Slide 1

Efecte terapeutice, acţiuni
psiho-fiziologice și
reacţii adverse neurologice


Slide 2



Neurolepticele clasice se mai numesc şi tranchilizante majore şi
au efect principal antipsihotic.



Au fost introduse în terapie în anii `50, înlocuind, în tratamentul
psihozelor, “cămaşa de forţă”.



Neurolepticele clasice acţionează prin blocarea receptorilor D2
subcorticali şi a celor α2 noradrenergici.



Principalele tipuri de psihoze sunt:
 Schizofrenia
 Tulburarea afectivă bipolară
 Psihozele organice, cauzate de alcoolism, boli neurologice,
somatice / sistemice sau traumatisme cranio - cerebrale.



Schizofrenia afectează aproximativ 1 % din populație, are debut
la vârstă fragedă (cel mai adesea, la adolescență), evoluție
cronică și importantă componentă ereditară.


Slide 3



Principala clasificare - după modalitatea de acţiune farmacologică:
 neuroleptice tipice (clasice)
 neuroleptice atipice



Distincţia dintre grupe se bazează pe:
 incidenţă redusă a efectelor extrapiramidale la cele atipice
 eficacitatea în formele rezistente
 eficacitatea asupra simptomatologiei negative



Clase de neuroleptice tipice, din punct de vedere al structurii chimice:
 Tioxantene (Clopixol, Fluoanxol)
 Butirofenone (Haloperidol, Droperidol)
 Piperazine (Pimozid)
 DI-BZN (Clozapina)
 Benzamide (Solian, Eglonil, Tiapridal)
 Imidazoldione (Sertindol)
 3C (Olanzapină, Quetiapină)
 ZD (Risperidonă, Ziprazidonă)
 Fenotiazine


Slide 4

Flufenazina

Flupentixol

• Modecat, Prolixin
• 25 - 50 mg / l = 1 - 2 f
• 1 - 2 zile
• Fluanxol
• 40 mg = 1 f la 2 - 3 săptămâni
• 100 mg =1 f la 3 - 4 săptămâni
• Vârf plasmatic = 7 - 10 zile

• Clopixol
• 200 mg = 1 f / săptămână
• Vârf plasmatic = 1 - 1,5 zile  forma acetat
Zuclopentixol
• Vârf plasmatic = 7 - 9 zile  forma deconoat.


Slide 5

Haloperidol
deconoat

Pimozid

Clopentixol

Fluspirilen

• 50 mg =1 f la 4 săptămâni
• Vârf = 3 - 9 zile
• Ovap
• 2 - 12 mg = 4 cp / săptămână
• 200 - 400 mg = 1 - 2 f la 2 - 4 săptămâni

• Vârf = 2 zile


Slide 6

Negative

Pozitive
Reduc
simptomatologia
productivă

Reduc agitaţia
psihomotorie

Reduc
anxietatea
psihotică

Sindromul
extrapiramidal

Manifestări
neuro vegetative

Creşterea
prolactinei

Indiferenţă
psiho - motorie


Slide 7

• determină
sindrom
extrapiramidal
precoce sau
tardiv

•creştere în
greutate
•somnolenţă

• dificultăţi cognitive
• tulburări de vedere
• uscăciunea
mucoaselor

D2
Nigrostriat

M1

H1

α1-NA
•hipotensiune
•lipotimie
•ameţeală
•vertij


Slide 8

Creşte
activitatea
glutamatului
•atrofii corticale şi
cerebeloase
•ventriculomegalie

Creşte
activitatea
acetilcolinei
•crește în primă
fază, după care o
scad
•deficit cognitiv.

Scade
serotonina
•depresie
•suicid

Scade
dopamina
•sindrom de
hipofrontalitate.


