Transcript 强心苷类 - 基础医学院药理学教研室

第十章
强心苷和
抗心律失常药
徐州医学院
王丹
• 心功能不全和心律失常在麻醉期间很常
见，是安全的致命性威胁。
• 强心药是指选择性增强心肌收缩力，主
要用于治疗心力衰竭的药物。
• 强心药包括：强心苷类、儿茶酚胺类、
磷酸二酯酶抑制药、钙增敏药及其他类
• 抗心律失常药是一类治疗快速型心律失
常的药物，可直接或间接影响离子通道，
纠正心肌电生理紊乱。
第一节 强心苷类Cardiac glycosides
充血性心力衰竭（congestive heart
failure CHF）又叫慢性心功能不全，在充
分的静脉回流前提下，心脏排出量绝对或相
对减少，不能满足 全身组织器官代谢需要
的一种病理状态。
表现为：组织血液灌流不足、缺血、缺氧，
体循环、肺循环淤血。
 CHF是多种心血管疾病伴有的一种综合征，
目前主要靠药物治疗，
第一节 强心苷类
优点：作用确实，无耐受性，适于长期治疗。
缺点：治疗指数小，治疗量与中毒量接近，安
全性差；许多情况促发毒性，可引起致命性心
律失常。
代表药物
•
•
•
•
•
地高辛 digoxin
临床最常用
毒毛花苷K
strophantin K
洋地黄毒苷
digitoxin
毛花苷丙 cedilanide，西地兰
去乙酰毛花苷丙 cedilanide-D
期间最常用
麻醉
体内过程
• 长效类
洋地黄毒苷 t1/2 5-7d
脂溶性高，肝中代谢经肾排泄，部分经
胆汁排出，有肝肠循环
中效类
地高辛
t1/2 33-36h
个体差异大
大部分原形经肾排泄，肾
功不良应适当减量，
短效类
毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙及毒毛
花苷k
静脉给药
绝大部分经肾排泄
药理作用
• 1.对心脏的作用 ——“一正二负”
一正：正性肌力；
二负：负性频率、负性传导
一正是二负的原因
1）正性肌力作用（positive
inotropic
action）
强心苷对心脏有高度的选择性，能显著加强衰竭
心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的
症状。
对正常人也有正性肌力作用，但是收缩正常人
血管，提高外周阻力，因此限制心输出量的增加。
特点：◆加快心肌纤维缩短速率，使心肌收缩
敏
捷，舒张期相对延长；
◆不增加衰竭心脏的心肌耗氧量，甚至
降低；
2) 减慢心率作用
• 负性频率 negative chronotropic
action
作用机制
心输出量增加，反射性兴奋迷走神经，从
而抑制窦房结
增加心肌对迷走神经的敏感性
特点：
对正常心率影响小，对心率加快及伴有房
颤的心功能不全者作用明显
3) 影响传导组织和心肌电生理特征
• 传导性
• 小剂量：心收缩力↑→反射性兴奋迷走
神经→Ca内流↓→房室节传导↓
• 中毒量：抑制Na+-K+-ATP酶→心肌细胞失
钾→最大舒张电位↓→房室节传导↓。
不被阿托品拮抗。
• 不应期
• 促K+外流→复极↑→ERP↓
• 自律性
• 治疗量：兴奋迷走神经→K+外流↑→ 最大舒张
电位↑→4相坡度变平→窦房节自律性↓
• 中毒量：直接抑制普氏纤维Na+-K+-ATP酶→细胞
内失K+ →最大舒张电位↓→自律性↑。易早搏
• 心电图
• T波变小、双相或倒置；ST段呈鱼钩状；P-R间
期↑（房室传导缓 ）；Q-T间期↓（心室不应
期、动作电位时程短） ；P-P间期↑（心率慢）
3) 影响传导组织和心肌电生理特征
对不同的部位作用和作用机制都不同
窦房结
心房
房室结
浦氏纤维
促钾
抑钙
抑制NKA
细胞失钾
自律性
传导性
ERP
兴奋迷走神经
2.对神经和内分泌系统的作用
三种神经效应 :拟迷走神经、致敏压力感受
器、交感神经兴奋 （大剂量）
过度抑制NKA （中毒量）
兴奋延髓CTZ，引起呕吐；
兴奋交感神经中枢，引起快速心律失常；
兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率，抑
制房室传导；
抑制过度激活的RAAS，降低血浆肾素活
