Transcript Visseral ağrı

VİSSERAL AĞRI
PROF. DR. IŞIK AYDINLI
13. ULUSAL AĞRI KONGRESİ
5-8 HAZİRAN 2014
İSTANBUL
VİSSERAL AĞRI
 En sık rastlanılan ağrı tipidir.
 Tanısı zordur.
 Mekanizması tam anlaşılamamıştır.
 Tedavisi yetersizdir.
2012
VİSSERAL AĞRI
“İç organlardan kaynaklanan ağrı”
 Kalp, büyük damarlar,perivasküler yapılar (lenf nodülleri)
 Hava yolları (farenks,trakea,bronşlar,akciğer,plevra)
 Gastrointestinal sistem
 Üst abdominal organlar (karaciğer,safra kesesi, pakreas, dalak, böbrekler)
 Omentum, visseral periton
 Ürolojik yapılar (mesane, uretra, prostat)
 Üreme organları (uterus,overler,vajina,testisler,vas deferens)
VİSSERAL ABDOMİNAL AĞRI
 ORGANİK
(Kanser/Kanser dışı)
Akut Visseral
Ağrı
 FONKSİYONEL
 Otonomik ve emosyonal
cevaplar ön planda
%25
 Yaşamı tehdit edebilir
 Nonspesifik abd.ağrı: %67
(100 milyon £/yıl)
 ACİL’e başvuru nedeni
O
+
En sık 6. neden
>O
%20-44
Kronik Visseral
Ağrı
 Çok sayıda DR. ziyareti
 Çok sayıda labaratuar sonucu
ve görüntüleme
 Ağrı: devamlı/intermittant
 Yaşam kalitesi
En sık 10. neden
Kökeni fizik muayene ile kolay anlaşılamaz !!
Appendektomilerin
%33’ünde App.
NORMAL !!
Benson S 2014
Collett B, 2013
Kano M 2013
VİSSERAL AĞRI
&
SOMATİK AĞRI
Lokalizasyon: Yaygın, iyi lokalize edilemez
Ağrılı uyaran: Boşluklu organ distansiyonu
Mezenter traksiyonu
İskemi
Kesme, ezilme, yakma
viseral dokuda
ağrı yapmaz !
İnflamasyon
Nitelik: Kolik tarzında, burulur gibi; Solid organda künt ve keskin
Ağrı davranışı: Emosyonel ve otonom cevaplar belirgin
Albrecht Dürer
1471-1528
“Hasta Dürer”
1512-1513
“Parmağımla işaretlediğim,
sarı lekenin olduğu yer, ağryor”
Bremen Sanat Müzesi /Almanya
Schott GD, BMJ 2004
Langley JN,1921
VİSSERAL NOSİSEPSİYON
Parasempatik
sistem
Visseral ağrı !
Otonom kontolü
düzenler !
“Parasempati
k
sistem”
“Sempatik
sistem”
Nozdrachev AD 2002
VİSSERAL SENSORYAL İNERVASYON
BİLATERAL
Vagal afferentler
Medulla
NTS
C1
N. Vagus
Nodosa
Paraverteb.
gangl.
T1
Spinal
afferentler
T-L
aff.
L2
L-S S1
aff.
Preverteb.
gangl.
Pelvik sinir
 Visseral afferentlerin otonom sistem ile fiziksel birlikteliği bulunur.
 Visseral afferentler, otonom sinir sisteminin efferentlerinin yanında
MSS’e doğru yol alırlar.

Visseral afferentler, sensoryal liflerdir (Aδ ve C).
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
Christianson JA 2010
VİSSERAL SENSORYAL İNERVASYON
3
İntrinsik İnervasyon
(108 nöron)
“Küçük beyin: İkinci beyin”
Meissner plks.
Submokozal
pleksus
Myenterik
pleksus
Auerbach plks.
Myenterik
pleksus
Dairesel kas
Submokozal
pleksus
Longitudinal
kas
Lumen
 Bağımsız çalışır
Submokozal
Pleksus
Myenterik
Pleksus
Mukoza
Ekstrinsik sensoryal aff.ler
 Motilite, sekresyon, absorbsiyon, lokal kan akımı ve immun fonksiyonu kontrol eder.
 Nöropeptid salınımı ile nörolojik inflamasyonu başlatabilir, şiddetlendirebilir.
 Ekstrinsik sensoryal nöronları (ESN) sensitize ederek visseral ağrıyı başlatabilir.
