Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris Facteurs de risque de thrombose veineuse • • • • • • • • • • • ATCD de thrombose veineuse OR= Traumatisme Chirurgie Grossesse Cancer Voyage Obésité Contraception estro-progestative Traitement hormonal de la ménopause Groupe.
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Hormones
et thrombose veineuse
Jacqueline Conard
Sce Hématologie Biologique
Hôtel-Dieu, Paris
Slide 2
Facteurs de risque
de thrombose veineuse
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR=
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage
Obésité
Contraception estro-progestative
Traitement hormonal de la ménopause
Groupe sanguin non-O
Thrombophilies
16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
3à7
2à3
2
2 à 50
Slide 3
Contraception hormonale
• CO estro-progestative (orale, classique)
– Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg
– Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre
• Contraception progestative
– Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur
– Voie non-orale : implant
stérilet avec progestatif
• Contraceptions combinées plus récentes
– Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal
– Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale
Slide 4
Traitement hormonal de la ménopause
(THM)
• Estrogène + progestatif
– Estrogène
• Estrogènes conjugués équins : voie orale
• Estradiol : voie orale
voie extra-digestive (patch, gel)
‒ Progestatif
• Progestérone naturelle ou autre
• Estrogène seul en cas d’hystérectomie
Slide 5
Anomalies de la coagulation prédisposant
aux thromboses veineuses
• Principales anomalies
– Acquise : anticoagulant circulant type APL
– Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation
AT : 1er déficit décrit en
PC :
PS :
– Résistance à la PC activée
mutation FV Leiden
– Facteur II G20210A (FII augmenté)
1965
1981
1982
1993
1994
1996
• Autres anomalies
– Hyperhomocystéinémie
– Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….
Slide 6
Slide 7
Justine, née en 1986
• Etudiante, sans surpoids, ne fume pas.
• Pas d’antécédent médical ni chirurgical.
• Avait une contraception par Nuvaring
• A 19 ans, 30 Novembre 2005,
dyspnée à la marche
• Dans la nuit :
douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine.
• Lendemain :
augmentation de la douleur et vertiges sans
perte de connaissance.
URGENCES
Slide 8
Justine, née en 1986
• Echographie-Doppler
TVP Proximale du MIG : veine fémorale
superficielle, fémorale profonde, fémorale
commune avec extension à la veine iliaque
externe jusqu’à la bifurcation iliaque.
• Angioscanner :
EP bilatérale proximale avec thrombi de
l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la
quasi-totalité des branches lobaires, à
l’exception du lobe supérieur droit.
Admise en réanimation
Slide 9
Justine
née en 1986
• Traitement
– Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse
– Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour
– Préviscan débuté le 3e jour
– Compression élastique
• Evolution
– Douleur persistante MIG
Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension
– Disparition de la dyspnée
Slide 10
La thrombose veineuse est rare
chez le sujet jeune
12
10
8
6
4
2
0
Anderson et al,
Arch Intern Med, 1991
20-39 ans
40-59 ans
60-74 ans
> 74 ans
0.5/1000/an
Oger et al ,
Thromb Haemost 2000
Slide 11
TVP âge ?
