Transcript Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις

ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ & ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
Καμαράτος Αλέξανδρος
Παθολόγος – Διαβητολόγος
Διευθυντής Διαβητολογικού Κέντρου
Γ.Ν.Π. «ΤΖΑΝΕΙΟ»
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα 56 ετών
Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 από
τριετίας
Μέχρι τώρα αντιμετωπίσθηκε με δίαιτα,
ελαφρά άσκηση και Μετφορμίνη
Αρχικά έχασε 3 κιλά σωματικό βάρος και
η ρύθμιση του σακχάρου ήταν
ικανοποιητική με επίτευξη HbA1c=6,9%
Στη συνέχεια ανέκτησε το απολεσθέν
σωματικό βάρος και από έτους η HbA1c
της ανήλθε στο 7,8%
Λαμβάνει Μετφορμίνη 850mg x 2 και
κανένα άλλο φάρμακο
Καπνίστρια (1 πακέτο ημερησίως)
ΑΠ: 135/80 mmHg
ΔΜΣ: 30 kg/m2
Χοληστερίνη: 202 mg%
Τριγλυκερίδια: 290 mg%
HDL: 37 mg%
LDL: 107 mg%
Κρεατινίνη: 0,9 mg%
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
IGT
Διαβήτης
Αντοχή στην
ινσουλίνη
Φυσιολογική
ινσουλίνη
Ενδογενής
ινσουλίνη
Επίπεδα
πλάσματος
Μεταγευματική
γλυκόζη
Φυσιολογικά
επίπεδα
γλυκόζης
Γλυκόζη
νηστείας
Μικροαγγειακές επιπλοκές
Μακροαγγειακές επιπλοκές
Μέσος όρος 6.5
έτη
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Όταν αποφασίζουμε ότι ο ασθενής έχει διαβήτη και
χρειάζεται θεραπεία έχει ήδη την υψηλότερη
αντίσταση στην ινσουλίνη και έχει απωλέσει
έως και το 80% της λειτουργίας των β-κυττάρων.
N Engl J Med 2011; 364: 1104-15
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Νησίδιο
Πάγκρεας
Τα α-κύτταρα
παράγουν
περισσότερη
γλυκαγόνη
Τα β-κύτταρα
παράγουν
λιγότερη
ινσουλίνη
1. Ανεπάρκεια ινσουλίνης
Περίσσεια
γλυκαγόνης
Υπεργλυκαιμία
Μυς και λίπος
Ήπαρ
2. Αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης
3. Αντίσταση στην ινσουλίνη
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Θεραπευτικός αλγόριθμος ΕΔΕ
Μάρτιος 2011
Απόφαση για ενίσχυση ή
αλλαγή θεραπείας όταν
HbA1c >7%
Μετφορμίνη
από την αρχή
για όλους
2ου
Προσθήκη
φαρμάκου από
αυτά που έχουν
ένδειξη
Αν η αρχική HbA1c
>8.5% χωρίς
συμπτώματα:
Απευθείας έναρξη
διπλού
συνδυασμού
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Class
Thiazolidinediones
TZD’S
Compound
Pioglitazone
Rosiglitazone
Cellular
mechanism
Activates the
nuclear
transcription
factor
PPAR-γ
Primary
Physiological
action
↑ Insulin
sensitivity
Advantages
•No hypoglycemia
•Durability
•↑ HDL-C
•↓ Triglycerides
(pioglitazone)
• ? ↓ CVD events
(ProACTIVE,
pioglitazone)
Disadvantages
•Weight gain
• Edema
•Heart failure
•Bone fractures
•↑ LDL-C
(rosiglitazone)
•↑ MI
(metaanalyses for
rosiglitazone)
•↑ Bladder cancer
(for pioglitazone) ?
