Transcript Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010

Psychotropes
CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU
Le 26 octobre 2010
Classification des psychotropes
Classification des substances psychotropes
Types d’action
PSYCHOLEPTIQUE
SEDATIF
PSYCHIQUE
PSYCHOANALEPTIQUE
EXCITANT
PSYCHIQUE
PSYCHO
DYSLECTIQUES
Principaux groupements chimiques
neuroleptiques =
antipsychotiques
Première génération: phénothiazines, butyrophénones,
benzamides, thioxanthènes
Deuxième génération ou atypiques
hypnotiques
Anxiolytiques
Benzodiazépines et apparentés
Carbamates
Antihistaminiques
Thymorégulateurs
=
normothymiques
Lithium
Dérivés valproïques
carbamazépine
antidépresseurs
Imipraminiques
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Inhibiteurs recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
IMAO
Stimulants
Amphétamines
hallucinogènes
LSD, cannabis, champignons hallucinogènes, …
2
Les neuroleptiques
Définition
• Famille pharmacothérapeutique de substances
psychotropes réduisant la production psychotique
– Etat psychotique aiguë
• Ex: Bouffée délirante
– Etat psychotique chronique
• Ex: Schizophrénie
• Schizophrénie : 1% de la population
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Physiopathologie de la Schizophrénie :
Voies dopaminergiques
motricité extrapyramidale
Apathie,
isolement,
indifférence
Manque
de
dopamine 
Apathie,
isolement,
indifférence
Hallucinations, délires
Excès de dopamine
Hallucinations, délires, angoisses
Classification chimique (1)
• NL1G: Neuroleptiques de première génération =
antipsychotiques conventionnels
– Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL  (1952)
– Butyrophénones : halopéridol HALDOL 
– Benzamides : amisulpride SOLIAN 
– Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL 
• NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération =
antipsychotiques atypiques 1990 :
–
–
–
–
Clozapine LEPONEX 
Olanzapine ZYPREXA 
Risperidone RISPERDAL ,
Aripiprazole ABILIFY ,
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Classification pharmacologique (2)
• Neuroleptiques sédatifs
– Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN®
– Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les
productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère
déficitaire.
• Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs)
– Halopéridol
– Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires,
hallucinations
– Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes
• Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires)
– Amisulpride SOLIAN®
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Mécanisme d’action (1)
• A court terme: action par les neuromédiateurs sur les
récepteurs
– NL: Antagonistes récepteurs D2
– Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2
et 5HT2a
– Aripiprazole = Agoniste partiel
• A long terme: régulation de l’expression génique → démontré
sur le cortex préfrontal pour les NL2G
– Action sur les facteurs de transcription
 modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques,
des récepteurs, …
 modifications fonctionnelles de circuits corticaux
Plasticité neuronale
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Voies dopaminergiques
motricité
Voies extrapyramidale
dopaminergiques
motricité extrapyramidale
Manque de
dopamine 
Apathie,
isolement,
indifférence
Excès de dopamine
Hallucinations,
délires,
angoisses
Hallucinations,
délires
Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine
Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement
les neuroleptiques bloquent les
récepteurs dopaminergiques
synapse dopaminergique
neuroleptiques
Influx nerveux
dopamine
Influx nerveux
Récepteur postsynaptique dopamine
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Mécanisme d’action
• Inhibition de la voie mésolimbique
– Diminution des symptômes positifs
• Inhibition de la voie mésocorticale
– Diminution des symptômes négatifs
• Inhibition de la voie nigrostriale
– Effets extrapyramidaux = dyskinésie
mouvements brutaux, rapides, involontaires,
contractures musculaires, tremblements
• Axe hypothalamo-hypophysaire
– sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée
Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs
5HT2a, sérotoninergiques
 moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets
endocriniens
MAIS prise de poids, syndrome métabolique :
hyperglycémie, hyperlipidémie
Ex ZYPREXA®
Indications (1)
• Etats psychotiques chroniques
– Schizophrénies
• Principale indication
• Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques
jours sur l ’angoisse et l’agitation
• Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et
le délire
• Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les
symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs)
– Délires paranoïaques
• Neuroleptiques anti-productifs
– Psychoses hallucinatoires chroniques
• Neuroleptiques anti-productifs
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Indications (2)
• Urgence psychiatrique : agitation psychique et
motrice (délai d’action rapide : 20-60 min)
– Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®)
– Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas
possible
• Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire
– traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives
• Olanzapine, aripiprazole, risperidone
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Indications (3)
• Antiémétique
– Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®)
• Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques
• Anxiolytique, sédatif
– Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de
la phénothiazine
=> « Neuroleptiques cachés »
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Principaux effets indésirables (1)
Psychiques
– D2: isolement social, apathie,
indifférence, état dépressif
– H1: sédation
Neurologiques
– D2: dyskinésies bucco-linguofaciales, syndrome
parkinsonien (syndrome
hyperkinétique, tremblement)
Endocriniens
– D2: galactorrhée,
aménorrhée, impuissance,
gynécomastie...