PC
6 fréres
et sœurs
varices
N
TV non doc
Pdt grossesse
PC
TVP à 14 ans
Plâtre + surpoids
PC
Slide 12
Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie
Risque de MTE
AT
PC
PS
Résistance à la PCa avec FV Leiden
Prothrombine 20210A
Hyperhomocystéinémie
x 50
x 15
x2
x5à8
x2
x2
Rosendaal, 1999
Slide 13
Justine
• Etiologie de TVP-EP
– Déficit en PC
diagnostiqué dans le cadre d’une étude
familiale en 2002
sœur : TVP à 14 ans après pose d’un
plâtre pour entorse + surpoids
– Contraception
Microval (PG) pendant un an en 2002
Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois
anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005
– La veille : immobilisation (plusieurs séances
cinéma)
Slide 14
Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale
Anomalies
hémostase
AT , PS,
RPCa acquise
(Rosing 1999, Middledorp
2000, Tans 2000, AlhencGelas 2004, van Vliet 2008)
SHBG
+ 50 à + 300%
(Odling 2002, Rad 2006)
Risque
veineux
x3à7
(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
Slide 15
Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale
Anomalies
hémostase
SHBG
Voie NON-orale
Patch, anneau
AT , PS,
RPCa acquise
AT, PS,
RPCa acquise
(Rosing 1999, Middledorp
2000, Tans 2000, AlhencGelas 2004, van Vliet 2008)
(Sitruk-Ware 2007,
Johnson2008)
+ 50 à + 300%
(Odling 2002, Rad 2006)
+ 150 à 200%
(Rad 2006,
Sitruk-Ware2007)
Risque
veineux
x3à7
x3à4
(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
(Jick 2006, Cole 2007)
Slide 16
SHBG AND CONTRACEPTION
ION
Odlind et al, 2002
400
CPA+35 EE
350
Drosp+30 EE
300
3rd G+30 EE
Diapositive 17
250
PG-only
COC Levonorgestrel
Vaginal ring EE+PG
200
DSG or GSD
Vaginal ring
COC drospirenone
Cyproterone Acet
150
100
2nd G+30 EE
50
0
1
Slide 17
Etudes Lidegaard et étude MEGA
2009
Slide 18
La contraception estroprogestative
• Est associée à une augmentation du risque veineux.
Risque multiplié par 4 environ.
(Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 )
• Le risque varie avec :
– la dose d’éthinyl-estradiol (EE)
– le type de progestatif associé à l’EE
PG 2e G 3e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone))
• Le risque est plus élevé la 1ère année
• Le risque existe avec toutes les contraceptions à base
d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal
Slide 19
La contraception progestative
• Existe en comprimés, implant, stérilet
• Elle n’est pas associée à une augmentation du
risque,
même chez des femmes à risque veineux
(femmes ayant eu un épisode de MTEV
et/ou porteuses de thrombophilie biologique)
Slide 20
Facteurs de risque chez Justine
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR=
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage
Obésité
Contraception estro-progestative (anneau)
Traitement hormonal de la ménopause
Groupe sanguin non-O
Thrombophilie : déficit en PC
Immobilisation (cinéma ++)
16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
4à5
2à3
2
15
Slide 21
CONCLUSION chez Justine
• Recherche thrombophilie : était justifiée avant
contraception en raison TVP chez la sœur
avant 20 ans (Recommandations 2009).
• Thrombophilie :
– Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol
(comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contreindiquées. Progestatif seul possible.
– Conseils : avion, voiture, immobilisations
• Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais
facteur favorisant identifié et arrêté : contraception
• En cas de grossesse :
prévention par HBPM + compression élastique
Slide 22
Slide 23
Katim, née en 1949
• Adressée pour recherche de thrombophilie.
•
•
•
•
1m67, 70 kg, groupe sanguin B+
Ne fume pas
Jamais de CO, 1 grossesse sans problème.
Pas d’antécédent chirurgical.
• ATCD familiaux ?
Slide 24
Katim
• A 17 ans, sportive de haut niveau (natation),
augmentation de volume du MID,
pas de diagnostic, traitement ?
• A 28 ans : échographie-Doppler :
séquelles de TVP proximale MID.
• A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un
long voyage en avion (Asie).
Elle avait un traitement de la ménopause
par Climène.