Vermeulen W 2014, Costes LMM 2013, Blackshaw LA 2007, Gershon M 1998
Kemonosisepsiyonda
ve
visseral
ağrının affektif boyutunda önemli
rol oynar.
1
VAGAL
AFFERENTLER
İnsula - ACC - Amigdala
TALAMUS
VM
Dorsal
Medulla
N.Vagus
NTS
Nodosa
 Proksimal kolon dahil
tüm üst batını
inerve eder.
 Bilateral N. Vagus
vücudun en geniş
yayılımlı siniridir.
 Liflerinin %80’i sensoryal afferentlerdir. %20’si parasempatik efferentlerdir.
 Hücre gövdelerinin çoğu Nodosa ve azı Juguler ganglionlardadır.
 Santral uçları bilateral olarak dorsal medullada NTS da sonlanır.
 Vagal informasyon beyinde VM Talamus yolu ile affektif cevabı düzenleyen
bölgere (insular kortekse, ACC’e ve amigdalaya) projekte olur.
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013, Davis MP 2012
2
VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-I
MS’de servikalden sakral
spinal segmentlere
kadar yayılım gösterirler.
Nodosa gang.
Paraspinal
gangl.
N. Vagus
DRG
Prespinal
gangl.
Torakolomber
Splanknik
sinirler
spinal afferentler
MS
Pelvik
sinir
Sakral (pelvik)
afferentler
 Sempatik eff.lerin yanında seyreden T-L spinal afferentler
Parasempatik eff.lerin yanısıra seyreden Sakral afferentler
 Hücre gövdeleri DRG’dadır. (Hücre gövdeleri, somatik nöronlardan daha büyük.)
 Somatik spinal afferentlerden farklı olarak, pre ve paraspinal ganglionlardan
geçerek spinal korda ulaşırlar.
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
IASP 2012
2
VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-II
Somatik
doku
Supraspinal
Sempatik zincir
DC
STT
DRG
Prespinal
gangl.
Beyaz
ramus
Paraspinal
gangl.
Visseral
organ
 Prespinal gonglionda kolleteral dallar verirler:İnterganglionik motor ve
sekresyon nöronları ile sinaps yaparlar.
 Paraspinal sempatik gangliona vardıklarında sempatik zincir içinde
rostral ve kaudal yayılırlar.
 Visseral spinal aff.’in santral uçları spinal segmente arka kökten girerler.
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
2
VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-III
LİSSAUER’S
TRAKT
Somatik
doku
I
II
V X
Visserosomatik
konvergenz
Aδ, C
DRG
Visseral
spinal aff.
PreV.
Semp.
Gang.
Sistit
ParaV.
Semp.
Gang.
Gelen
aff.
I
II
V X
<
%5-15
Aktif
II.nöron
%50
Kolit
Visserovisseral
konvergenz
YAYGIN KARAKTER
ZAYIF LOKALİZASON
Sempatik eff. cevap
(Sakral Parasempatik n).
Sinir bloğu, klinisyeni zorlar !!
I
II
X
V
MS
Vermeulen W 2014
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
VİSSERAL İMPULSUN SPİNAL KORDTA İLERLEMESİ
TALAMUS
VPLT
N. Kuneatus
İpsilateral DC’da
Kuneatalamik yol
DRG
RVM
I
II
X
V
ALF’d
a
STT
MS
Vermeulen W 2014
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
SANTRAL PROJEKSİYON
Somatik impulsun aksine
primer SSK’e (S1)
zayıf projekte olur.
**Diskriminatif
projeksiyon
zayıftır !!
Sensoryal
korteks
TALAMUS
Amigdala
Somatik impulsları
ön ve orta insula alır
Posterior İnsula
Prefrontal
korteks
Anterior
singulat
korteks
 Visseral sensoryal bilgi talamusdan kortekse bilateral projekte olur.
 Bu bölgeler somatik impusların da projekte olduğu bölgelerdir.
 Sensoryal kortekse (S1) zayıf projeksiyon, zayıf lokalizasyonun bir
diğer nedenidir.
 Visseral impulsun serebral yayılımı, visseral ağrının çok belirgin olan
emosyonel cevabını açıklar.
Hong JY 2014, Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
Jiang Z 2013, Hamaguchi T 2013, Davis MP 2012
SPİNAL VİSSERAL AĞRININ İNEN MODÜLASYON
İnen modülasyonun disregülasyonu
Sensoryal
korteks
“visseral aşırı duyarlılıkta”
TALAMUS
rol oynar.
