Transcript 肿瘤防治新知识 - 上海市杨浦区卫生工作者协会

癌痛治疗药物的合理选择
市东医院
门琼
门 琼 主任医师
全世界癌症患者 1270 0000
上海市癌痛质量控制专家组成员
中华医学会上海分会肿瘤专业委员会委员
中国癌症患者
312 0000
中华医学会上海分会肿瘤靶分子专业委员会常务委员
中国抗癌协会上海分会淋巴瘤专业委员会委员
上海市杨浦区市东医院肿瘤科主任
死亡
癌症
疼痛
全世界癌痛患者
中国癌痛患者
轻度疼痛
30%
中度疼痛
40%
重度疼痛
30%
600 0000
160 0000
癌痛
痛不欲生
焦虑症或
抑郁症
睡眠障碍
癌 痛
让癌症患者免受疼痛的折磨，已经成为国家
药品管理政策和医疗水平的标志之一
WHO把一个国家医用吗啡消耗量作为衡量
这个国家癌痛控制状况的重要指标
防治“治疗癌痛”
的不良反应
治疗癌痛
平 衡
癌痛治疗现状不容乐观
 EPIC调查结果：
– 23%中重度患者未得到治疗(n=2874)
– 64%患者未能有效控制疼痛(n=441)
– 爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279)
 中国卫生部调查结果：
– 我国约占世界人口20%，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%
– 我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg
– 2007年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位
世界仍然在痛
EPIC Survey
EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究
疼痛未控原因-医生原因
疼痛未控原因
100
50
用药不规范
20.79%
重视不够
20.52%
不良反应处理不当
2.93%
0
44.24%
药物供应不畅
其他
3.15%
14.90%
世界各国十分重视癌痛治疗
纷纷制定癌痛治疗指南
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
药物止痛治疗原则
(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南)
3
2
1
1986世界卫生组
织（WHO）推荐
的三阶梯止痛法
，已将临床疼痛
治疗列入世界范
围内解决肿瘤问
题四个重点之一
二阶梯弱阿片类药物为弱推荐
多项随机对照临床研
究认为曲马多等弱阿
片类药物并没有明显
改善患者的癌痛和生
活质量
‘Old’ and ‘new’ drugs for the treatment of cancer pain.
Daniele Santini†, Gaetano Lanzetta, Expert Opin.
Pharmacother. (2013) 14(4)
针对不同患者的“三阶梯”
止痛治疗新设想
难治性疼痛
中到重度疼痛或疼痛
没有得到控制
脊柱/硬膜外阿片类药物
± 可乐定
轻到中度疼痛
对乙酰氨基酚
阿片类药物
± 局部麻醉剂
- 控缓释剂型
选择性的神经阻滞
- 即释剂型
神经损毁术
阿司匹林/NSAIDs
+ NSAIDs
氯胺酮
± 辅助用药
+ 辅助用药
Total Sedation
Fine PG. Anesth Analg 2005;100:183-8.
临床常用的镇痛药物
 非甾体抗炎药(NSAID)
- COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等
- COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、
尼美舒利、赛洛昔布等
 中枢镇痛药：曲马多
 阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、
美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡
 其他辅助用药
- 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松
- 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁
- 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等
第一阶梯(轻度癌痛)用药
 规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs
• 对乙酰氨基酚
• 阿司匹林
• 布洛芬
• 双氯芬酸
• 舒林酸
• 非诺洛芬
• 意施丁
NSAIDs镇痛剂量的天花板效应
非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增
加副反应
因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物
药名
剂量
日限量
阿司匹林
500-1000mg/4-6h
<6g
对乙酰氨基酚
650-1000mg/6h
<2g
布洛芬
400-500mg/6h
<3.2g
双氯芬酸
25-100mg/6h
舒林酸
150-200mg/12h
<400mg
非诺洛芬
意施丁
200-400g/4-6h
<3.2g
25-75mg/12h
<200mg
NSAIDs的胃肠道副作用
20%
内镜下
消化道溃疡
1/70
1/150
1/1200
症状性溃疡
出血性溃疡
致死性
出血性溃疡
美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告
 英国COX1抑制剂导致消化道出血每年
2000人
NSAIDs的心血管副作用
 NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危
险性
 尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察
 美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以
及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物
需加黑框警告
对乙酰氨基酚的肝毒性
警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积
 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略
 通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者
 建议处方：
- 成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日
退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天
- 儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，
1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天
第二阶梯用药
 适宜人群：
- 轻至中度疼痛患者
- 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制
不佳
 NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：
不增加副作用的基础上提高镇痛效果
 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第
二阶梯的替代药物
强阿片类药物前移
目前的欧洲共识
WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者
特点和建议
可待因
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合
使用；不推荐日剂量≥360mg
曲马多
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合
使用；不推荐日剂量≥400mg
氢可酮
仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因
羟考酮
低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使
用时为2阶梯阿片类药物
吗啡
低剂量(e g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物
氢吗啡
低剂量(e g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物
酮
*最初定义为弱阿片类药物
Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.