Cost
High
Συμπέρασμα:
Oι σουλφονυλουρίες και
οι γλιταζόνες είναι οι πιο
αποτεκατλεσματικές
ηγορίες αντιδιαβητικών
δισκίων
Diabetes Care published ahead of print May 18, 2010, doi:10.2337/dc
09-1727
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Αγωνιστής PPAR
Ρετινοϊκό οξύ
Αυξημένη ανταπόκριση
στην ινσουλίνη
-  πρόσληψη γλυκόζης
-  απελευθέρωσης ΕΛΟ
Πρωτεϊνοσύνθεση
PPAR
RXR
Μεταγραφή
γονιδίου
mRNA
Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S11-S19β
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Πιογλιταζόνη
Γλιβενκλαμίδη
MH Tan et al. for the GLAC Study Group Diabet. Med. 21, 859–866 (2004)
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Fasting Plasma Glucose (mmol/L)
Duration of treatment
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0,0
-0,5
Fasting plasma
glucose at 2 years
Better durability
-1,0
p <0.001
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
Pioglitazone &
Metformin
Gliclazide &
Metformin
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου
Hanefeld (n=250)
Charbonnel (n=317)
1
Chicago (n=232)
ADOPT (n=1,456)
Rosestock (n=115)
Tan (n=249)
Periscope (n=178)
RECORD (n=301)
0
PIO
Rosiglitazone
ROSI
PIO
-1
PIO
PIO
0
-2
1
2
3
4
5
6
Χρόνος (έτη)
DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
P<0.0001
B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2): 303–313
Change in HbA1c (%)
Ο γλυκαιμικός έλεγχος δε διατηρείται
με τις σουλφονυλουρίες
1
Glyburide
Glyburide
Glimpepiride
0
Glyburide
GLY
SU
x
x
x
SU
Alvarsson (n=39)
x
x
Gliclazide
Alvarsson (n=48)
RECORD (n=301)
Glyburide
Hanefeld (n=250)
x
Charbonnel (n=317)
-1
Gliclazide
UKPDS (n=1,573)
Chicago (n=232)
ADOPT (n=1,456)
Periscope (n=178)
Tan (n=249)
-2
0
1
2
3
4
Χρόνος (έτη)
5
6
10
DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795
1
Change in HbA1c (%)
Chicago (n=232)
ADOPT (n=1,456)
Rosestock (n=115)
Tan (n=249)
Hanefeld (n=250)
Charbonnel (n=317)
Periscope (n=178)
RECORD (n=301)
0
PIO
Rosiglitazone
ROSI
PIO
-1
PIO
PIO
0
-2
1
2
3
4
5
6
Χρόνος (έτη)
DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Επιδράσεις της Πιογλιταζόνης στα λιπίδια
(30 mg/ημερησίως)
LDL
χοληστερόλη
HDL
χοληστερόλη
Τριγλυκερίδια
Μονοθεραπεία1
+5%
+12%*
-10%*
Με SU2
+7%
+12%*
-16%*
Με ΜΕΤ3
+8%
+11%*
-10%*
Με INS4
+3%
+9%*
-9% *
1 . Aronof et al. Diabetes Care 2000, 23: 1605-1611
2. Kipnes MS et al. Am J Med 2001, 111: 10-17
3. Einborn et al. Clin Therapeutics 2000, 22:1395-1406
4. Rosenstock J et al. Int J Clin Pract. 2002, 56:251-257
25
19.1
20
14.1
15
Mean 10
change
5
from
baseline 0
(%)
-5
-10
12.2
8.1
4.8
4.8
7.2
5.2 6.0
-9.0 -9.6 -9.3
-15
TG
Placebo
HDL-C
15 mg
30 mg
LDL-C
45 mg
Pioglitazone
©2001
PPS
20
Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611.
REVERSAL
pravastatin
CAMELOT
placebo
PERISCOPE
glimepiride
ACTIVATE
placebo
REVERSAL
atorvastatin
ILLUSTRATE
atorvastatin
PERISCOPE
pioglitazone
ASTEROID
rosuvastatin
Επίδραση της Πιογλιταζόνης στη μάζα του
Σπλαγχνικού και του Υποδόριου Λίπους σε ΣΔ2
Σωματικ
ό βάρος
+15%
Περιοχή
υποδόριου
λίπους
Περιοχή
Σπλαχνικο
Περιοχή
Σπλαχνικού/
ύ λίπους
Υποδόριο
+14%
+10%
+5%
+4 kg
-5%
-10%
-10%
-15%
-20%
-25%
-25%
Miyazaki Y et al Diabetes 49, suppl 1, A299, 2000
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
PROactive: Ρυθμός Εμφάνισης Καρδιαγγειακών
επεισοδίων κατά την διάρκεια της μελέτης
Kaplan-Meier event rate (ρυθμός εμφάνισης επεισοδίων)
0.25
placebo
0.20
pioglitazone
0.15
0.10
HR
0.05
0.0
Ν at Risk5238
0
95% CI p value
pioglitazone 0.904 0.802, 1.018 0.0951
vs placebo
5018
4786
4619
4433
4268
6
12
18
24
30
693 (228)
36
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