Slide 9

CONTRAINDICAŢII
ABSOLUTE

CONTRAINDICAŢII
RELATIVE
Glaucom cu
unghi închis

Adenom de
prostată

Intoxicaţie
cu alcool
Intoxicaţie cu
Benzodiazepine

Afecţiuni
cardio vasculare
Afecţiuni
hepatice, renale
Hipotensiune
Boli
neurologice
AVC recente

Primul trimestru
de sarcină

Discrazii
sangvine


Slide 10

1. Anticolinergice
 Blochează receptorii M1
 Sindrom anticolinergic
2. SNC
 Blochează receptorii H1
 Efecte cognitive
 Efecte neurologice
3. Efecte cardio - vasculare
 blochează receptorii α2-NA şi M
4. Efecte gastro - intestinale
5. Efecte asupra activităţii sexuale
 blochează receptorii D2, M1, α1-NA
6. Efecte endocrine
7. Tulburări oculare
8. Reacţii de hipersensibilitate
9. Reacţii alergice
10. Efecte asupra sistemului de termoreglare
11. Complicaţii psihiatrice
12. Asocierea cu alte medicamente


Slide 11

10 % în primele ore, 90 % în primele zile.
Efectele dispar în 24 - 48 h după oprirea
neurolepticelor.
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu: isteria,
convulsiile, ticurile, stereotipii, boala Wilson.
Se administrează Akineton 2 - 8 mg / zi, i.m. sau
p.o.
Nu se administrează Romparkin.
Nu creşte efectul toxic.


Slide 12

Sindrom hipokinetic
până la akinetic.

Este sindromul
propriu-zis de
impregnare
neuroleptică.

Mişcări lente, rare,
scade iniţiativa,
scad mimica şi
gesturile

Inerţia motorie este
asemănătoare cu
cea din stupor

Diagnosticul
diferenţial se face
cu: agravarea bolii,
defectul neurologic,
depresia

Se administrează
Akineton sau
Romparkin

Factor de risc
pentru catatonia
disruptivă, auto /
hetero agresivă.


Slide 13

Sindrom hipokinetic - hiperton, caracterizat prin rigiditate şi tremor.
Este mai frecvent la femei, si la cei mai în vârstă.
Tremorul este neregulat, rapid, intenţional (gabella tap = clipit)
Sindromul “buzei de iepure”  se confundă cu DT, dar care răspunde la
anticolinergice.
Bradikinezia, care poate evolua până la akinezie cu facies fijat, clipt
rar, voce monotonă.
Hipersalivaţia.
Se administrează Akineton pentru tremor 2 - 6 mg, Romparkin pentru
akinezie 6 - 15 mg și Amantadina.


Slide 14

 sindrom hiperkinetic - hiperton

 frecvent, apare după 5 - 60 zile
de tratament, chiar şi mai târziu
 stare de
discomfort,
senzaţie
subiectivă de
nelinişte, nevoie
de a se mişca
mereu, mers de
colo colo

 nu dispare la

antiparkinsoniene

 se administrează
Propanolol 10- 80 mg,
Clonidina 0,1- 0,8 mg,
Benzodiazepine,
Antihistaminice
(Peritol, Hidroxizin)

 akatisia poate
fi determinată şi
de antidepresive


Slide 15











Mecanismul - hipersensibilitatea receptorilor la Dopamină,
după blocarea îndelungată a acestora.
Apare la peste doi ani de tratament şi la 10 - 20 % din cei
aflaţi sub tratament de peste un an.
Are două variante:
 Distonia tardivă
 Tulburarea Gilles de la Tourette tardivă
Se caraterizează prin:
 mişcari anormale la gură şi limbă  plescăit, supt
 mişcări neregulate la membre şi trunchi
 tulburări de respitaţie, alimentaţie, motorii, verbale (în
proporţie redusă).
Scade în somn şi creşte în emoţii.
Durează minim 4 săptămâni.
Sunt necesare minim 3 luni de tratament.


Slide 16









Diagnosticul diferenţial se face cu:
 boala Huntington,
 boala Wilson,
 boala Sydenham,
 hipertiroidia, hipotiroidia,
 consumul de L-Dopa, Amfetamine,
 Tourette tardiv,
 diskinetii oro - faciale,
 demenţă.
Evoluţia nu e progresivă, se dezvoltă rapid, apoi se stabilizează sau
se ameliorează.
Antiparkinsonienele agravează diskinezia tardivă.
Sistarea antipsihoticelor se face treptat.
Clozapina suprimă diskinezia tardivă dar mecanismul nu este clar.
Alte tratamente: Vitamina E 400 - 1600 U.I., Clonazepam
1 - 4,5 mg / zi (se poate dezvolta toleranţă), Nifedipina
40 - 80 mg / zi, (la vârsnicii cu diskinezie tardivă severă), Valproat
(eficient profilactic), Propanolol și Tetrabenazină.