– H1 et 5HT2: Prise de poids,
effet orexigène
Neurovégétatifs: phénothiazines
– Ach: trouble de
l’accomodation, constipation,
rétention urinaire, sécheresse
de la bouche (caries du collet),
confusion mentale
 1: Hypotension orthostatique,
tachycardie réflexe
Hypersensibilité
– Allergie, photosensibilité
– Hépatites cholestatiques
– Leucopénie
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Principaux effets indésirables (2)
• Clozapine (Leponex®)
– Risque d’agranulocytose (1 % des traitements)
– Granulopénie entre la 4 et 18 semaine
 surveillance hémato: carnet de surveillance
hebdomadaire puis mensuelle
– Troubles cardiovasculaires : notamment
myocardite, tachycardie, HT
– Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit)
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Effets indésirables (3) :
Le syndrome malin
• Symptômes
–
–
–
–
–
–
Hyperthermie ≥ 41° C
Confusion mentale ou stupeur
Dyskinésies
Hypertonie musculaire
Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus
Complications respiratoires fréquentes et graves avec
rhabdomyolyse
• Traitement
–
–
–
–
Arrêt du neuroleptique
Lutter contre l ’hyperthermie
Réhydrater
Réduire l’hypertonie (benzodiazépines)
 surveillance attentive de la température et plus
particulièrement en cas de déshydratation
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Effets indésirables (4) :
Troubles cardiovasculaires
Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite
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Effets indésirables (5) :
Traitement
• Symptômes extra-pyramidaux
– Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur®
(tropatépine)
• Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien
• Inefficaces sur les dyskinésies tardives!
• Hyperprolactinémie, gynécomastie
– Arrêt ou diminution dose
• Sécheresse bouche
– SulfarlemS25® (anétholtrithione)
• Prise de poids
– Conseils hygiéno-diététiques +++
• Constipation
– Laxatifs
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Interactions
• Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du
traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques,
anesthésiques, analgésiques opiacés
• Antiparkinsoniens
– Utilisation possible de la clozapine
• Neuroleptiques cachés
• Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1)
• Atropiniques (antiAch) =>  sécheresse bouche
• Médicaments abaissant le seuil épileptogène
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Contre-indications
Précautions d’emploi
• Seule contre-indication absolue commune:
hypersensibilité
• Phéochromocytome (risque décompensation avec
certains NL)
• Contre-indications des anticholinergiques
– Glaucome à angle fermé, adénome prostatique
•
•
•
•
•
•
Maladie de Parkinson
Epilepsie
Maladies cardiovasculaires
Myasthénie
Allaitement
Certaines associations (cf interactions)
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Conclusion
• Neuroleptiques :
– Nombreuses molécules disponibles
– Nombreux effets indésirables
– Pathologie chronique : observance, formes retard
• Evolution :
– Meilleure tolérance neurologique des
antipsychotiques atypiques
– Mais attention aux conséquences à long terme des
effets endocrinens!!