PROactive: Ρυθμός Εμφάνισης εγκεφαλικού,
εμφράγματος ή θανάτου κατά την διάρκεια της μελέτης
Kaplan-Meier event rate (ρυθμός εμφάνισης επεισοδίων)
0.15
placebo
N events: 3-year estimate:
358 / 2633
14.4%
pioglitazone301 / 2605
12.3%
0.10
Η πιογλιταζόνη μειώνει κατά 16% το
σχετ. κίνδυνο
εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακού
επεισοδίου
0.05
HR
pioglitazone
vs placebo
0.841
95% CI
p value
0.722, 0.981 0.0273
0.0
Ν at Risk
5238
0
5102
4991
4877
4752
4651
6
12
18
24
30
786 (256)
36
μήνες
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
PROactive: Θανατηφόρο και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό
σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενο ΑΕΕ
Kaplan-Meier event rate
0.12
*HR 0.53 (O.34-0.85) p0.008
pioglitazone
placebo
0.10
Previous
Stroke*
0.08
0.06
0.04
No Previous
Stroke
0.02
0.00
0
6
12
18
24
30
Time from Randomisation (months)
Wilcox RG, Bouser M-G, Dormandy J. World Congress of Cardiology; Barcelona, September 3, 2006
36
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Επίδραση της Πιογλιταζόνης στη μάζα του Σπλαγχνικού
και του Υποδόριου Λίπους σε ΣΔ2
+15%
+14%
+10%
+5%
-5%
-10%
+4 kg
Σωματικό
βάρος
Περιοχή
υποδόριου λίπους
Περιοχή
Σπλαχνικού
λίπους
Περιοχή
Σπλαχνικού/
Υποδόριο
-10%
-15%
-20%
-25%
-25%
Miyazaki Y et al Diabetes 49, suppl 1, A299, 2000
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Hi TG
Hi FFA
Ενδομυικό
λίπος
TZD
Υποδόριο λίπος
Ενδοηπατικό
λίπος
Ενδοκοιλιακό λίπος
TG
FFA
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
PROactive: νοσηλεία λόγω ΚΑ & θνητότητα
HF leading to hospital
admission*
Fatal HF
Pioglitazon
e
n (%)
Placebo
n (%)
P
149 (5.7)
108 (4.1)
0.007
25 (0.96)
22 (0.84)
NS
*Non-adjudicated
Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89
* Η καρδιακή ανεπάρκεια προκύπτει σαν αποτέλεσμα
κατακράτησης υγρών και όχι σαν αποτέλεσμα τοξικής
βλάβης των γλιταζονών στο μυοκάρδιο
* Το περιφερικό οίδημα κάτω άκρων είναι το κατ’ εξοχήν
προειδοποιητικό κλινικό σύμπτωμα που προηγείται της
εμφάνισης συμπτωμάτων Κ.Α.
* Περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί όταν
χορηγήθηκε πιογλιταζόνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σε
ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας
Erdmann et al Eur.Heart Journ.2008;29,12
*
H κατακράτηση υγρών που προκαλείται από τις
γλιταζόνες είναι συνήθως περιφερική και
αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας γι’
αυτό και δεν σχετίζεται απαραίτητα με την
επιβάρυνση της καρδιακής ανεπάρκειας.
Tang WH J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1394-8
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Οίδημα
Kidney International (2007) 72, 762–768








Ηλικία
Προηγούμενο κάταγμα ευθραστότητας
BMI < 19
Οστική πυκνότητα
Πρώϊμη εμμηνόπαυση ( < 45 )
Οικογενειακό ιστορικό οστεοπορωτικού κατάγματος
Κατάχρηση αλκοόλ
Χρήση γλυκορτικοειδών
Kanis JA, et al on behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of
Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women . Osteoporos Int (2008)
19:399-428.
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Κίνδυνος καταγμάτων: Μετα-ανάλυση
*Κίνδυνος καταγμάτων
CMAJ 2009;180(1). DOI:10.1503/cmaj.080486
*
Ήπαρ
Παρακολούθηση των τρανσαμινασών πριν από την έναρξη, ανά δίμηνο το πρώτο
έτος και αργότερα στη συνέχεια. Διακοπή αν οι τιμές > 3πλάσιο.
*
Οίδημα
6% σημαντική κατακράτηση ύδατος και εμφάνιση οιδήματος.
*
Αύξηση σωματικού βάρους
3-4 kg. Οφείλεται σε συνδυασμό κατακράτησης ύδατος και αύξηση του λιπώδους
ιστού
*
Αναιμία
Μικρή μείωση του αιματοκρίτου
*
*
Κατάγματα οστών
Άλλες
Κεφαλαλγία, αϋπνία, ζάλη, μετεωρισμός.