Slide 17

Este ireversibilă, şi
apare mai frecvent la
femei.

Apare după luni,
chiar ani de
tratament.

Se manifestă la nivelul gurii,
trunchiului, membrelor
inferioare, cu legănat,
ţopăit, mişcări coreiforme


Slide 18













Sunt eficiente în diskinezia precoce, akatisie,
parkinsonism.
In spital nu se administrează profilactic, ci curativ, iar în
ambulator se folosesc pentru a creşte complianţa.
Dacă nu există efecte extrapiramidale şi se administrează
antiparkinsoniene, ele pot determina creşterea deficitului
cognitiv şi creşterea dopaminei !!!
Romparkinul poate avea efect euforizant, mai ales în
toxicomanie.
Amantadina şi Akinetonul sunt utile în akatisie.
Benztropina  rigiditate, distonie.
Etopropazina  tremor.
Clonazepam, Propanolol, Diazepam, Difenhidramină,
Lorazepam  akatisie.
Etibenzatropină, Akineton  în urgenţă.


Slide 19












Scăderea dozei de NL
Administrare de antipsihotice cu potenţă scăzută:
 Tioridazin,
 Olanzapină,
 Quetiapină,
 Clozapină.
Benztropină 6 mg.
Propanolol 30 - 80 mg.
Benzodiazepine:
 Diazepam 15 mg,
 Clonazepam 0,5 - 3 mg.
Ciproheptadină 16 mg / zi
Clonidină 0,2 - 0,8 mg / zi.

Alte variante: L-dopa  nu se administrează în tulburările
psihotice, deoarece poate da diskinezie tardivă;
Bromcriptina, Amantadina, Tiapridal.


Slide 20













Acţionează pe D2, D3, D4, D1, D5, 5HT2, N, M, HIS din cortex,
hipocamp, mezencefal.
Acţionează pe toate tipurile de simptomatologie:
 pozitivă,
 negativă,
 cognitivă,
 depresivă.

Pe D4: Sulpirid, Amisulprid, Remoxiprid.
Pe DA / 5HT: Olanzapina, Risperidona, Ritanserin.
Pe NA / DA: Sertinol.
Risperidona  la peste 6 mg poate da reacţii extrapiramidale.
Olanzapina  singura aprobată FDA în episodul maniacal (poate
creşte nivelul TGO / TGP).
Quetiapina  25 * 2 mg / zi până la 300 - 400 mg / zi, maxim
800 mg / zi.
Ziprazidona  20 * 2 mg / zi până la 100 * 2 mg / zi.
Clozapina  12,5 * 2 mg / zi până la 150 * 2 mg / zi , maxim 900
mg / zi (utilă în diskinezia tardivă).


Slide 21

Sursă B de tratament.
EPS mai reduse determină: Olanzapina,
Quetiapina.
Pe simtomatologie negativă activează:
Amisulpridul, Olanzapina, Risperidona
Disfuncţie cognitivă produc:
Olanzapina, Risperidona, Quetiapina.
Pot induce: depresie /suicid.
Creşterea PRL dau: Olanzapina, Quetiapina.
Efecte secundare scad complianţa.