Slide 25
Katim, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 45 / témoin 35 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
antigène libre
• Mutation FV Leiden
• Mutation G20210A du gène FII
• Homocystéine
2.4
< 10u
85%
35%
2%
13%
absente
absente
8 µM
Slide 26
Katim, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 49 / témoin 35 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
antigène libre
• Mutation FV Leiden
• Mutation G20210A du gène FII
• Homocystéine
2.4
< 10u
85%
35%
2%
13%
absente
absente
8 µM
Slide 27
Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie
AT
PC
PS
FV Leiden
Prothrombine 20210A
Hyperhomocystéinémie
Risque de MTE
x 50
x 15
x2
x5à8
x2
x2
Rosendaal, 1999
Slide 28
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène :
Etude ESTHER
Cas/Témoins
Non-utilisatrices
Odds ratio (95% CI)*
136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178
Utilisatrices d’E2 oral
1,1
56/47
0
4,6
1
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
2
3
4
5
6
7
Slide 29
Voie d’administration
ORALE
Estrogène
+ PG
PG seul
NON-orale
Estrogène
+ PG
PG seul
Contraception
THM
EE (ou Estradiol)
2e ou 3e génération
autre : cyprotérone
drospirénone
Progestérone
naturelle ou autre
Chlormad, DSG, LNG
NA
Patch ou anneau
EE
norelgestomin
Implant, stérilet
Etonogestrel,
levonorgestrel
Estradiol
Patch ou gel
Estradiol
Progestérone
naturelle ou autre
NA
Slide 30
Facteurs de risque de Katim
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage avion Asie > 8 h
Obésité
Contraception estro-progestative
THM avec œstrogène voie orale
Groupe sanguin non-O
Thrombophilie Déficit en PS
OR= 16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
3à7
5
2
2à?
Slide 31
Katim
• Avait un ATCD de TVP
• Episode actuel aurait pu être évité :
– Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention
– THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué
– Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement
Délivrance d’un certificat médical
Information pour prévention des récidives
• Enquête familiale
– Famille en Asie
– Recherche d’un déficit en PS chez sa fille
Slide 32
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène :
Etude ESTHER
Odds ratio (95% CI)*
Cas/Témoins
Non-utilisatrices
136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm.
61/178
Utilisatrices d’E2 oral
56/47
1,1
4,6
0
1
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
2
3
4
5
6
7
Slide 33
Risque de MTVE augmenté
avec certains progestatifs associés à l’E2
Cas / témoins
Odds ratio (95% CI)
Non utilisatrices
136/373
E seul
10/34
E + Progesterone naturelle 10/63
E + Progesterone derivés
*
0.9
0.4
6/25
0.7
E + Pregnanes
10/25
1.1
E + Norpregnanes
26/31
3.2
* Adjusted for BMI, family history of
VTE and varicose veins
0
1
2
3
4
5
Slide 34
Traitement hormonal substitutif (THM)
• Le risque veineux dépend du type de THM
• Avec l’estrogène par voie orale,
risque augmenté : OR 4 à 5
‒ Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000)
si obésité (Canonico 2008)
si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002)
si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008)
– Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59)
(Nelson, 2002)
• Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation
– même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005)
– en particulier si le progestatif est de la
progestérone naturelle
Slide 35
Autres traitements de la
ménopause
• Raloxifène (Evista)
– Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre
– Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation
– Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008)
– 9 études, 24523 femmes ménopausées
– Augmentation du risque de
TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09)
EP : OR 1.91 (1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)
Slide 36
Autres traitements de la
ménopause
• Tibolone (Livial)
‒ Pas de diminution des taux d’AT ou PS
– Pas d’étude du risque de thrombose veineuse
– Etude LIFT (pour réduction des fractures
vertébrales) arrêtée en raison d’une augmentation
des AVC.
• Ranelate de strontium (Protelos)
– Doute sur risque veineux
Slide 37
Recommandations de l’HAS en 2006
• THM contre-indiqué si accident thromboembolique veineux en évolution ou ATCD
thromboemboliques veineux récidivants.
• Evaluation attentive du rapport bénéficerisque chez les femmes présentant des
ATCD d’accident thromboembolique
veineux ou un état thrombotique connu.
• Estradiol en gel ou patch + PG naturelle :
possible si FVL ou FII 20210A
hétérozygote sans ATCD personnel
Slide 38
Fille de Katim
• Pas de recherche de déficit en PS
• A 22ans,
TVP iliaque + EP
sous CO
par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol +
acétate de cyprotérone)
Slide 39
SHBG AND CONTRACEPTION
400
Odlind, 2002
350
300
250
200
150
100
50
0
Série1
Slide 40
Slide 41
Nathalie
• Adressée pour avis traitement hormonal d’un
cancer du sein.
