Transcript Document

PK/PD Applications in
Antimicrobial
Phamacotherapy
วัตถุประสงค์
• ทราบว่ า Pharmacokinetics มีความสาคัญอย่ างไร
ต่ อแบบแผนการให้ ยา (Dosage regimen)
• ทราบตัวแปรทางเภสั ชจลนศาสตร์
(Pharmacokinetics Parameters) ทีส่ าคัญ
กลุ่มยาต้ านจุลชีพ(ตามสู ตรโครงสร้ างเคมี)
1. Beta – Lactams
- Penicillins
- Cephalosporins
- Carbapenems : imipenem , meropenem
- Beta – lactam / Beta – lactamase inhibitors (BLBI s) :
: Amoxicillin + Clavulanic acid
: Piperacillin + Tazobactam
: Cefoperazone + Sulbactam
กลุ่มยา Penicillins ใน รพ.อินทร์ บุรี
กลุ่มยา
ยาฉีด
ยารับประทาน
Natural penicillin
Penicillin G
Benzathine penicillin
Penicillin V
Penicillin – resistant
penicillin
Cloxacillin
Dicloxacillin
Aminopenicillin
Ampicillin
Amoxicillin
กลุ่มยา Cephalosporins ใน รพ.อินทร์ บุรี
กลุ่มยา
ยาฉีด
ยารับประทาน
รุ่ นที่ 1
Cefazolin
Cephalexin
รุ่ นที่ 2
รุ่ นที่ 3
Cefoxitin
Cefotaxime
Ceftriaxone
Ceftazidime
Cefpirom
Cefaclor
Cefdinir
รุ่ นที่ 4
กลุ่มยาต้ านจุลชีพ(ตามสู ตรโครงสร้ างเคมี)
2. Macrolides
- erythromycin
- clarithromycin
3. Aminoglycosides
- gentamicin
- streptomycin
4. Floroquinolone
- norfloxacin
- ciprofloxacin
- roxithromycin
- azithromycin
- amikacin
- ofloxacin
กลุ่มยาต้ านจุลชีพ(ตามสู ตรโครงสร้ างเคมี)
5. Lincosamides
- lincomycin
6. Tetracyclines
- tetracyclines
7. Sulfonamides
- sulfadiazine
8. Polypeptides
- polymyxin B
- vancomycin
9. กลุ่มอืน่ ๆ เช่ น Chloramphenicol
- clindamycin
- doxycycline
- sulfamethoxazole
- colistin
นิยาม
Pharmacokinetics (PK)
หมายถึง การเป็ นไปของยาเมื่อยาเข้าสู่ร่างกายหรื อหมายถึง
การที่ร่างกายจัดการกับยาที่ได้รับ
Pharmacodymamics (PD)
หมายถึง การออกฤทธิ์ของยาต่อร่ างกายหรื อการที่ยามีผล
ต่อร่ างกาย ซึ่งเกี่ยวข้องทั้งผลทางด้านชีวเคมีและสรี รวิทยาของยา
กลไกที่ทาให้เกิดผลทั้งด้านที่พึงประสงค์คือฤทธิ์ในการรักษา และ
ผลที่ไม่พึงประสงค์คืออาการข้างเคียงและพิษของยา
PK / PD มีความสาคัญต่ อการใช้ ยา
• เนื่องจากเป็ นตัวกาหนดว่ายาจะสามารถกระจายไป ณ. ตาแหน่งที่ออก
ฤทธิ์ฆ่าเชื้อได้ดว้ ยความเข้มข้นเพียงพอหรื อไม่และจะทาการฆ่าเชื้อได้
สูงสุ ดหรื อไม่
• ปัจจุบนั เชื้อมีแนวโน้มดื้อยาสูงขึ้น การประยุกต์ใช้ความรู ้ทาง PK / PD
จึงช่วยให้ยาต้านจุลชีพเดิมที่เชื้อพัฒนาการดื้อยาไปแล้ว สามารถนา
กลับมาใช้ได้อีกครั้ง โดยเพิ่มให้มีความเข้มข้นของยา เหนือ MIC ใน
กระแสเลือดและอวัยวะที่ติดเชื้อ โดยต้องไม่เกิดอาการไม่พงึ ประสงค์
จากการใช้ยา
Pharmacokinetics
Pharmacokinetic Processes
• 1. Absorption การดูดซึม
• 2. Distribution การกระจายตัว
• 3. Metabolism or Biotransformation
การเปลีย่ นแปลงยา