Slide 22

RISPERIDONA

•Constipaţie, rinită, rush, anxietate, insomnie
•La doze de peste 6 mg  efecte extrapiramidale,
sedare, hipotensiune, tahicardie, scăderea
libidoului
•Mult timp de tratament  priaprism, PTI

OLANZAPINA

•Somnolenţă, creştere în greutate
•Rar  creşterea glicemiei, diabet mellitus,
cetoacidoză
•Efecte anticolinergice, creşte TGO, TGP,
hipertensiune

QUETIAPINA

•Somnolenţă, hipotensiune, ameţeală, tahicardie
•Creştere modestă în greutate
•Creşterea transaminazelor


Slide 23

ZIPRAZIDONA

CLOZAPINA

•Nu dă creştere în greutate
•Somnolenţă, ameţeală, greaţă
•Senzaţie de “cap uşor”

•Agranulocitoză  în primele 18 săptămâni
•Febră  în primele 3 săptămâni
•Sedare  în primele 4 săptămâni
•Hipotensiune  în primele 4 săptămâni (dacă e
severă se prescrie Moclobemid, Fludocortizon)
•Tahicardie  în primele 4 săptămâni (se poate da
doză mică de β-blocant)
•Convulsii  se dă Valproat 1000 - 2000 mg
•Greaţă  în primele 6 săptămâni
•Enuresis nocturn


Slide 24



Clozapina NU se asociază cu:
Carbamazepina,
 Fenitoin,
 Captopril,
 Sulfamide (deprimă măduva osoasă, dă agranulocitoză).





Risperidona + SSRI = sindrom extrapiramidal
Clozapina + SSRI:
crește efectul Clozapinei cu 75 %;
 poate crește eficacitatea terapiei.









În asocierea cu Benzodiazepinele, trebuie luată în
consideraţie hipotensiunea şi deprimarea centrilor respiratori.
Fluvoxamina creşte efectul Olanzapinei.
Tioridazinul creşte efectul Quetiapinei.
Quetiapina scade efectul Lorazepamului.
Ziprazidona are puţine interacţiuni medicamentoase.
Clozapina + Litiu = determină convulsii, confuzie.


Slide 25

Grupa 1.
 Neuroleptice clasice cu potenţă crescută: Haloperidol 5 - 20 mg / zi.
 Neuroleptice clasice cu potenţă scăzută: Clopromazina 300 - 1000 mg
/ zi.


Dacă apar efecte secundare sau un răspuns inadecvat

Grupa 2.
 Rispolept 4 - 8 mg / zi
 Olanzapina 10 - 20 mg / zi
 Amisulprid 400 - 800 mg / zi


Dacă persistă EPS sau creşte PRL

Grupa 3.
 Sertinol
 Quetiapina
Grupa 4.
 Clozapina


Slide 26

Grupa 1.
Neuroleptice care pot acţiona pe
simtomatologia negativă:
 Pimozid 2 - 8 mg, Clopimozid,
Fluspirilen 4 - 6 mg,
Pipamperonă.
 + Benzodiazepine.
 + Timoreglatoare.
 După 2 - 4 săptămâni,
non-responsive
Grupa 2.
 Amisulprid
 +benzodiazepine/timoreglatoare
 + antidepresive mixte:
Mianserin, Venlafaxină
 Sau antidepresive
serotoninergice: SSRI, Anafranil
 După 4 -6 săptămâni non-responsiv

Grupa 3.
 Olanzapina, Rispolept,
Quetiapină
 + Benzodiazepine,
timoreglatoare.
12 - 24 săptămâni
Grupa 4.
 Clozapina.
Terapii eroice.
 APA + SSRI, Venlafaxina,
Mirtazapina.
 Clozapina + Eglonil
 Olanzapina 60 mg/zi.
 Acizi graşi Ω 3, alge marine


Slide 27




Tipul I (recăderea obişnuită): terapie asemănătoare cu a
primului episod.
Tipul II (recăderi multiple): răspund la doze mici de
neuroleptice: Clopromazină < 80 mg, antipsihotice cu potenţă
joasă, APA.



Factori de risc pentru recădere:
 Discontinuitatea tratamentului
 Complianţa scăzută
 EPS, creşterea PRL
 Alcool, droguri
 Stress, scăderea calităţii vieţii
 Inexistenţa relaţiilor interpersonale
 Creşterea în LCR a: HVA, MHPG, activitatea MAO.



După doi ani de evoluţie bună, doza se scade cu 20% la 6 luni.
Dacă există episoade multiple tratamentul se prelungeşte la 5
ani sau pe perioadă nederminată.