第三阶梯用药
 强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜
之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，
并无特别过人之处
 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，
均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛
的治疗
 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美
沙酮等，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获
得性得到了明显改善
NCCN指南：合理选择阿片类药物
最佳镇痛药的选择取决于
1. 疼痛强度 2. 现行的镇痛治疗 3. 伴随疾病
 常用阿片类药物
 吗啡
 羟考酮
 氢吗啡酮
 芬太尼
 阿片类药物转换：
镇痛和副作用之间更好
的平衡
 若副作用明显，可更
换为等效剂量的其他
阿片类药物
 口服和肠外途径给药
之间转换时，必须考
虑相对效能，以免造
成过量或剂量不足
 不推荐用于癌痛的药物
Ⅹ 丙氧氨酚
Ⅹ 哌替啶
Ⅹ 混合激动-拮抗剂(
地佐辛)
Ⅹ 部分激动剂
Ⅹ 安慰剂
卫生部办公厅文件：
GPM——阿片类镇痛药物的使用方法
 短效阿片类：吗啡即释片
 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮
贴剂等
 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物
 维持用阿片类药
首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，
合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药
卫生部办公厅文件. 卫办医政发[2011]161号
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
吗啡首次从罂粟中提纯
• 1805年，德国药剂师
Sertürner提纯了吗啡；
以希腊睡梦之神
Morpheus命名
• 距今已有200年
Friedrich Wilhelm Sertürner
(1783-1841)
吗啡盐的合成
• 1805年
吗啡单体
• 1807年
醋酸吗啡
• 1914年
酒石酸吗啡
• 1934年
盐酸吗啡
• 1941年
硫酸吗啡
吗啡—癌痛的金标准用药
WHO 推荐
•吗啡是治疗重度癌痛的金标准
用药
•吗啡的医疗消耗量是衡量一个
国家癌痛控制状况的重要指标
EAPC推荐
•吗啡是治疗中重度癌痛的首选
用药
- “第三阶梯”的标准用药
- 有多种剂型
- 没有“天花板效应”
- 大量临床经验
- 价格优势
吗啡—癌痛的金标准用药
全球医用吗啡消耗量及趋势（千克）
140000
120000
100000
80000
60000
40000
全球正式推广
WHO三阶梯原则
20000
19
83
19
85
19
87
19
89
19
91
19
93
19
95
19
97
19
99
20
01
20
03
20
05
20
07
0
摘自INCB（国际麻管局网）
吗啡—癌痛的金标准用药
300
中国医用吗啡用量趋势
（千克）
250
200
150
100
50
0
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
数据来源：SFDA
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
AcroContin®缓释技术：药物双相释
放
盐酸羟考酮
AcroContin®技术
奥施康定®片
约38%的药物快速释放，快速起效
约62%的药物缓慢释放，持久镇痛
Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56
奥施康定®血药浓度更平稳
血药浓度
即释型药物
普通控释型药物
奥施康定® (采用AcroContin®技术)
小时
Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56
奥施康定®血药浓度平稳且无“峰谷”
现象

即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时

缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象
中毒浓度
血药浓度
实际血药浓度曲线
有效浓度
血药浓度模型曲线
小时
Mandema JW et al. Br J Pharmacol 1996; 42:747-56.
梁文权《生物药剂学与药物动力学》
奥施康定®起效快、滴定快
91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效
82.4%患者在2天内完成剂量滴定
起效时间
45
60
91.7%
30
30.1
82.4%
44.9
28.7
患者比例 %
患者比例 %
32.9
完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间
15
37.5
40
20
8.3
0
8.8
8.8
3天
其它
0
<30min
30-45min
45-60min
>60min
1天
2天
前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg
Hongming Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4): 259-67.
奥施康定®不良反应可耐受
双盲、交叉、对照研究：奥施康定®治疗57例慢性中重度腰背痛患者
患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天
除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降
滴定阶段10天(n=57)
45
第二阶段 (n=47)
交叉治疗后
第一阶段 (n=47)
42
患者比例 (%)
38
30
32
29
13
15
34
36
15
6
0
恶心
嗜睡
便秘
Martin E. Hale, et al. The Clinical Journal of Pain.1999; 15(3):179-83.