Οίδημα οπτικής θηλής
*
*
Επιδείνωση ΚΑ 5,7%-9,9%
Καρκινος ουροδοχου
BMJ 2012; 344 doi: 10.1136/bmj.e3645 (Published 31 May 2012)
*
The study included 18,459
patients who initiated TZD
therapy and 41,396 new users of
Sus
*
The risk of bladder cancer was
significantly greater with TZD use
for at least 5 years compared
with SU use (HR 2.53, 95% CI:
1.12–5.77).
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Δελτίο Τύπου 23/06/2011
• Ολοκληρώνοντας την ανασκόπηση των δεδομένων για την πιογλιταζόνη
και τα περιστατικά καρκίνου της ουροδόχου κύστεως, η επιτροπή του
Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων επιβεβαίωσε ότι τα φάρμακα που
περιέχουν πιογλιταζόνη παραμένουν έγκυρη θεραπευτική επιλογή σε
συγκεκριμένους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αλλά ότι υπάρχει
ελαφρώς αυξημένος κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστεως
(σχετικός κίνδυνος με εύρος από 1.12-1.33).
• Ωστόσο, η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μικρή αύξηση
κινδύνου θα μπορούσε να μειωθεί με την κατάλληλη επιλογή και τον
αποκλεισμό των ασθενών.
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Καρκίνος ουροδόχου κύστης
Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
• ενεργό καρκίνο ουροδόχου κύστης ή ιστορικό
καρκίνου ουροδόχου κύστης
• μη διερευνημένη μακροσκοπική αιματουρία
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
• Οποιαδήποτε μακροσκοπική αιματουρία πρέπει να
διερευνηθεί πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη.
• Οι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο ουροδόχου κύστης
πρέπει να αξιολογηθούν πριν την έναρξη της αγωγής με
πιογλιταζόνη. Οι κίνδυνοι περιλαμβάνουν :
 την ηλικία
 το ιστορικό καπνίσματος
 την έκθεση σε κάποιο επαγγελματικό παράγοντα ή
παράγοντα χημειοθεραπείας π.χ. κυκλοφωσφαμίδη
 αγωγή με ακτινοβολία στην πυελική περιοχή
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
Πιογλιταζόνη + Μετφορμίνη:
Πιογλιταζόνη
• Στοχεύει άμεσα την
αντίσταση στην
ινσουλίνη
Μετφορμίνη
Metformin
• Μειώνει κυρίως την
παραγωγή γλυκόζης
Improved
αίματος από το ήπαρ
+
blood glucose
• Αυξάνει τη χρήση
• Ορισμένες ινσουλινοcontrol
γλυκόζης αίματος,
ευαίσθητες επιδράσεις
κυρίως από τους μύες
Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372
Ασθενείς σε
μονοθεραπεία με
αντιδιαβητική
αγωγή
Αλλαγή θεραπείας σε
συνδυασμό σταθερής
δοσολογίας
Ασθενείς σε
πολυθεραπεία με
διαφορετικές
αντιδιαβητικές
θεραπείες
Αλλαγή θεραπείας σε
συνδυασμό σταθερής
δοσολογίας
23%
αύξηση
συμμόρφωσης
με την αγωγή τους
16%
αύξηση
συμμόρφωσης
με την αγωγή τους
CLINICAL THERAPEUTICSVVOL. 24, NO. 3,2002
Γλιταζόνες: Ενδείξεις & Αντενδείξεις
* Η πιογλιταζόνη
αποτελεί ενδιαφέρουσα θεραπεία ως 2ο φάρμακο μετά την
μετφορμίνη γιατί εξασφαλίζει αποτελεσματικό έλεγχο με διάρκεια.
* Η ευνοϊκή της επίδραση στα λιπίδια την ξεχωρίζει στην κατηγορία και σε
μελέτες και μετα-αναλύσεις φαίνεται πως μπορεί να μειώσει τα ΚΑ επεισόδια
(θάνατοι, ΕΜ, ΑΕΕ).
* Απαγορεύεται σε ασθενείς με ΚΑ.
* Με προσοχή σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου:
μεγάλη διάρκεια νόσου,
μεγάλη ηλικία, νεφρική ανεπάρκεια, ισχαιμική στεφανιαία νόσος, υπερτροφία
αριστεράς κοιλίας, θεραπεία με ινσουλίνη., ιστορικό ή ενεργό Ca ουροδ.
κύστης
* Με προσοχή σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων (βαριά
οστεοπόρωση, ιστορικό καταγμάτων).
*
ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ & ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
Καμαράτος Αλέξανδρος
Παθολόγος – Διαβητολόγος
Διευθυντής Διαβητολογικού Κέντρου
Γ.Ν.Π. «ΤΖΑΝΕΙΟ»