Slide 28








Simptomatologia psihotică persistă după 5 ani de
tratament.
În ultimele 6 săptămâni: antipsihotice din 2 clase diferite,
fiecare echivalentul a 500 mg / zi de Clopromazină
Clozapină 200 - 600 mg / zi , maxim 900 mg / zi.
Clozapina: SK rezistentă, parkinsonism, akatisie - disforie,
DT, antecedente SNM
Cauze:
 Non - complianţă
 Efecte adverse
 Abuz de substanţe
 Comorbidităţi pe axa I: TOC, Tulburare de panică
 Comorbidităţi pe axa II
 Boli somatice
 Vulnerabilitate socială.


Slide 29



Încercări de tratament:










Litiu
Carbamazepină
Benzodiazepine: Lorazepam 0,5 - 6 mg
Psihostimulante
Desipramină, Fluoxetină
APA + alt antipsihotic.
TEC.

Pentru creşterea PRL:







Scăderea dozei de tratament
Quetiapina, Clozapina
Amandatina 100 mg până la 200 - 300 mg / zi
Bromcriptina 1,25 mg până la 5 - 15 mg / zi
Nivelul PRL scade repede, dar ginecomastia răspunde greu.
Olanzapina provoacă rar creşterea tranzitoriei a Prolactinei la
sub 10 mg.


Slide 30

”Incisive”

• Haloperidol: 5 - 30 mg
• Trifluoperazina: 5 - 40 mg
• Tioproperazina: 5 - 20 mg

”Sedative”

• Clorpromazina: 75 - 300 mg
• Tioridazin: 100 - 300 mg
• Levomepromazin: 75 - 150 mg

Pacient cooperant şi
liniştit

• Haloperidol: 5 mg de două ori / zi
• Benztropină: 2 mg de două ori / zi

Pacient cu
manifestări
discomportamentale

• Haloperidol: 5 mg i.m. + 5 mg p.o.
• Lorazepam: 1 - 2 mg, repetat la 30 - 60
minute


Slide 31

Neurolepticele
rapide

• NU
• NU
• NU
• NU

se
se
se
se

administrează
administrează
administrează
administrează

în
în
în
în

delirium
suferinţe organice
intoxicaţia cu alcool
sevraj alcoolic

Neuroleptice
incisive

• Acţiune lentă: Haloperidol 5 mg la 48 h până la maxim 15
- 30 mg / zi
• Acţiune rapidă: Haloperidol 10 mg la 30 minute până la
maxim 30 mg / zi
• Flufenazina: 0,2 - 0,3 mg / kgc / zi ± Benzodiazepine
(Lorazepam )

Neuroleptice
sedative

• Durată redusă: Clorpromazina 25 mg.
• Durată mare: Clopormazina 75 mg până la maxim 400 mg
/ zi.


Slide 32



Anxiolitice
 Lorazepam
 2 - 4 mg / zi
 Se repetă la 1 h pentru administrarea i.m. şi la 4 - 6 h pentru
administrarea p.o.
 Se absoarbe imediat, iar sedarea apare în prima oră după
administrarea i.m. sau în 4 - 6 h după administrarea p.o.
 T ½ : 12 h (timpul de acţiune este mai mare decât la Diazepam
deoarece rămâne în circulaţie şi nu se absoarbe în ţesuturi)
 Se administrează maxim 10 mg / zi, iar la i.v. 2 mg / minut.
 Deprimă centrii respiratori, iar la pacienţii borderline are efect
paradoxal.



Barbituricele
 Amobarbital sodic
 i.v. în soluţie apoasă 10 % : 100 - 500 mg.
 Poate deprima centrii respiratori, efectul apărând primele
minute.
 Doza poate fi repetată.


Slide 33

Prima fază:

În
următoarele
zile:

•Atac = neuroleptizare sau psihotoliză.
•Creştere = doza se creşte treptat la 3
- 4 zile.
•Se începe cu doza terapeutică
semnificativă, determinată de
amploarea fenomenologiei clinice.

•Această doză poate deveni prea mare.
•Doza de 5 - 6 ori mai mare decât cea
obişnuită NU aduce beneficii
terapeutice, ci creşte reacţiile
adverse = fereastra terapeutică.
•Primele zile sunt greu tolerabile
datorită reacţiilor neurovegetative.