Posterior İnsula
Prefrontal
korteks
Amigdala
Anterior
singulat
korteks
PAG
Orta beyin
NTS
Vagal aff.
Pons
DLP
Medulla
RVM
İnen
modülasyon
Spinal
aff.
- +
Çıkan
transmisyon
Spinal
kord
Vermeulen W 2014
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
VİSSERAL AFFERENT PERİFERİK UÇLAR
Somatik sensoryal
afferentler gibi
serbest sinir uçlarıdır
Somatik nosiseptörlerin
çok azı multimodal !!
“Multi-modal nosiseptörler”
Vagal aff.
periferik uç
Mekanosensitif
Kemosensitif
Termosensitif
Aδ ve C
Sensitize olabilirler
Mekanosensitif
Kimosensitif
Termosensitif
Visseral spinal aff.
periferik uç
Aδ ve C
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
VİSSERAL MEKANOSENSİTİF
AFFERENT UÇLAR
 Uyarı şiddetine kodlanmışlardır.
“Düşük eşikli” mekanoreseptör
(<5mm Hg)
“Yüksek eşikli” mekanoreseptör
(>25-30mm Hg)
 Tüm boşluklu visseral organların kas tabakalarında lokalizedirler.
 Visseral nosisepsiyonda rol oynarlar.
 Organ hasarında veya inflamasyonda da sensitize olabilirler.
(uyarılma eşiklerini düşürebilirler).
 İnflamasyonda “sessiz mekanoreseptörler” de aktifleşir (%25).
Bielefeldt K & Gebhart GF 2013
VİSSERAL KEMONOSİSEPSİYON
PERİFERİK SENSİTİZASYON
İBS’de SCN5A
mutasyonu
Na+
Mfj
MUKOZA
LUMEN
Aδ ve C
Periferik
GLİA
Epitel
hücre
Na+
sP
sP
PIC
Enterokromoffin
hücre
(ECC)
NGF
Mast
hücresi
Asid
Toksinler
Enzimler
Isı değişimi
Mekanik uy.
Hücre hasarı
ECC
5HT
ATP
ATP
ATP
ATP
NK1
T
H+
5HT
Histamin
Triptaz
PKA
TrkA
AIC/Endf.
5HT
TTXr-Nav1.8
CGRP
CGRP
sP
Na+
CaM
PKC
TRPV1/V4
Reflü, İS, Colit, İBS
TRPA1 Pankreatit,
Endj.Lipidler
Temp.
H+
5HT
H+
Histamin
PGE2
LTC4
BK
Pankreas CA, Metastaz
5HT3
Triptaz
Tripsin
μ
5HT
Κ
ASIC
İnflm./İBS
PAR
P2X2/3 Kolit, İ.Sistit
İskemi, Ülser
H+
Vermeulen W 2014, Stein C 2013, Davis MP 2012
Qi FH 2011, Christianson JA 2010, SenguptaJN 2009
SANTRAL
SENSİTİZASYON
MS
ARKA BOYNUZ
GLİA
Postsinaptik membranda
kalıcı yapısal değişim
NGF
PIC
GL
DRG
SP
K+ K K+
+
GL
Mg++
Ca++
Visseral spinal
aff. nöron
VDCC
Ca++
PKA
mGluR1
mGluR
SP
PKC
ER
NOS
ERK
CREB
c-FOS
Sp. nöron
NK1
Ca++
Davis MP 2012
Bradesi S 2010
Sengupta JN 2009
Gebhart GF & Bielefeldt K 2008
VİSSERAL
AŞIRI DUYARLILIK
 Visserovisseral /visserosomatik
konvergenz
Supraspinal
mekanizmaların
katılımı
 Periferik inflamasyon
ALLODİNİ
Spinal
sensitizasyon
VİSSERAL
HİPERALJEZİ
PIC
Ca++
PRİMER
HİPERALJEZİ
MS
 Ağrı alanı genişler
 Palpasyonla ağrı olur
Farmer AD 2013, Mayer EA 2012
Bradesi S 2010, Gebhart GF 2008
VİSSERAL
AŞIRI DUYARLILIK
“Periferde inflamasyon (kimyasal) veya organ hasarı (yapısal)
olmadan da visseral afferentler sensitize olabilmektedir.”
Sensitizasyon oluştuğunda “ağrılı olmayan uyarılar”
AĞRI veya RAHATZISLIK hissine yol açabilmektedir.