性，减少AngⅡ和Ald（醛固酮）含量
3.利尿作用
纠正心衰后肾血流量和肾小球滤过功能增加
抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na＋
的重吸收， 促进水钠排出。
4.对血管的作用
直接作用
间接作用
收缩血管
正常人
交感神经活性降低>收缩血管
故CHF时血管舒张效应大于收缩效应。
作用机制
• 强心苷与细胞膜上的Na+-K+-ATP酶结合并
抑制酶活性→细胞内Na+↑ → 通过Na+Ca2+交换→ Ca2+外流↓或内流↑ → 细胞
内Ca2+ ↑ →心肌收缩力↑
强心苷
－
作用机制
3Na+
NKA
2K+
Na＋
NKA＝Na＋-K＋-ATP酶
AP＝动作电位
NCE＝钠钙双向交换
以钙释钙
Ca2＋￪
AP
Na＋￬,Ca2＋￪
Ca2＋￪
NCE
Na＋外流￪， Ca2＋内流￪
Na＋内流￬， Ca2＋外流￬
临床应用——治疗慢性心功能不全
——治疗某些心律失常
心房纤颤
心房扑动
阵发性室上性心
动过速
强心苷禁用于：房室传导阻滞、
肥厚性阻塞性心肌病
预激综合征
临床应用
可减轻心衰症状，但增加卒死率，与强
心苷所致心律失常有关。
目前麻醉期间不再将强心苷作为治疗心衰的
首选药物。
但在应用其他药物治疗后症状仍持续存在时，
强心苷可降低病死率，此时宜选择短效强心
苷
临床应用
• 术前对高心排血量的心衰病人（甲亢、VB1
缺乏）应用强心苷无益
• 术前应用强心苷，术中出现心律失常，需
判断是否由强心苷中毒引起
• 急性左心衰和急性肺水肿，短效强心苷作
为综合治疗的组成部分。
临床应用
• 目前不主张术前常规预防性用强心苷
• 用药指征：（有下列情况之一）
• ①有心衰史，即使手术当时处于代偿状态
• ②有房颤，尤其室率未控制者
• ③有重要的房性心律失常（房颤、房扑）
• ④心脏显著增大，即使无心衰或房颤者
• 去乙酰毛花苷丙是麻醉期间最常用的强心苷
不良反应
安全范围小、个体差异大、诱因较多：
低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸
碱平衡紊乱、心肌病变、高龄、合并用药
预防
预防中毒的关键——剂量个体化；同一病
人临床情况不同也应及时调整。
警惕中毒先兆；
预防诱发或加重中毒的因素
监测血药浓度
不良反应
• 1.心脏反应
最严重、最危险
• 50％病例发生各种类型心律失常：
• ①异位节律点自律性↑：室性早搏、房性或室
性心动过速、严重时室颤。
• 室早最常见、最早见 停药指征
• 出现阵发性心动过速应立即抢救
• ②抑制房室传导→传导阻滞；
• ③抑制窦房节→窦性心动过缓，偶见窦性停搏。
停药指征
不良反应
• 2.胃肠道反应：最常见的早期中毒症状
3.CNS反应及视觉异常
• 眩晕、头痛谵妄
• 黄视、绿视症，通常是强心苷中毒的先
兆，可作为停药的指征 。
不良反应 ——诊断、治疗
诊断：临床表现和心电图
治疗：停药、去除诱因
快速型
氯化钾：细胞外K+阻止强心苷与钠泵结
合
苯妥英钠：抗心律失常、竞争钠泵
利多卡因：室速、室颤
直流电转复：威胁生命的严重心律失常
地高辛抗体：治疗严重的地高辛中毒，对
强心苷有高度选择性和强亲和力
缓慢型或者传导阻滞 ： 阿托品，不宜补钾
用 法
全效量后再用维持量
经典给药方法，显效快，易中毒，少用
每日维持量法
每日给维持量，减少中毒。不适于急症
药 物 相 互 作
用
1.琥珀胆碱
使用强心苷，尤其洋地黄化后再用琥珀胆碱 可
因一过性高血钾引起室性心律失常
2.新斯的明
洋地黄化病人在注射新斯的明时可能引起心率减
慢
3.吸入麻醉药
洋地黄化病人在吸入麻醉药过程中可因迷走神经
影响出现心动过缓
麻醉前强心苷用量虽合适，麻醉中可能不足；麻
醉状态下剂量合适，苏醒后可能过量。
药 物 相 互 作
用
4.利血平
伍用强心苷常引起严重心动过缓，并诱发异位节律
5.其他
洋地黄化病人需禁用儿茶酚胺、甲状腺激素、钙盐，
以免诱发心律失常
奎尼丁、胺碘酮、CCB、普罗帕酮
能提高地高辛血药浓度
苯妥英钠
能降低地高辛血药浓度
拟肾上腺素药 提高心肌对强心苷类的敏感性
排钾利尿药