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Les antidépresseurs
Définition
• Psychotropes capables de ramener à la
normale une humeur dépressive
• Stimulants de la fonction thymique
• Synonyme : thymoanaleptique
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Dépression
• Théories biochimiques de la dépression
=> Altérations complexes et simultanées de
différents systèmes de neurotransmetteurs
–  sérotonine : humeur triste, sommeil,
comportements alimentaires et sexuels
–  noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété
–  dopamine : perte de la sensation de plaisir,
ralentissement psychomoteur
• Autres :  cortisol (hyperactivité axe
hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …
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Classification
 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
- non sélectif: iproniazide (Marsilid®)
- sélectif A: moclobémide (moclamine®)
 Tricycliques et apparentés = imipraminiques
Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®)
 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline
(Zoloft®)
 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline (IRSNa)
venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine
(Cymbalta®)
 Autres:
Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine
(Valdoxan®)
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Mécanisme d’action (1)
• Inhibition de la dégradation des monoamines
– IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Inhibition de la recapture des monoamines
=> classification
– Imipraminiques: peu sélectifs
– ISRS: 5HT
– IRSNa: 5HT et NA
• Nombreuses hypothèses mode d’action
– Au long cours: Augmentation du « turn over » des
monoamines cérébrales pour tous les
antidépresseurs, plasticité neuronale…
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Mécanisme d’action (2)
synapse sérotoninergique
ou noradrénergique
Influx nerveux
Monoamine: sérotonine,
noradrénaline
Antidépresseur => blocage
recapture
Influx nerveux
recapture
Récepteur postsynaptique
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Indications
 Episode dépressif majeur = caractérisé
d’intensité modérée à sévère
 Autres indications
• Prévention des attaques de panique, phobies sociales
• Stress post traumatique
• certaines psychoses,
• anorexie mentale,
• troubles du sommeil,
• post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque,
• troubles obsessionnels compulsifs
• Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs
faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)
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Modalités de prescription
• Délai d’action de 2 à 3 semaines
– Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du
rétrocontrôle négatif)
– Notion de plasticité neuronale
 Evaluation de l’efficacité à 4 semaines
• Traitement épisode dépressif: 2 phases
– Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois)
– Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois)
 Informer le patient:
– Effet non immédiat
– Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement
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Effets indésirables (1)
• Psychiques
- risque de passage à l’acte suicidaire,
- réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité,
- inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach),
réactivation délirante
• Neurologiques
- Tremblement,
- dysarthrie,
- épilepsie, céphalées
• Neurovégétatifs
- anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de
bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales),
constipation, rétention urinaire
- nausées, vomissements, diarrhée
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Effets indésirables (2)
 Cardio-vasculaires
- hypotension orthostatique,
- troubles de la conduction cardiaque
 Métaboliques
- prise de poids
- avitaminose B=> stomatite, glossite, …
 Autres
- hyponatrémie (ISRS),
- allergie, hépatites,
- accidents hématologiques,
- troubles sexuels,…
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Surdosage
• Accidentelle ou volontaire (suicide)
• Urgence médicale
• Troubles de la conduction cardiaque,
choc, confusion, coma, épilepsie, dépression
respiratoire
• Transfert en réanimation
• Pronostic sévère : mortalité +++
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Interactions (1)
• Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO
et ISRS)
• Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un
ensemble de symptômes  hospitalisation
– Psychique : agitation, confusion, voire coma
– Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie,
frissons, hyperthermie, sudation
– Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité,
hyperactivité
– Digestifs : diarrhée
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Interactions (2)
• Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa)
– Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant
nasal
– attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un
vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection
intravasculaire accidentelle)
• Médicaments abaissant le seuil épileptogène
• Médicaments hyponatrémiants
– Diurétiques, AINS
• Millepertuis = inducteur enzymatique
– Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs…
Contre-indications
Précautions d’emploi
 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
- aliments riches en tyramine (crises hypertensives),
- autres antidépresseurs,
- insuffisance hépatique
 Tricycliques et apparentés (imipraminiques)
- glaucome, adénome prostatique
- infarctus du myocarde récent
 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
- hypersensibilité à l’un des produits
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Conclusion
• Antidépresseurs =>  neurotransmetteurs
– IMAO et tricyliques
•  non sélective monoamines
– ISRS
•  sélective 5HT
– IRSNa