“Fonksiyonel Abdominal Ağrı Sendromları”
Mayer EA 2012
Mayer EA 2011
Supraspinal
mekanizmaların
katılımı
VİSSERAL
AŞIRI DUYARLILIK
 İnen modülasyonun disregülasyonu
 Hipotalamik-hipofizer adrenal aksın disregülasyonu (HHA)
 Beyin – barsak aksının disregülasyonu
 Nöromatriksde reorganizasyon
Mayer EA 2012
Mayer EA 2011
Endojen kognitif uyarı
Olumsuz düşünceler,
SI
Anksiyete, felaketleştirme
PFC
Geçmiş kötü deneyim/
DUYARLILIK
SII
aINS
Çocuklukta travma
VİSSERAL
AŞIRI DUYARLILIK
PAG
PFC
pINS
PFC
Sosyal red edilme
Ailevi-mesleki problemler
“Glikokortikoid Reseptör”
gen ekspresyonunda
değişimler
T
PFC
Amyg
FRONTAL-AMİGDALAR
DÖNGÜ
HipotalamoHipofizer
Aks
CRF
Glikokortikoidler
Katekolaminler
Otonom
Sinir Sistemi
(Beyin-Barsak Aksı)
Stres cevabın artması
İMMUN
SİSTEM
Spinal
nöron
SENSORYAL
SİSTEM
Vaiopoulou A 2014, Fukudo S 2013, Mayer EA 2012, Konturek PC 2011, Mayer EA 2011,
Cristianson JA 2010, Cristianson JA 2009, Videlock EJ 2009, Lee MC & Tracey I 2010
microbiota axis by stress.
The exposure to stress leads
to disturbance of brain-gut
DİYAGNOSTİK
ALGORİTMA
axis (BGA)
resulting in the
development of different
Multidisipliner
diseases of gastrointestinal
tract
including
Evet
Ağrı barsak hareketleri,
İnflamatuar,reflux
iskemik, jinekolojik
gastroesophageal
yemek yeme, (O)
menses
+
nedenleri
araştır
disease,
peptic ulcer
disease,
ile ilişkili mi?
irritable bowel disease,
inflammatory bowel disease
and food allergy.
Hayır
Anamnez ve FM’de
herhangi bir alarm
işareti var mı?
Evet
Uygun diyagnostik
testleri başlat





Pankreatit
CA-met.
Taş
İnfeksiyon
v.b.
Hayır
Ağrıyı açıklayan herhangi bir
organik neden yok ve
ROME III kriterleri (+)
Evet
Fonksiyonel GİS Sendromları
(IBS, FD, FAAS)
Farmer DA & Aziz Q 2013
TEDAVİ
PATOLOJİNİN
TEDAVİSİ
 Cerrahi
 Kemo-radyoterapi
 İmmun modilatörler
PSİKİYATRİK
TEDAVİ
AĞRI
TEDAVİSİ
FARMOKOLOJİ
K
WHO II
I
III
ADJ
ADJ
ADJ
+
 Antibiyotik
 Hasta eğitimi
GİRİŞİMSEL
 Nörolitik bloklar
(Dr.-Hasta ilişkisi)
 RF ablasyon
 SCS
 Bilişsel/
davranışsal
tedavi
 İntrasp.tedavi
 Antipsikotik
 Orta hat myelotomi
+
Akut Ağrı
Sağduyu ile
?
OPİOİD
!
Hiperaljezi
!
Fonks. GİS Sendr.
•
•
•
•
TSAD
SNRI
SSRI
α2δ agonist (±)
Iturrino J 2014
Farmer DA & Aziz Q 2013
Grundmann RT 2010
Giamberardino MA 2005
VİSSERAL AĞRININ TEDAVİSİ
 İon kanallarının antagonizasyonu
 İon kanallarının genetik maniplasyonu
• NMDA-R
• TRP ailesi
• Nav1.8
 Mikroglia inhibisyonu
Vermeulen W 2014, Farell KE 2014, Luo XQ 2014, Kannampalli P 2014, Vergnolle N 2014, Lu CL 2014
Kiyatkin ME 2013, Davis MP 2012, Holzer P 2011, Schwartz ES 2011, Blackshaw LA 2010, Dinan TG 2010
VİSSERAL AĞRI
Albrecht Dürer
1471-1528
“Hasta Dürer”
1512-1513
500 YIL
Bremen Sanat Müzesi /Almanya