慢性疼痛长期服用奥施康定®安全性
良好
随机、双盲、安慰剂对照研究：
奥施康定®长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果
75
恶心
瘙痒
嗜睡
便秘
平均持续时间比 (%)
50
25
0
75
50
25
便秘程度显著减少
0
0
12
24
36
48
60
72 0
12
24
36
48
60
72 周
四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p<0.001)
Smifotd H, et al. Arch Intern Med. 2000;16(27):853-60.
内脏痛和神经病理性疼痛是
癌痛的重要特征
2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：
低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物
 奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛
- 强效：作用明显
- 持续：从中度疼痛开始无需中途换药
- 广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用
- 舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比
• 镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好
• 单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，
不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗
羟考酮对κ受体作用更强，治疗内脏痛效果好
药物
吗啡
羟考酮
芬太尼
美沙酮
受体
哌替啶
受体类型
μ
+++
+++
+++
+++
作用
+
κ
+
++
+
-
δ
+
+
+
+++
特点 -
μ
脊髓以上镇痛、呼吸抑制、缩瞳、恶心、欣快感、瘙痒、 镇痛强，易成瘾，呼吸抑制
心率减慢
κ
脊髓镇痛、呼吸抑制（较μ轻）、缩瞳（较μ轻）、镇静
外周镇痛作用，不产生欣快感
δ
镇痛、血压下降、欣快感、缩瞳
参与吗啡的镇痛
σ
镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑
幻觉、烦躁
联合优势
奥施康定®有效缓解中重度癌性神经病
理痛
奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，
平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%
治疗后NRS值变化
奥施康定组
联合治疗组
NRS平均值
普瑞巴林组
p<0.003
300
平均剂量 (mg/天)
10
研究结束时各组药物剂量变化
200
51%
100
22%
p<0.001
0
0
7
14
21
28
35
治疗时间 (天)
56
75
90
0
普瑞
奥施
巴林组 康定组
联合
治疗组
意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(≥6个月) 疗效和安全性研究
Antonio Gatti, et al. Eur Neurol 2009; 61:129-37.
NCCN：不同癌痛的处理措施
 神经病理性疼痛
阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和
局部药物
合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/
疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师
羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用
 不伴有肿瘤急症的骨痛
 神经压迫或炎症
 与炎症有关的疼痛
 预期对抗肿瘤治疗
可能有效的疼痛病变
考虑NSAIDs或放疗等
试用糖皮质激素
试用NSAIDs或糖皮质激素
试用放疗、激素或化疗
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
慢性疼痛不提倡使用哌替啶





弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10
长：体内代谢半衰期13-18小时
短：作用时间仅2.5-3.5小时
易产生流弊
代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强
了1倍，主要为
- 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身
- 重者：癫痫大发作—中枢
- 心脏：致命性
正性频率：心率加快
负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压
 长期使用
对人体危害严重
 不符合
三阶梯止痛原则
 不符合
全球麻醉药品消耗潮流
 严防流弊
为什么不推荐长期使用即释吗啡？
 NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的
阿片药物来控制慢性疼痛
 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠
质量改善更明显
 即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，
应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量
配角抢戏变主角
贴剂(芬太尼)不宜首选
 较少作为首选
 多用于阿片耐受患者(二线)
 不能口服者可作为首选(一线)
 起效相对缓慢
影响因素较多，不易掌控，
如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，
疗效受到影响
 调整剂量比口服困难点
芬太尼贴剂的欠缺
 易脱落，出汗、洗浴需小心
 皮肤过敏—红、肿、痒
 需要标记时间
NCCN成人癌痛指南警示
发热、用热灯或电热毯加热，
会加速芬太尼贴剂的释放
芬太尼贴剂的定位
 芬太尼贴剂只能用于"阿片类药物耐受"的情况，对不能口服
者应作为首选
 口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或
其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间
 FDA is looking into reports of death and other serious side effects
from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the
fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for
using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent
death or other severe side effects that can happen from using too
much (overdosing) fentanyl.