• 4. Excretion การขจัดยา, ขับยาออก
Pharmacological Activity
Site of
therapeutic Effect
Drug Absorption
Distribution in to Blood Cells
Free Drug in Plasma
and Extracellular Fluid
Site for Side Effects
Distribution to tissues
Bound to plasma Proteins
Reabsorption
Toxicologic Activity
Biotransformation
to Metabolites
Excretory Sites
Excretion of
Unchanged Drug
Excretion of
Metabolites
Removal
1. Absorption
Mechanism of absorption
• ยาทีด่ ูดซึมผ่ านเยือ่ หุ้มเซลล์ (lipid bilayer)
ได้ ง่ายต้ องมีลกั ษณะดังนี้

High lipid solubility

Small size, Non-ionized
ยาทีม
่ ีคุณสมบัตติ ่ างไปจากนีต้ ้ องใช้ วธิ ีอนื่
ความสาคัญของการดูดซึม
• Onset = ระยะเวลาตั้งแต่ เริ่มให้ ยาจนถึงเวลาที่ยา
เริ่มออกฤทธิ์
• Cmax = ระดับยาในพลาสมาสู งสุ ด
• Tmax = ระยะเวลาตั้งแต่ เริ่มให้ ยาจนถึงเวลาที่
ระดับยาในพลาสมาสู งสุ ด
• ผลของการรักษา Therapeutic effect
Concentration
Single Oral Dosing
MSC
(Maximum safety conc.)
Cmax
MEC
(Minimum effective conc.)
Time
Onset Tmax
Duration
Bioavailability, F
The rate of absorption and the extent of drug
absorbed is available in systemic circulation.
• สั ดส่ วนของปริมาณยาทีจ่ ะไปออกฤทธิ์ต่อปริ มาณยาที่
ให้
• Value : 0-1 or 0- 100%
• IV administration: F = 1 or 100%
2.Distribution
• Blood circulation to site of action
• Early phase: few minutes to wellperfused organs: heart, liver, renal,
brain
• Late phase: several minutes to hours:
muscle, visceral organs, skin, adipose
tissue
Factors influencing distribution
1) Physicochemical properties of drug
• Size
• Lipid solubility
2) Protein binding
• Plasma protein binding
• Tissue protein binding
3) Physiologic barrier
Physiologic barrier
• Blood brain barrier (BBB): highly
lipophilic เช่ น Phenobarbital ละลายใน
ไขมันได้ ดี-->เข้ า CNS ได้ ดี
• Placental barrier: highly lipophilic,
unionized form
คุณสมบัตทิ าง Pharmacokinetic
• Absorption (การดูดซึม)
- เลือกใช้ยารับประทาน ที่มี bioavailability สูง สาหรับผูท้ ี่มีการติดเชื้อ ใน
บริ เวณที่ยาเข้าไปได้นอ้ ย
- หลีกเลี่ยงปฏิกิริยาระหว่างยากับอาหาร
• Distribution (การกระจายตัว)
- เลือกใช้ยาที่จบั กับโปรตีนต่า เพื่อให้มีประมาณยาอิสระในเลือดสู ง
- เลือกใช้ยาที่มี Volume of distribution สูงในกรณี ตอ้ งการรักษาการติดเชื้อ
นอกกระแสเลือด
คุณสมบัตทิ าง Pharmacokinetic
• Metabolism (การเปลี่ยนแปลงยา)
- เลือกใช้ยาที่ไม่มีปฏิกริ ยากับยา (Drug Interaction) กับยาที่ผปู ้ ่ วยได้รับ
- กรณี หลีกเลี่ยงปฏิกิริยาไม่ได้ ต้องมีการดาเนินการอย่างเหมาะสม
• Excretion (การขจัดยาหรื อการขับยาออก)
- ต้องทราบว่ายาขับออกทางตับ หรื อ ไต