加重强心苷的毒性作用
第二节 抗心律失常药
心律失常：心脏冲动频率、节律、起源部
位、传导速度、兴奋次序的异常。
麻醉期间使用抗心律失常药的目的：控制
心律失常，维持血流动力学的稳定。
注意：抗心律失常药有致药源性心律失常
作用。
治疗药物多以单一用药为原则，无效可更
换，不宜多种联合。
一、抗心律失常药的基本作用机制
1、降低自律性：
抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反应细胞4
相Ca2+内流 ，通过
增加最大舒张电位、
降低动作电位4相自动除极速率（β拮抗）
提高动作电位的发生阈值（钠钙通道阻断）
→
增大静息膜电位（腺苷、Ach）
延长动作电位时程（钾通道阻断 ）
β受体拮抗药
腺苷和乙酰胆碱
钠／钙通道阻滞药
钾通道阻滞药
2、减少后除极与触发活动
减少早后除极（EAD）：缩短APD药
①促进复极
②抑制早后除极上升支内向离子流及提高
阈电位水平
③增加外向复极电流→最大舒张电位↑
减少晚后除极（DAD）：
• 减少细胞内Ca2+的蓄积（钙拮抗药）
• 抑制一过性Na+内流（钠通道阻断）
3、消除折返
①改变传导性：
增强膜反应性加快传导→取消单向传导阻滞
降低膜反应性减慢传导→变单向阻滞为双向阻滞
②延长有效不应期→折返冲动落在不应期内而消失
钠、钾通道阻滞药→快反应细胞ERP↑
钙通道阻滞药→慢反应细胞ERP↑
①APD ↑，ERP↑↑ → ERP绝对↑
② APD ↓↓，ERP↓→ ERP相对↑
③相邻细胞不均一的ERP趋向均一化
二、抗心律失常药物的分类
• 分四类：
• Ⅰ类
钠通道阻滞药
• Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药
• Ⅲ类 延长动作电位时程药
• Ⅳ类 钙通道阻滞药
（一）Ⅰ类 钠通道阻滞药
• 复活时间常数（τrecovery）
• 从药物归通道产生阻滞作用到阻滞作用解除
的时间。
• 根据τrecovery又分为Ⅰa 、Ⅰ b 、Ⅰ c
• 1. Ⅰa类 τrecovery 1~10s，适度阻滞钠通道
• 动作电位0相上升速率↓，不同程度抑制K+、
Ca2+通透性→ APD ↑，ERP↑↑
代表药：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺、阿普林定
• 2. Ⅰ b类 τrecovery 1<1s，轻度阻滞钠通
道
• 动作电位0相上升速率轻度↓，
• 自律性↓，
• APD↓或不影响
• 代表药：利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡胺
• 3. Ⅰ c类 τrecovery >10s，明显阻滞钠通
道
• 动作电位0相上升速率轻度↓↓→传导
↓↓
（二）Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断
药
• 抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠
电流和L-钙电流增加
• 减慢4相舒张除极速率→自律性↓
• 降低0 相上升速率→传导↓
• 代表药：普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛
尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、
醋丁洛尔、艾司洛尔
(三）Ⅲ类 延长动作电位时程药
选择性延长APD、ERP，与抑制钾电流有关
对动作电位幅度和去极化速率影响小。
代表药：胺碘酮、溴苄胺
（四）Ⅳ类 钙通道阻滞药
抑制L-型钙电流→窦房结自律性↓；房室传导↓
代表药：维拉帕米、硫氮卓酮、双苯吡乙啶
（五）其他类
腺苷、强心苷
三、麻醉期间常用的抗心律失常药
利多卡因
属Ⅰ
b
类
[体内过程]
口服吸收良好，但首关消除明显，
且口服易恶心、呕吐，常静脉给药，作用时
间较短，常用静脉滴注维持疗效。
[药理作用]
• 1.传导速度
①治疗量对希-普系统没影响
②细胞外K+浓度↑→传导↓
↑
（+）
③血液酸性