1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM
主要内容
1
三个阶梯用药的不同选择
2 吗啡是癌痛治疗用药的金标准
3
奥施康定的临床优势
4
其他止痛药物的应用
5
确保全程无痛
癌痛治疗的基本精神：无痛
 以人为本，以仁为本
 让癌症患者无痛—维护人权
 让癌症患者疾病的全程充分无痛
 循证、循效、个体化
疼
痛
癌症全程充分止痛的经验之谈
不使用药物是万万不行的，
只靠药物是远远不够的
不使用阿片类药物是万万不行的，
只靠阿片类药物是远远不够的
没有两个完全相同的癌痛患者，
没有两种完全相同的癌痛治疗
没有统一的“最佳药物”，
没有统一的“最大剂量”
一定要在“第一时间”治疗，
一定要给予“全程足量”
治疗
终末期患者也应充分止痛
 持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，
维持止痛
治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态
 逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少≤50%，避
免戒断
症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂
 尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识
障碍之间
维持“倾向患者意愿的平衡”
 改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择
 镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无
关，
没有证据证明镇静治疗可促进死亡
“人们都需要空间来回归本我”
 “你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最
后一刻”
 "我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的
痛苦"
 "我意识到对于病人，我们不仅需要帮助他们减轻
疼痛，更需要对他们进行全面细致的照顾。人们
西西里-桑德斯女士
(1918-2005)
都需要空间来回归本我“
 “我称这是‘整体疼痛’：他们在去世前忍
受着肉体痛楚、精神痛楚、心理痛楚还有社交痛
楚，这些都是必须面对的痛楚”
把病人的疼痛当回事？
“关注病人的’总疼痛’”
 ‘Total Pain’
 一生与癌症和疼痛结缘
 勤勉工作，执着追求，成就卓越
Dr Cicely Saunders
Founder of St Christopher’s Hospice, London,
1967 .
Died of cancer at the age of 87 in 07.2005, at the
hospice she herself had founded
“总疼痛”的概念
包含了更多的人文内涵
衰弱的症状
非癌症疾病
治疗副作用
癌症
肿瘤科临床医师更应当关注处理心理上的疼痛
失去社会地位
失去工作(威信、收入)
家庭中的地位 压抑
慢性疲劳、失眠
身体变形
躯体来源
总疼痛
愤怒
官僚作风造成失误
朋友不探视
推迟诊断
庸医
治疗失效
忧虑
医院及家庭护理
担心家庭
担心死亡
精神不安、内疚
担心疼痛
家庭经济
身体失控
不确定的未来
总疼痛包括躯体来源与心理来源
躯体化不适症状是情感障碍表现
• 情绪困扰
• 忧郁
• 不快乐
• 无望感
• 自尊缺乏
• 记忆障碍
• 注意力不集中
• 焦虑
• 愤怒烦躁
• 躯体不适
• 头痛
• 疲乏
• 睡眠障碍
• 头晕
• 疼痛
• 胃肠不适
• 性功能障碍
• 月经问题
情绪疾患是一种全身性的疾患，患者常常表现为情绪困扰和许多身体的不适。
DSM-IV-TR™. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
Kroenke K, et al. Arch Fam Med. 1994;3:774-779.
如今我们需要考虑的
影响肿瘤治疗决策的因素
患者状况
生物标记
疾病分期
治疗结果
有效性
年龄
合并症：
例如：糖尿病，衰
弱，心脏功能不全
危险/效益比
环境的关爱支持
毒性反应
治疗经费
患者偏好
生活方式的影响
便利性
患者心理
医疗资源的
使用
恶性肿瘤患者的治疗策略
恰如一场战役的实施，我们的战略



战略
分析
战术
•
延长生存
•
获得更好的生活质量
•
多学科协作综合分析患者病情
• 完善的评估：患者的一般状况，PS评分，器官状况
•
其他：患者的意愿，费用等等
•
•
•
基于循证医学的规范化、个体化治疗
手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、微创治疗等
姑息治疗
医学不仅仅是装在瓶子里的药
——《癌症人性的一面》
心理社会肿瘤学家 吉米.霍兰，2000
唐丽丽译，2007
做有效的治疗者
做有效的沟通者
WHO家庭医师会议倡
导做
“五星级医生”
做有效的健康管理者
做有效的身心与社
会的协调人
肿瘤治疗需要抗肿瘤治疗与姑息治疗相结合
要求躯体治疗与心理治疗并重
做有效的理财人
总 结
 癌痛治疗药物的选择仍是治疗难点
 强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位
 奥施康定®起效快、作用时间长、安全有效，是癌痛治疗
的更好选择
 以人为本，确保癌痛患者的全程无痛
问题
氨酚羟考酮中含有的乙酰氨基酚，最大的
安全问题是：
1.肾损害
2.肝损害
3.中枢毒性
4.心脏毒性