•
•
•
•
70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse
N’a pas eu de CO
1 grossesse sans problème à 35 ans
ATCD chirurgicaux :
– Hystérectomie conservatrice à 41 ans
– Stripping de varices à 62 ans
• ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans
Slide 42
Nathalie
• Cancer du sein à 69 ans
– Chirurgie
– Radiothérapie
– Hormonothérapie : tamoxifène
• 5 mois après :
– TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée)
– Diagnostic par échographie-Doppler
– Traitement : arixtra puis Préviscan
Slide 43
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
Slide 44
Risque veineux des différents
cancers
RR (IC 95%)
Utérus
Cerveau
Pancréas
Ovaire
Estomac
Poumon
Prostate
Sein
3,4 (2,97-3,87)
2,37 (2.04-2.74)
2,05 (1,87-2,4)
2,16 (1,93-2,41)
1,49 (1,33-1,68)
1,13 (1,07-1,19)
0,98 (0,93-1,04)
0,44 (0,40-0,48)
Slide 45
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
Slide 46
Tamoxifène
et risque de thrombose veineuse
Hernandez RK et al Cancer 2009
• Etude danoise
• 16.289 femmes ayant un cancer du sein
• Augmentation du risque de TVP-EP sous
Tamoxifène :
RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4)
• Risque plus élevé :
– les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0)
– chez les femmes de plus de 50 ans :
Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7
Slide 47
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par
l’Anastrozole (Arimidex)
Slide 48
Tamoxifène, anti-aromatases
et risque veineux
Bonneterre et al. 2000
Anastrozole
n=340
Temps de progression (mois)
8.2
Tamoxifène
n=328
8.3
Bénéfice clinique (%)
56.2
55.5
Evénéments TE (%)
4.8
7.3
Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en
estrogènes.
Slide 49
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par
l’Anastrozole (Arimidex)
• Le fils de la patiente ayant eu une TVP à
32 ans, une recherche de thrombophilie a
été effectuée.
Slide 50
Nathalie, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 36 / témoin 34 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
Résistance à la PC activée
Mutation FV Leiden
Mutation G20210A du gène FII
2.0
< 10u
111 %
48 %
43 %
1.72
Hétérozygote
absente
Slide 51
Nathalie, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 36 / témoin 34 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
Résistance à la PC activée
Mutation FV Leiden
Mutation G20210A du gène FII
2.0
< 10u
111 %
48 %
43 %
1.72
Hétérozygote
absente
Slide 52
Facteurs de risque de Nathalie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR= 16 à 35
Traumatisme
13
Chirurgie
6 à 22
Grossesse
10
Cancer sein
Voyage
2à4
Obésité
2à4
Contraception estro-progestative
3à4
Traitement hormonal de la ménopause
2à3
Groupe sanguin non-O
2
Thrombophilie FV Leiden hétérozygote
4à5
Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène
Slide 53
Conclusion
• Une augmentation du risque de thrombose
veineuse est observée avec :
– L’estrogène synthétique (EE) utilisé en
contraception : voie orale, patch, anneau vaginal
– l’estradiol naturel par voie orale
– les estrogènes endogènes
Grossesse (Conard JMV 2009)
FIV avec hyperstimulation sévère
Slide 54
Conclusion
• Les progestatifs associés aux estrogènes
peuvent augmenter le climat estrogénique
et entraîner une majoration du risque.
• Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent
pas le risque de thrombose veineuse.
• Ces conclusions ne peuvent pas être
appliquées au risque artériel
(facteurs de risque différents, manque
d’études).
Slide 55
gita-thrombose.com
Slide 56
• 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus
du myocarde. Elle se plaint de bouffées de
chaleur et de sécheresse vaginale.