- ปรับขนาดใช้ยา หรื อ ความถี่ ในการใช้ยาให้เหมาะสมกับการทางานของ
ตับและไต
Pharmacodynamics
Minimum inhibitor concentration (MIC)
คุณสมบัตทิ าง PK / PD
1. Concentration – dependent Killing activity
หมายถึง ความสามารถในการฆ่าเชื้อของยา แปรผันตาม
ความเข้มข้นของยา
- เข้มข้นมาก ฆ่ามาก ฆ่าเร็ ว
ตัวอย่ างยา Aminoglycosides, Fluoroquinolones
Metronidazole , Colistin
ค่ าพารามิเตอร์ : C max / MIC = 10 เท่า
คุณสมบัตทิ าง PK / PD
2. Time-dependent Killing Activity
หมายถึง ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นอยูก่ บั ระยะเวลาที่
เชื้อสัมผัสยา ณ. ความเข้มข้นที่ยาสูงกว่า MIC
ตัวอย่างยา Beta-lactams , Macrolides , Glycopeptides,
Clindamycin
ค่ าพารามิเตอร์ T > MIC = 2 – 4 เท่า
คุณสมบัตทิ าง PK / PD
การบริ หารยากลุ่มนี้มี 2 วิธี
1.ให้ยาวันละ 3-4 ครั้ง โดย drip นาน 15-30 นาที ทุก 6-8 ชัว่ โมง
2.ให้ loading dose และตามด้วย continuous infusion dirp
- โดยให้ครั้งแรกเพื่อเพิม่ ระดับยาในเลือดทันที ให้สูงกว่า MIC4 เท่า
แล้ว dirp นาน 3 ชัว่ โมง หรื อ 24 ชัว่ โมง เพื่อรักษาระดับยาในเลือด
Pharmacokinetic parameters and
Clinical pharmacokinetics
1. Pharmacokinetic parameters
• 1) ปริมาตรการกระจาย (Volume of distribution, Vd)
• 2) การชาระยา (Clearance, CL)
• 3) ค่ าครึ่งชีวติ ของยา (Half-life, t1/2 )
• 4) ค่ าคงทีใ่ นการกาจัดยา (elimination constant, ke)
1) ปริมาตรการกระจาย
•
•
•
•
•
(Volume of distribution, Vd)
Vd = Dose / Plasma drug concentration (Cp)
คือปริมาตรทีต่ ้ องการให้ ยากระจายตัวให้ มคี วามเข้ มข้ น
เท่ ากับ ความเข้ มข้ นของยาใน plasma
Vd มาก ยามีการกระจายตัวออกนอกเส้ นเลือดมาก
ขึน้ กับ plasma/ tissue protein binding, affinity of
binding
ใช้ คานวณ Loading dose = Target Cp / Vd
Volume of distribution
Blood
Tissue
Vd
dose
Vd =
Plasma conc
High Protein Binding
Blood
Vd
Tissue
Protein binding สูง
Vd ต่า
ยากระจายตัวไป Tissue ได้นอ้ ย
Low Protein Binding
Blood
Tissue
Protein binding ต่า
Vd
Vdสูง
ยากระจายตัวไป
Tissue ได้มาก
2) การชาระยา (Clearance, CL)
• ปริมาตรของพลาสมาทีย่ าถูกกาจัดออกไป
ในหนึ่งหน่ วยเวลา หน่ วยเป็ น ปริมาตร/เวลา
• CL = Drug excretion rate / Average plasma drug
concentration
• แสดงถึง ประสิ ทธิภาพในการกาจัดยาของร่ างกาย
• Clearance: Total body clearance, Renal clearance,
Non-renal clearance
• ใช้ คานวณหา Maintenance dose ได้
• Dosing rate = CL x Target Cp, ss
3) ค่ าครึ่งชีวติ ของยา (Half-life, t1/2 )
• คือ ระยะเวลาที่ปริมาณยาในร่ างกาย หรือความเข้ มข้ นของ
ยาในพลาสมาลดลงเหลือครึ่งหนึ่งของเดิม
• ใช้ กาหนดความถี่ในการให้ ยา (Dosing interval)
ต้ องใช้ เวลาประมาณ 4-5 t1/2 ระดับยาจึงจะถึง steady
state
