Transcript Δείτε τις διαφάνειες

Maturity Onset Diabetes of the Young
MODY
ΟΡΙΣΜΟΣ
•
•
•
•
Οικογενής μορφή NIDDM
Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα
Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες
Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης
• ΟΡΙΖΕΤΑΙ (αναθεώρηση ADA & WHO)
 Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου
 Υποκατηγορίες ανάλογα με το «υπεύθυνο» γονίδιο
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
• Πρώιμη έναρξη διαβήτη (<25 έτη) σε ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας
• NIDDM (≥ 5 έτη χωρίς ινσουλίνη ή ↑↑↑ C-πεπτιδίου υπό ινσουλίνη)
• Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (όμοιος φαινότυπος σε 2-3
γενεές)
• Σπάνια συσχέτιση με παχυσαρκία
• Δυσλειτουργία β-κυττάρου (φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης αλλά δυσανάλογα χαμηλά σε
σχέση με την υπεργλυκαιμία)
Γενεαλογικό δέντρο MODY
Επιπολασμός MODY
Ιστορικές αναφορές
• < 5% του συνόλου NIDDM
• 1928 Commidge ( οικογ. ιστορικό, ήπιος διαβήτης σε παιδιά, μακρά επιβίωση)
• 1974 Tattersall (3 οικογένειες, ηλικία < 30, χωρίς ινσουλίνη ή κετοξέωση μετά 40 έτη
νόσου, σπάνιες αγγειακές επιπλοκές, αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα)
• 1979 Fajans SS (πρώτη αναφορά του όρου MODY, Adv. Exp.Med. Biol. 1979;119:171)
Συνήθη κλινικά προφίλ
• Συνήθως:
 Ήπια, ασυμπτωματική υπεργλυκαιμία νηστείας σε μη
παχύσαρκα παιδιά, εφήβους, νέους ενήλικες ή δυσανεξία
γλυκόζης
• Σπανίως:
 Ταχεία εξέλιξη, ανάγκη για θεραπεία
MODY vs. T2D
MODY:
Γονίδια & Μεταλλάξεις
Β-κύτταρο - MODY:
Γονιδιακές & Πρωτεϊνικές διαταραχές
MODY 2:
Γενετική & παθοφυσιολογία
• Γονίδιο γλυκοκινάσης, χρωμόσωμα 7p (Froguel et al. 1992)
• Ήπαρ & πάγκρεας
• Γλυκοκινάση: «αισθητήρας» γλυκόζης του β-κυττάρου
• Διαταραχή φωσφορυλίωσης γλυκόζης → μειωμένη έκκριση
ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
• Γλυκοκινάση: Μειωμένη αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνο
(μεταγευματικά)→ υπεργλυκαιμία
MODY vs. Normal
Προφίλ έκκρισης ινσουλίνης
Συγκριτικά προφίλ γλυκαιμίας:
TD2 – MODY2 - Normal
MODY 2:
Κλινικές εκδηλώσεις (1)
• Συνήθης τύπος MODY (σε όλες τις φυλετικές – εθνικές
ομάδες)
• > 130 μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης
•
Ετερόζυγος μετάλλαξη:
 Ήπια, μη προοδευτική υπεργλυκαιμία νηστείας (110-145 mg/dl) και δυσανεξία γλυκόζης,
θεραπεία με δίαιτα και άσκηση
 Διαβήτης κύησης στο 50% των γυναικών-φορέων
 <50% φορέων: έκδηλος διαβήτης (παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι)
 Σπάνιες αγγειακές επιπλοκές
 Μετάλλαξη στο έμβρυο: Μειωμένο βάρος
 Μετάλλαξη στη μητέρα: Έμμεση αύξηση βάρους του εμβρύου
 Υψηλή ουδός έκκρισης ινσουλίνης ( σε σχέση με γλυκαιμία)
 Β-κύτταρο: αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που περιορίζουν την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας
με την πάροδο του χρόνου (Sreenan et al. 1998)
MODY 2:
Κλινικές εκδηλώσεις (2)
• Ομόζυγος μετάλλαξη
 Μόνιμος νεογνικός διαβήτης: Πρώιμη ινσουλινοθεραπεία
MODY 1 & 3
Γενετική & παθοφυσιολογία
•
MODY 1:Γονίδιο HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor), χρωμόσωμα 20q (Yamagata
et al. 1996)
• MODY 3 : Γονίδιο TCF1/HNF1α, χρωμόσωμα 12q (Vaxillaire et al. 1996)
• HNF4α & HNF1α:
 Παράγοντες στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) →
σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
•




HNF1α (MODY3):
> 150 μεταλλάξεις
συχνότερος τύπος MODY σε όλους τους πληθυσμούς
έκφραση στους νεφρούς: γλυκοζουρία
Ιδιαίτερη ευαισθησία στην δράση των σουλφονυλουριών
• HNF4α (MODY1):
 Μόνο 13 οικογένειες παγκοσμίως
 Συνδέεται με μείωση επιπέδου TG, ApoA & LpA
MODY 1 & 3:
Κλινικές εκδηλώσεις
• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα
μεταγευματικά peaks
• Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας
→ θεραπεία με δισκία ή ινσουλίνη (30-40%)
• Συχνές αγγειακές επιπλοκές (αμφιβλ/πάθεια,
νεφροπάθεια)
MODY 4
Γενετική & παθοφυσιολογία
• Γονίδιο IPF1 (Insulin Promoter Factor), χρωμόσωμα 13q (Stoffers et al.
1997)
 Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) →
σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία
 Σημαντικός ρόλος στην εμβρυϊκή δημιουργία του παγκρέατος (αγενεσία
παγκρέατος σε ομοζυγώτες)
 Σπανιότατος τύπος MODY (1 οικογένεια παγκοσμίως)
MODY 4:
Κλινικές εκδηλώσεις
• Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα
μεταγευματικά peaks
• Εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία σε
σχέση με τους άλλους τύπους MODY
• Επιπλοκές: Άγνωστες
• Θεραπεία: Δισκία & ινσουλίνη
MODY 5
Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις
• Γονίδιο TCF2/HNF1β, χρωμόσωμα 17q (Horikawa et al. 1997)
 Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (βκύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης →
υπεργλυκαιμία
 Σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη του νεφρού
• Σπανιότατη μορφή
• Συνοδεύεται από ανάπτυξη κυστικών ανωμαλιών στους νεφρούς (
Hypoplastic gromerulocystic kidney disease) & διαταραχές στην
διάπλαση έσω γενετικών οργάνων σε γυναίκες φορείς
• Θεραπεία: Ινσουλίνη
• Επιπλοκές: Νεφρική βλάβη
MODY 6
Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις
• Γονίδιο NEUROD1/BETA2, χρωμόσωμα 2q32 (Malecki et al.
1999)
 Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (βκύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης →
υπεργλυκαιμία
• Σπανιότατη μορφή (2 οικογένειες παγκοσμίως)
• Επιπλοκές: Άγνωστες
• Θεραπεία: Ινσουλίνη
MODY Χ ??
• 15-20% (Ευρώπη) & 80% (Ιαπωνία) των ασθενών με κλινικό
MODY δεν φέρουν καμία από τις γνωστές μεταλλάξεις
 (Fajans SS, 2000)
• Μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για σπάνιες
συσχετίσεις MODY με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις
 (Waeber et al. Nat Genet 2000, Shimomura et al. Diabetes 2000, Bernassola et al.
FASEB J 2002, Huopio et al. Lancet 2003, Gloyn et al. NEJM 2004, Vaxillaire et al.
Diabetes 2004)