– THM pour diminuer le risque de récidive
d’infarctus
– THM quelle que soit la voie
d’administration
– THM avec oestradiol par voie
transdermique + progestatif voie orale
– Traitement local de la sécheresse vaginale
– Aucun traitement
Hormones
et thrombose veineuse
Jacqueline Conard
Sce Hématologie Biologique
Hôtel-Dieu, Paris
Slide 2
Facteurs de risque
de thrombose veineuse
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR=
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage
Obésité
Contraception estro-progestative
Traitement hormonal de la ménopause
Groupe sanguin non-O
Thrombophilies
16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
3à7
2à3
2
2 à 50
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Contraception hormonale
• CO estro-progestative (orale, classique)
– Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg
– Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre
• Contraception progestative
– Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur
– Voie non-orale : implant
stérilet avec progestatif
• Contraceptions combinées plus récentes
– Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal
– Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale
Slide 4
Traitement hormonal de la ménopause
(THM)
• Estrogène + progestatif
– Estrogène
• Estrogènes conjugués équins : voie orale
• Estradiol : voie orale
voie extra-digestive (patch, gel)
‒ Progestatif
• Progestérone naturelle ou autre
• Estrogène seul en cas d’hystérectomie
Slide 5
Anomalies de la coagulation prédisposant
aux thromboses veineuses
• Principales anomalies
– Acquise : anticoagulant circulant type APL
– Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation
AT : 1er déficit décrit en
PC :
PS :
– Résistance à la PC activée
mutation FV Leiden
– Facteur II G20210A (FII augmenté)
1965
1981
1982
1993
1994
1996
• Autres anomalies
– Hyperhomocystéinémie
– Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….
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Justine, née en 1986
• Etudiante, sans surpoids, ne fume pas.
• Pas d’antécédent médical ni chirurgical.
• Avait une contraception par Nuvaring
• A 19 ans, 30 Novembre 2005,
dyspnée à la marche
• Dans la nuit :
douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine.
• Lendemain :
augmentation de la douleur et vertiges sans
perte de connaissance.
URGENCES
Slide 8
Justine, née en 1986
• Echographie-Doppler
TVP Proximale du MIG : veine fémorale
superficielle, fémorale profonde, fémorale
commune avec extension à la veine iliaque
externe jusqu’à la bifurcation iliaque.
• Angioscanner :
EP bilatérale proximale avec thrombi de
l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la
quasi-totalité des branches lobaires, à
l’exception du lobe supérieur droit.
Admise en réanimation
Slide 9
Justine
née en 1986
• Traitement
– Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse
– Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour
– Préviscan débuté le 3e jour
– Compression élastique
• Evolution
– Douleur persistante MIG
Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension
– Disparition de la dyspnée
Slide 10
La thrombose veineuse est rare
chez le sujet jeune
12
10
8
6
4
2
0
Anderson et al,
Arch Intern Med, 1991
20-39 ans
40-59 ans
60-74 ans
> 74 ans
0.5/1000/an
Oger et al ,
Thromb Haemost 2000
Slide 11
TVP âge ?
PC
6 fréres
et sœurs
varices
N
TV non doc
Pdt grossesse
PC
TVP à 14 ans
Plâtre + surpoids
PC
Slide 12
Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie
Risque de MTE
AT
PC
PS
Résistance à la PCa avec FV Leiden
Prothrombine 20210A
Hyperhomocystéinémie
x 50
x 15
x2
x5à8
x2
x2
Rosendaal, 1999
Slide 13
Justine
• Etiologie de TVP-EP
– Déficit en PC
diagnostiqué dans le cadre d’une étude
familiale en 2002
sœur : TVP à 14 ans après pose d’un
plâtre pour entorse + surpoids
– Contraception
Microval (PG) pendant un an en 2002
Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois
anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005
– La veille : immobilisation (plusieurs séances
cinéma)
Slide 14
Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale
Anomalies
hémostase
AT , PS,
RPCa acquise
(Rosing 1999, Middledorp
2000, Tans 2000, AlhencGelas 2004, van Vliet 2008)
SHBG
+ 50 à + 300%
(Odling 2002, Rad 2006)
Risque
veineux
x3à7
(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
Slide 15
Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale
Anomalies
hémostase
SHBG
Voie NON-orale
Patch, anneau
AT , PS,
RPCa acquise
AT, PS,
RPCa acquise
(Rosing 1999, Middledorp
2000, Tans 2000, AlhencGelas 2004, van Vliet 2008)
(Sitruk-Ware 2007,
Johnson2008)
+ 50 à + 300%
(Odling 2002, Rad 2006)
+ 150 à 200%
(Rad 2006,
Sitruk-Ware2007)
Risque
veineux
x3à7
x3à4
(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
(Jick 2006, Cole 2007)
Slide 16
SHBG AND CONTRACEPTION
ION
Odlind et al, 2002
400
CPA+35 EE
350
Drosp+30 EE
300
3rd G+30 EE
Diapositive 17
250
PG-only
COC Levonorgestrel
Vaginal ring EE+PG
200
DSG or GSD
Vaginal ring
COC drospirenone
Cyproterone Acet
150
100
2nd G+30 EE
50
0
1
Slide 17
Etudes Lidegaard et étude MEGA
2009
Slide 18
La contraception estroprogestative
• Est associée à une augmentation du risque veineux.
