrin cap)
Ερώτηση 2
η
Διαβητική νεφροπάθεια
• • • Όλοι οι ασθενείς θα αναπτύξουν διαβητική νεφροπάθεια; Υπάρχει αναστροφή στην εξέλιξη της; Πότε ένταξη σε εξωνεφρική κάθαρση;
Εμφάνιση ΔΝ σε ασθενείς με ΣΔ
type 1 type 2 80% 1/3 1/3
•
30-40% των ασθ με ΣΔ type 1 or 2 θα αναπτύξουν ΔΝ 20% Diabetic Nephropathy 30-40%
Diabetic Nephropathy,
American Diabetes Association
Diabetes Care
26:S94-S98, 2003
Diabetic nephropathy in types 1 and 2 hyperfiltration and microalbuminuria months-years clinical diabetic nephropathy (macroalbuminuria, dipstick(+))
Φυσική εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μη αναστρέψιμη στον άνθρωπο. Καμία περίπτωση υποστροφής ή θεραπείας της νόσου δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία.
Από τη στιγμή που τα κλινικά σημεία και ευρήματα της νεφροπάθειας έχουν εκδηλωθεί, η φυσική εξέλιξη είναι αμετάβλητη και οδηγεί στο θάνατο
Kussman et al, 1976
Μη αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΝ
Γενετική προδιάθεση Διάρκεια του διαβήτη
Δυνητικά αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΝ
Υπεργλυκαιμία
Υπερλιποπρωτεϊναιμία
Υπέρταση
Υψηλή περιεκτικότητα της τροφής σε λεύκωμα
Κάπνισμα
Λευκωματουρία per se
Διαβητική Νεφροπάθεια τύπου 1
Lewis et al, N Engl J Med, 1993
Επίδραση των ACEΙ σε πρωτεϊνουρικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Decline GFR Investigator year
(ml/min/y)
n Walker et al Lebovitz et al Bakris et al Nielsen Estacio Fogari et al et al et al [‘92] [‘94] [‘96]
[‘97] [‘00] [‘99] 86 46 52 1.0
36 83 51 Treatment FU
(yrs)
Proteinuria ACEI vs conv ACEI vs conv ACEI vs CA vs BB 1.4
ACEI vs BB ACEI vs CA ACEI vs CA 3 3 5 3.3
3 5 2
3.04.1
6.49.6
7.06.5
5.55.5
2.01.2
Η μέση ετήσια μείωση του GFR χωρίς θεραπεία είναι 12 ml/min
Parving H-H et al, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001
H Επίδραση των ACEI στην πρωτεϊνουρία και την εξέλιξη της ΧΝΑ σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 N Rx Proteinuria Renal Function* ESRD Ravid, 1993 Lebovitz, 1994 Bakris, 1996 94 121 52 Vs placebo Vs CT Vs CCB Vs BB
†
ND ND ND ND Ahmad, 1997 Nielsen, 1997 UKPDS, 1998 Fogari, 1999 103 43 758 107 Vs placebo Vs BB Vs BB Vs CCB
ND ND ND ND ABCD, 2000 470 Vs CCB ND REIN, 2000 Micro-HOPE 27 3577 Vs CT Vs placebo ND
ND
*Serum creatinine or GFR.
†
in patients with baseline urine albumin
300 mg/d,
in patients with urine albumin >300 mg/d.
CT = conventional therapy; ND = not determined.
•
In patients with type 1 DM without uremia which have not received a kidney transplant, pancreas transplantation does not ameliorate established lesions of diabetic nephropathy within 5 years after Tx, but the effects of longer periods of normoglycemia are unknown.
•
We studied kidney function and performed renal biopsies before pancreas Tx and 5 and 10 years thereafter in 8 patients with type 1 diabetes but without uremia who had mild to advanced lesions of diabetic nephropathy at the time of Tx. The biopsy samples were analyzed morphometrically.
at base line and 5 and 10 years after pancreas transplantation
Ερώτηση 3 η Ποιός ο καρδιαγγειακός κίνδυνος στους ασθενείς με ΧΝΝ και ΣΔ
Μεγάλος Μέτριος Ελάχιστος
Distribution of markers of CKD in NHANES participants with diabetes & hypertension, 2005–2010 Figure 1.11 (Volume 1)
NHANES 1988–1994 & 2005–2010 participants age 20 & older; single sample estimates of eGFR & ACR. eGFR calculated using the CKD-EPI equation.
USRDS 2013
Ασθενείς με ΧΝΝ πεθαίνουν πριν το ΤΣΧΝΝ
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
9% 15% 25% 30% 40%
No DM /CKD DM no CKD CKD no DM DM+CKD Dialysis Death ESRD/D Event Free
Collins, Adv Studies in Med, (3C) 2003, Medicare Cohort 1998-99.
Steno-2: Goal Attainment
Intensive therapy 100 80 60 40 20 0 P=0.06
P<0.001
100 80 60 40 20 0 P=0.31
P=0.35
HbA 1c <6.5% Cholesterol <175 mg/dL
BP=blood pressure.
Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358:580-591.
P=0.005
P=0.005
Conventional therapy P=0.001
P=0.27
P=0.21
P=0.14
Triglycerides <150 mg/dL Systolic BP <130 mm Hg Diastolic BP <80 mm Hg
Lasting Benefits of Early, Intensive Intervention: UKPDS “Legacy” Effect
0 Any Diabetes Endpoint -20 -12 P=0.029
Microvascular Disease -25 P=0.0099
Myocardial Infarction -16 P=0.052
All-cause Mortality -6 P=0.44
-40 0 -20 -9 P=0.040
-24 P=0.001
-15 P=0.014
-40
Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352:837-853.
-13 P=0.007
Εξωνεφρική κάθαρση
• Η ένταξη γίνεται συνήθως πρώιμα eGFR of 10-15 mL/min Μείωση ουραιμικών επιπλοκών Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης Πρόληψη αγγειακών επιπλοκών. Όλες οι μέθοδοι ΑΜΚ, ΠΚ, Τχ, Διπλή Τχ (πάγκρεας/νεφρός)