Slide 34



Menţinerea în platou:
 Este necesară pentru a stabiliza ce s-a obţinut şi pentru
o ameliorare suplimentară.
 Durează 6 - 7 zile.
 Apar fenomene adaptative compensatorii: inhibiţie până
la dinamogeneză.
 Uneori pot apărea stări de nelinişte.
 Poate fi necesară asocierea neurolepticelor sedative şi a
antiparkinsonienelor, pentru creşterea sau reducerea
kineziei.
 Poate apărea fenomenul de toleranţă cu efecte
simpatotone mai accentuate şi scaderea efectului
hipnoinductor, cu reducerea somnului.


Slide 35



Faza terapeutică:
 După 12 - 16 zile de la începutul tratamentului.
 Durează 6 săptămâni.
 Se stabileşte doza minimă necesară.
 Pacientul părăseşte patul, devine activ, participă la
psihoterapie.
 Scade redoarea, disconfortul, oboseala, efectele
simpatolitice.
 Apar efecte secundare: edeme, amenoree, galactoree,
scăderea potenţei sexuale, ESP.
 Pot apărea depresii postpsihotice datorită medicaţiei,
ESP sau în context reactiv (necesită asocierea de
antidepresive sau litiu).
 Spre finele acestei faze se stabileşte doza optimă de
întreţinere.


Slide 36



Tratamentul de întreţinere:
 Poate dura ani, iar doza optimă se menţine la minim.
 Nu împiedică recidivele dar evoluţia este net superioară.
 Se modifică în funcţie de starea pacientului.
 După 2 - 3 ani de tratament bun, cu remisiune de
calitate, dozele se scad treptat, lent şi dacă starea se
menţine bună, tratamentul se întrerupe.
 Se dau neuroleptice cu durată lungă de acţiune.
 Este perioada în care poate apărea diskinezia tardivă.
 Când apar recidivele, de cele mai multe ori, se
datorează caracterului inadecvat al tratamentului.
 Un răspuns favorabil la un neuroleptic sau antidepresiv
este important, deoarece are caracter constant în
tratament şi se extinde şi la alţi membri ai familiei.


Slide 37

După 5 zile
• Sedare
• Scade
ostilitatea
• Scade
suspiciunea
• Scade
manierismul
• Îmbunătăţirea
contactului

După
2 săptămâni
• Scad
tulburările de
percepţie
• Nu scad
convingerile
legate de
halucianţii

După 2 luni
• Dispar
tulburările de
gândire
• Îmbunătățirea
răspunsului
emoţional
• Ameliorarea
clinică
continuă lent
încă 6 luni.


Slide 38



Când se asociază benzodiazepine?









Pentru efectul sedativ, anxiolitic.
Pentru scăderea diskineziei şi creşterea kineziei.
Pentru ameliorarea somnului (Benzodiazepine +
Levomepromazină).
În tulburările psihotice, în stadiu tardiv.
Pentru a scădea poteţialul de agravare.
În psihozele alcoolice (Benzodiazepine + Haloperidol).

Când se asociază antidepresive?








În Tulburările Schizoafective.
În Schizofrenia cu simptome negative.
Catatonie.
Stări defectuale.
Depresia din evoluţia Schizofreniei.
Schizofrenia cu potenţial suicidar.


Slide 39



Când asociez timoreglatoare?
Litiu
• Poate agrava
simptomele
psihotice
schizofreniforme.
• În schizofrenia
cronică,
ameliorează
relaţiile sociale şi
caracterul
agravant.
• Asocirea cu
Haloperidol sau
fenotiazide creşte
concentraţia Li în
celule.

Carbamazepină

Acid valproic

• În Schizofrenia cu
modificări
cerebrale.

• În Schizofrenia
afectivă

• În Schizofreniile
rezistente.
• Asocierea
Carbamazepinei
cu Clozapina este
o contraindicaţie
absolută !!!

• În Schizofrenia
rezistentă.
• Scade cu 30 %
efectele
neurolepticelor.