Risque multiplié par 4 environ.
(Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 )
• Le risque varie avec :
– la dose d’éthinyl-estradiol (EE)
– le type de progestatif associé à l’EE
PG 2e G 3e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone))
• Le risque est plus élevé la 1ère année
• Le risque existe avec toutes les contraceptions à base
d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal
Slide 19
La contraception progestative
• Existe en comprimés, implant, stérilet
• Elle n’est pas associée à une augmentation du
risque,
même chez des femmes à risque veineux
(femmes ayant eu un épisode de MTEV
et/ou porteuses de thrombophilie biologique)
Slide 20
Facteurs de risque chez Justine
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR=
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage
Obésité
Contraception estro-progestative (anneau)
Traitement hormonal de la ménopause
Groupe sanguin non-O
Thrombophilie : déficit en PC
Immobilisation (cinéma ++)
16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
4à5
2à3
2
15
Slide 21
CONCLUSION chez Justine
• Recherche thrombophilie : était justifiée avant
contraception en raison TVP chez la sœur
avant 20 ans (Recommandations 2009).
• Thrombophilie :
– Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol
(comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contreindiquées. Progestatif seul possible.
– Conseils : avion, voiture, immobilisations
• Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais
facteur favorisant identifié et arrêté : contraception
• En cas de grossesse :
prévention par HBPM + compression élastique
Slide 22
Slide 23
Katim, née en 1949
• Adressée pour recherche de thrombophilie.
•
•
•
•
1m67, 70 kg, groupe sanguin B+
Ne fume pas
Jamais de CO, 1 grossesse sans problème.
Pas d’antécédent chirurgical.
• ATCD familiaux ?
Slide 24
Katim
• A 17 ans, sportive de haut niveau (natation),
augmentation de volume du MID,
pas de diagnostic, traitement ?
• A 28 ans : échographie-Doppler :
séquelles de TVP proximale MID.
• A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un
long voyage en avion (Asie).
Elle avait un traitement de la ménopause
par Climène.
Slide 25
Katim, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 45 / témoin 35 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
antigène libre
• Mutation FV Leiden
• Mutation G20210A du gène FII
• Homocystéine
2.4
< 10u
85%
35%
2%
13%
absente
absente
8 µM
Slide 26
Katim, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 49 / témoin 35 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
antigène libre
• Mutation FV Leiden
• Mutation G20210A du gène FII
• Homocystéine
2.4
< 10u
85%
35%
2%
13%
absente
absente
8 µM
Slide 27
Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie
AT
PC
PS
FV Leiden
Prothrombine 20210A
Hyperhomocystéinémie
Risque de MTE
x 50
x 15
x2
x5à8
x2
x2
Rosendaal, 1999
Slide 28
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène :
Etude ESTHER
Cas/Témoins
Non-utilisatrices
Odds ratio (95% CI)*
136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178
Utilisatrices d’E2 oral
1,1
56/47
0
4,6
1
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
2
3
4
5
6
7
Slide 29
Voie d’administration
ORALE
Estrogène
+ PG
PG seul
NON-orale
Estrogène
+ PG
PG seul
Contraception
THM
EE (ou Estradiol)
2e ou 3e génération
autre : cyprotérone
drospirénone
Progestérone
naturelle ou autre
Chlormad, DSG, LNG
NA
Patch ou anneau
EE
norelgestomin
Implant, stérilet
Etonogestrel,
levonorgestrel
Estradiol
Patch ou gel
Estradiol
Progestérone
naturelle ou autre
NA
Slide 30
Facteurs de risque de Katim
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
Traumatisme
Chirurgie
Grossesse
Cancer
Voyage avion Asie > 8 h
Obésité
Contraception estro-progestative
THM avec œstrogène voie orale
Groupe sanguin non-O
Thrombophilie Déficit en PS
OR= 16 à 35
13
6 à 22
10
6
2à4
2à4
3à7
5
2
2à?