4) ค่ าคงที่ในการกาจัดยา (elimination constant,
ke)
• สั ดส่ วนของปริมาณยาทีถ่ ูกกาจัดต่ อหนึ่งหน่ วย
เวลา
• มีหน่ วยเป็ น ส่ วนกลับของหน่ วยเวลา เช่ น hr-1
• มีความสั มพันธ์ กบั ค่ าครึ่งชีวติ
t1/2 = 0.693
ke
• ช่ วงระยะเวลาออกฤทธิ์ (Duration)
• ภาวะคงทีห่ รือทรงตัว (Steady-state)
• ขนาดยานา (Loading dose)
• ขนาดยาต่ อเนื่อง (Maintenance dose)
นิยาม
Steady-state
• หมายถึง ภาวะทีร่ ะดับยาคงที่ หรือทรงตัวอยู่ในช่ วงๆ
หนึ่งทีแ่ น่ นอนของการให้ ยาแบบหยดเข้ าทางหลอด
เลือดดาอย่ างต่ อเนื่อง หรือการให้ ยาซ้าหลายๆ ครั้ง
นิยาม
Loading dose
• หมายถึง ขนาดยานา ทีท่ าให้ ได้ ระดับยาในพลาสมาที่
ให้ ผลในการรักษาอย่ างรวดเร็ว
Maintenace dose
• หมายถึง ขนาดยาต่ อเนื่องเพือ่ ให้ ได้ ระดับยาใน
พลาสมาที่ steady-state อยู่ในช่ วงทีต่ ้ องการ หรือ
ให้ ผลในการรักษาอย่ างต่ อเนื่อง
Concentration
Continuous IV infusion
MSC
Css
MEC
Time
Concentration
Multiple Dosing
MSC
MEC
Steady-state
Time
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
ต้องพิจารณาปั จจัยที่เกี่ยวข้อง 3 ประการ ได้แก่
1. เชื้อจุลชีพที่เป็ นสาเหตุของโรค
2. ยาต้านจุลชีพ
3. สภาวะร่ างกายของผูป้ ่ วย
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
1.ปัจจัยเกีย่ วกับเชื้อจลุ ชีพ
จาเป็ นต้องค้นหาเชื้อที่เป็ นต้นเหตุของโรค โรคที่พบบ่อยและ
อาการไม่รุนแรง แพทย์มกั ให้การรักษาได้โดยอาศัยการคาดคะเนชนิด
ของเชื้อตามสถิติที่พบบ่อย
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
2.ปัจจัยเกีย่ วกับยาต้ านจลุ ชีพ
เลือกยาต้านจุลชีพที่มีความไวต่อเชื้อ
• คานึงถึง Pharmacokinetics ของยานั้นด้วย ได้แก่ การดูดซึม การกระจาย
ตัว การเปลี่ยนสภาพยา และการขจัดยา นอกจากนี้ยงั ขึ้นอยูก่ บั การเลือก
วิถีทางให้ยา ขนาดยา ระยะเวลาระหว่างมื้อของยา ระยะเวลาการให้ยา
ด้วย
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
3.ปัจจัยเกีย่ วกับเชื้อจลุ ชีพ
3.1 อายุ
ทารก / ผูส้ ูงอายุ → ตับ / ไต ไม่สมบูรณ์
3.2 สตรีมีครรภ์ และให้ นมบุตร
* ห้ามใช้ Sulfonamide และtetracycline ในผูท้ ี่ต้ งั ครรภ์
เกิน 4 เดือน
* Sulfonamide ขับออกทางน้ านม ทาให้เกิดเม็ดเลือดแดงแตกในทารก
ขาด G6PD
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
3.3 พันธุกรรม
ผูป้ ่ วย G6PD ถ้าใช้ยาต้านจุลชีพที่เป็ นสารออกซิไดซ์ เช่น
Chloramphenicol , Sulfonamide , Primaquin จะทาให้เม็ดเลือดแดงแตก
3.4 กลไกการป้องกันตัว เช่ น ระบบภูมิคุ้มกัน
3.5 บริเวณที่มีการติดเชื้อ
อาจมีปัจจัยทาให้การออกฤทธิ์ลดลง เช่น หนอง เศษเซลล์ที่ตาย
Fibrin และ Protein จะจับกับยาบางชนิด เช่น Sulfonamide ,
Vancomycin ทาให้ฤทธิ์ของยาลดลง
หลักการเลือกใช้ ยาต้ านจุลชีพ
3.6 โรคอืน่ ๆ เช่ น
- ผู้ป่วยวิกฤต
- ผู้ป่วยทีม่ ีภาวะตับแข็ง
- ผู้ป่วยทีม่ ีนา้ หนักเกินหรืออ้วน
สวัสดีค่ะ