•  sélective 5HT et NA
• Traitement de la dépression
– ISRS et IRSNa en première intention
• Traitements non médicamenteux
– Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis
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Les anxiolytiques et hypnotiques
Classification
 Benzodiazépines
 Carbamates
Ex : méprobamate (Equanil®)
 Antihistaminiques
Ex : hydroxyzine (Atarax®)
 Autres anxiolytiques
buspirone (Buspar®)
étifoxine (Stresam® )
 Autres hypnotiques
mélatonine (Circadin®)
42
Benzodiazépines  Plan
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Définition
Mécanisme d’action
Classification
Indications
Modalités de prescription
Effets indésirables
Surdosage
Interactions médicamenteuses
Contre-indications
Conclusion
43
43
Définition
Propriétés communes des benzodiazépines :
•
•
•
•
•
Action anxiolytique (tranquillisant)
Action sédative et hypnotique
Action anticonvulsivante
Action myorelaxante
Action amnésiante (amnésie antérograde)
44
44
Mécanisme d’action
• GABA :
Neuromédiateur
inhibiteur principal
du SNC
45
45
Classification (1) : en fonction de
l’indication
Indication
BZD anxiolytique
BZD sédative
Apparentés
Exemple de médicament
diazépam
VALIUM®
bromazépam
LEXOMIL®
oxazépam
SERESTA®
chlorazépate
TRANXENE®
alprazolam
XANAX®
lorazépam
TEMESA®
Loprazolam
HAVLANE®
flunitrazépam
ROHYPNOL®
zolpidem
STILNOX®
zopiclone
IMOVANE®
BZD antiépileptique clonazepam
RIVOTRIL®
BZD hypnotique
midazolam
HYPNOVEL®
BZD myorelaxante
tetrazépam
MYOLASTAN®
46
46
Classification (2) : en fonction de la
demi-vie
– Demi-vie courte
– Demi-vie intermédiaire
• midazolam (HYPNOVEL®)
• Apparentés :
• loprazolam (HAVLANE®)
• oxazépam (SERESTA®)
zolpidem (STILNOX®)
zopiclone (IMOVANE®)
- Demi-vie longue
•
•
•
•
clorazépate (TRANXENE®)
diazépam (VALIUM®)
flunitrazépam (ROHYPNOL®)
bromazépam (LEXOMIL®)
•
•
•
•
alprazolam (XANAX®)
lorazépam (TEMESTA®)
tétrazépam (MYOLASTAN®)
clonazépam (RIVOTRIL®)
47
47
Indications
• Anxiolytique, hypnotique, sédatif
• Antiépileptique
• Anesthésique
• Myorelaxant
• Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique
48
48
Prémédication anesthésie
• Prémédication avant une anesthésie
générale
– BZD per os: la veille/une heure avant une
intervention
– Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire
• Prémédication avant anesthésie locale ou
régionale
– Au cabinet: BZD per os
– A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os
• IM => midazolam
• IV => midazolam +/- opiacé; propofol
49
49
Modalités de prescription
• Durée la plus courte
– Anxiolytiques : 12 semaines max
(sauf clorazépate : 4 semaines)
– Hypnotiques : 4 semaines max
(sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée)
• Posologie la plus faible
• Réévaluation
• Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt
dès le début de la prescription
50
50
Effets indésirables
• Somnolence (contre-indication à la conduite
automobile et d’engin) => prévenir le patient
• Amnésie antérograde
• Absence de fixation mnésique
– Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion
(syndrome amnésie-automatisme)
• Trouble de la coordination et du tonus musculaire =>
Chutes
• Troubles du comportement, effets paradoxaux
• Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage51
51
Surdosage
• Symptômes
– Dépression système nerveux central: somnolence,
hypotonie  coma profond
• Antidote = flumazénil (ANEXATE®)
–
–
–
–
Antagoniste spécifique récepteur GABA-A
Ampoules de 5 ml (0,5 mg)
Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes
Dose totale maximale : 1 mg
52
52
Interactions médicamenteuses
• Alcool
• Autres médicaments sédatifs
• Métabolisés par le CYP 3A4
 Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4
- alcoolisation aigue
- antiH2: cimétidine, ranitidine (ex:  de plus de 30% des
concentrations de midazolam par la cimétidine)
- Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine
- antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole
- Diltiazem, vérapamil
• Quelques associations contre-indiquées
53
53
Contre-indications
• Insuffisance respiratoire sévère
• Apnée du sommeil
• Professions à risque (conducteurs d’engins)
• Myasthénie
• Porphyrie
54
54
Conclusion
•
•
•
•
Nombreuses molécules
Indications variables
Bonne tolérance
Effets indésirables et interactions
• Usage rationnel +++
55
55
Les thymorégulateurs
Classification
• Lithium (Teralithe®)
• Normothymiques anticonvulsivants
=> Dérivés valproïques
– Divalproate de sodium (Depakote®)
– Valpromide (Depamide®)
– Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®)
=> Carbamazépine (Tegretol®)
hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®)
=> Lamotrigine (Lamictal®)
• Antipsychotiques atypiques
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Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire
• Mécanisme complexe et mal connu
• Indication
Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes
• Marge thérapeutique étroite
– Dosages réguliers de la lithiémie
– Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS)
• Effets indésirables Li
– Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions,
spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début
traitement)
– Troubles thyroïdiens
– Troubles cardiaques graves
– Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique)
– Goût métallique, xérostomie
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Normothymiques anticonvulsivants
• Dérivés valproïques
– Accès maniaque et prévention rechutes
– EI: sédation, hépatite
• Carbamazépine
– Accès maniaque et prévention rechutes
– EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés
(syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)
• Lamotrigine
– Prévention épisodes dépressifs
– EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome
de Stevens-Johnson (surveillance cutanée,  progressive
posologies)
59
Conclusion