Slide 31
Katim
• Avait un ATCD de TVP
• Episode actuel aurait pu être évité :
– Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention
– THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué
– Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement
Délivrance d’un certificat médical
Information pour prévention des récidives
• Enquête familiale
– Famille en Asie
– Recherche d’un déficit en PS chez sa fille
Slide 32
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène :
Etude ESTHER
Odds ratio (95% CI)*
Cas/Témoins
Non-utilisatrices
136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm.
61/178
Utilisatrices d’E2 oral
56/47
1,1
4,6
0
1
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
2
3
4
5
6
7
Slide 33
Risque de MTVE augmenté
avec certains progestatifs associés à l’E2
Cas / témoins
Odds ratio (95% CI)
Non utilisatrices
136/373
E seul
10/34
E + Progesterone naturelle 10/63
E + Progesterone derivés
*
0.9
0.4
6/25
0.7
E + Pregnanes
10/25
1.1
E + Norpregnanes
26/31
3.2
* Adjusted for BMI, family history of
VTE and varicose veins
0
1
2
3
4
5
Slide 34
Traitement hormonal substitutif (THM)
• Le risque veineux dépend du type de THM
• Avec l’estrogène par voie orale,
risque augmenté : OR 4 à 5
‒ Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000)
si obésité (Canonico 2008)
si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002)
si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008)
– Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59)
(Nelson, 2002)
• Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation
– même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005)
– en particulier si le progestatif est de la
progestérone naturelle
Slide 35
Autres traitements de la
ménopause
• Raloxifène (Evista)
– Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre
– Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation
– Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008)
– 9 études, 24523 femmes ménopausées
– Augmentation du risque de
TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09)
EP : OR 1.91 (1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)
Slide 36
Autres traitements de la
ménopause
• Tibolone (Livial)
‒ Pas de diminution des taux d’AT ou PS
– Pas d’étude du risque de thrombose veineuse
– Etude LIFT (pour réduction des fractures
vertébrales) arrêtée en raison d’une augmentation
des AVC.
• Ranelate de strontium (Protelos)
– Doute sur risque veineux
Slide 37
Recommandations de l’HAS en 2006
• THM contre-indiqué si accident thromboembolique veineux en évolution ou ATCD
thromboemboliques veineux récidivants.
• Evaluation attentive du rapport bénéficerisque chez les femmes présentant des
ATCD d’accident thromboembolique
veineux ou un état thrombotique connu.
• Estradiol en gel ou patch + PG naturelle :
possible si FVL ou FII 20210A
hétérozygote sans ATCD personnel
Slide 38
Fille de Katim
• Pas de recherche de déficit en PS
• A 22ans,
TVP iliaque + EP
sous CO
par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol +
acétate de cyprotérone)
Slide 39
SHBG AND CONTRACEPTION
400
Odlind, 2002
350
300
250
200
150
100
50
0
Série1
Slide 40
Slide 41
Nathalie
• Adressée pour avis traitement hormonal d’un
cancer du sein.