④心肌缺血部位：细胞外K+浓度↑，血液偏于酸性
→传导↓，防止心梗后室颤
⑤血K+↓或部分除极：利多卡因促K+外流→普氏纤
维超极化→传导↑
⑥ 高浓度利多卡因明显抑制0相上升速率→传导↓
• 2.相对延长不应期
• 抑制参与复极2相的少量Na+内流→普氏纤维和心
室肌的APD↓↓、ERP↓ → ERP相对↑，仅对希普系统发生影响
阻断激活态和失活态的Na＋通道，通道恢复到静息
态时阻断作用迅速消除，故对除极化组织作用强；
对缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较
强抑制。
• 对正常心肌组织电生理影响小；对房性心律失常
疗效差
• 3.降低自律性
• ①抑制4相Na+内流→ 4相除极斜率↓，
兴奋阈↑，普氏纤维的自律性↓
• ②复极不均一性↓
• →致颤阈↑
• 对窦房结无影响。
• 4.较明显的膜稳定作用
[临床应用]
窄谱，心脏毒性低，主要用于室性心律失常，特别
适用于危急病例，是麻醉期间最常用的抗心律失
常药。
如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中
毒所致的室性早搏、室性心动过速或心室纤颤。
室上性心律失常几乎无效，但洋地黄中毒引起者
（促K+外流）；豫激综合征的室上性心律失常有
效（抑制房室旁路传导、延长旁路ERP）
可用于低血压或脑血管意外所致伴有巨大U波的延迟
复极性心律失常（促进复极而不延长Q-T间期）
[不良反应]
• 主要是CNS症状：嗜睡、眩晕，大剂量语
言障碍、惊厥、甚至呼吸抑制。
• 偶见窦性心动过缓、房室传导阻滞。
病窦、Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。
心衰、肝功能不全长期滴注可蓄积。
儿童、老年人应适当减量。
[药物相互作用]
• 1. 强心苷
合用未见不良反应
• 2.β受体阻断药→ 心排血量、肝血流量↓→
利多卡因代谢↓，T1/2↑，血药浓度↑，甚至
出现毒性。合用应适当减少利多卡因剂量。
• 3.异丙肾上腺素→ 扩张血管、肝血流量↑
→利多卡因代谢↑，血药浓度↓
• 4.去甲肾上腺素→ 肝血流量↓→利多卡因代
谢↓， T1/2↑，血药浓度↑，甚至出现毒性。
• 5.西咪替丁
使利多卡因清除率↓，
T1/2 ↑，血药浓度↑，毒性↑。合用应适
当减少利多卡因剂量。
• 6.胺碘酮 合用治疗室上性及室性心律失
常有协同，但可加重传导阻滞或引起窦性
停搏。
胺碘酮
Ⅲ类
口服、静脉均可。
[药理作用及机制]
1.自律性 降低窦房结起搏细胞自律性
2.传导速度 抑制希-普系统和房室结的传
导速度
3.不应期 心房肌、心室肌及普肯耶纤维
的APD、ERP↑↑，WPW患者附加通路的不
应期也↑，此作用较其他药明显。
电生理效应与其阻滞钠、钾、钙通道有关
4.血管平滑肌
直接扩张冠脉，增加冠脉流量；降低
外周阻力，降低血压；减少心肌耗氧量；
非竞争性阻断肾上腺素受体及钙通道。
[临床应用]
广谱，适用于各种室上性和室性心律失常：
房颤、房扑、心动过速及伴预激综合征的
快速心律失常。对早搏疗效差。
麻醉期间用其静脉注射治疗顽固性心律
失常。
常规用药难以控制的危险性室性心律失
常多能奏效。
• [不良反应]
• 静脉用药负性肌力、血管扩张明显。
• 快速静脉注射可发生：一过性低血压、
窦缓、Q-T间期↑、房室传导阻滞、尖端
扭转性室性心动过速或室颤、T波倒置、
U波显著
• 房室传导阻滞、 Q-T间期↑禁用。
• 口服很少引起心脏不良反应，但含碘，
可致甲状腺素↑
[药物相互作用]
1.强心苷 合用治疗顽固性快速型心律失
常、房扑、房颤、控制心室率有协同，
但使地高辛浓度增加20%~100%，出现严
重心动过缓、传导阻滞及停搏。应减少
地高辛剂量。
2.β受体阻断药 合用引起心动过缓传导
阻滞甚至停搏。
3.异丙肾上腺素 合用治疗缓慢心律失常
基础上发生的快速型心律失常
4.阿托品 不能解除胺碘酮所致的窦性心
动过缓和房室传导阻滞
5.抗凝血药 增强华法林的抗凝作用；合
用华法林用量应↓
6.麻醉药 合用引起心肌抑制、心动过缓
及肺部并发症。