•
•
•
•
70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse
N’a pas eu de CO
1 grossesse sans problème à 35 ans
ATCD chirurgicaux :
– Hystérectomie conservatrice à 41 ans
– Stripping de varices à 62 ans
• ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans
Slide 42
Nathalie
• Cancer du sein à 69 ans
– Chirurgie
– Radiothérapie
– Hormonothérapie : tamoxifène
• 5 mois après :
– TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée)
– Diagnostic par échographie-Doppler
– Traitement : arixtra puis Préviscan
Slide 43
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
Slide 44
Risque veineux des différents
cancers
RR (IC 95%)
Utérus
Cerveau
Pancréas
Ovaire
Estomac
Poumon
Prostate
Sein
3,4 (2,97-3,87)
2,37 (2.04-2.74)
2,05 (1,87-2,4)
2,16 (1,93-2,41)
1,49 (1,33-1,68)
1,13 (1,07-1,19)
0,98 (0,93-1,04)
0,44 (0,40-0,48)
Slide 45
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
Slide 46
Tamoxifène
et risque de thrombose veineuse
Hernandez RK et al Cancer 2009
• Etude danoise
• 16.289 femmes ayant un cancer du sein
• Augmentation du risque de TVP-EP sous
Tamoxifène :
RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4)
• Risque plus élevé :
– les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0)
– chez les femmes de plus de 50 ans :
Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7
Slide 47
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par
l’Anastrozole (Arimidex)
Slide 48
Tamoxifène, anti-aromatases
et risque veineux
Bonneterre et al. 2000
Anastrozole
n=340
Temps de progression (mois)
8.2
Tamoxifène
n=328
8.3
Bénéfice clinique (%)
56.2
55.5
Evénéments TE (%)
4.8
7.3
Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en
estrogènes.
Slide 49
Nathalie
• Les cancers sont associés à une
augmentation du risque de thrombose
veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi
favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par
l’Anastrozole (Arimidex)
• Le fils de la patiente ayant eu une TVP à
32 ans, une recherche de thrombophilie a
été effectuée.
Slide 50
Nathalie, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 36 / témoin 34 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
Résistance à la PC activée
Mutation FV Leiden
Mutation G20210A du gène FII
2.0
< 10u
111 %
48 %
43 %
1.72
Hétérozygote
absente
Slide 51
Nathalie, sous AVK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
INR
TCA : 36 / témoin 34 sec
Pas d’anticoagulant circulant
Anticorps anticardiolipine
AT activité
PC activité
PS activité
Résistance à la PC activée
Mutation FV Leiden
Mutation G20210A du gène FII
2.0
< 10u
111 %
48 %
43 %
1.72
Hétérozygote
absente
Slide 52
Facteurs de risque de Nathalie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATCD de thrombose veineuse
OR= 16 à 35
Traumatisme
13
Chirurgie
6 à 22
Grossesse
10
Cancer sein
Voyage
2à4
Obésité
2à4
Contraception estro-progestative
3à4
Traitement hormonal de la ménopause
2à3
Groupe sanguin non-O
2
Thrombophilie FV Leiden hétérozygote
4à5
Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène
Slide 53
Conclusion
• Une augmentation du risque de thrombose
veineuse est observée avec :
– L’estrogène synthétique (EE) utilisé en
contraception : voie orale, patch, anneau vaginal
– l’estradiol naturel par voie orale
– les estrogènes endogènes
Grossesse (Conard JMV 2009)
FIV avec hyperstimulation sévère
Slide 54
Conclusion
• Les progestatifs associés aux estrogènes
peuvent augmenter le climat estrogénique
et entraîner une majoration du risque.
• Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent
pas le risque de thrombose veineuse.
• Ces conclusions ne peuvent pas être
appliquées au risque artériel
(facteurs de risque différents, manque
d’études).
Slide 55
gita-thrombose.com
Slide 56
• 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus
du myocarde. Elle se plaint de bouffées de
chaleur et de sécheresse vaginale.
– THM pour diminuer le risque de récidive
d’infarctus
– THM quelle que soit la voie
d’administration
– THM avec oestradiol par voie
transdermique + progestatif voie orale
– Traitement local de la sécheresse vaginale
– Aucun traitement