Transcript DALI kezelt betegek

LDL-aferezis a klinikai
gyakorlatban
Dr. Harangi Mariann
habilitált egyetemi docens
Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen
A primer hypercholesterinaemiák prevalenciája
Magyarországon
(fő)
Polygénes
gyakori, 1 :50
Monogénes
Familiáris hypercholesterinaemia (FH1)
Heterozygota FH (HeFH)
Homozygota FH (HoFH)
Familiáris Ligand-Defektív Apo B (FH2)
Heterozygota
PCSK9 gain of function mutációk (FH3)
80-95%
(kb. 1 :500)
(kb. 1 :1,000,000)
3-10%
(kb. 1:700)
2%
(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 defektus)
200,000
20,000
9-10
14,000
?
A familiáris hypercholesterinaemia lehetséges külső manifesztációi
xanthelasma
arcus corneae
tendon xanthoma
tendon xanthoma
A familiáris hypercholesterinaemia kardiovaszkuláris manifesztációi
• Korai ischaemiás szívbetegség kialakulása
• Akut myocardiális infarktus
• Perifériás artériás betegség - különösen dohányzókban
• Ischaemiás stroke – intima – media távolság (IMT) már gyermekkorban
megnő
• Aorta stenosis
Az LDL-receptor útvonal
ApoB defektus (binding ligand) 3-10%
LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a
Internalizáció
PCSK9 defektus 2%
LDLR visszahelyeződik
a basolaterális felszínre
LDLR szintézise és
érése az ER-ben és a
Golgi apparátusban
A LDLR transzkripciójának
szteroid-mediált regulációja
Ligand-receptor komplex
disszociációja az
endosomában
LDL degradáció
a lysosomában
PCSK9: Proprotein konvertáz subtilisin/kexin 9 típus
Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214
Autoszomális domináns hypercholesterinaemiák
Familiáris hypercholesterinaemia 1, 2 és 3 altípus
FH1
FH2
FH3
defektus
LDL ↑
LDL ↑
LDL ↑
gén
LDL-R
ApoB
PCSK9
2%
17%
14%
67%
LDL-R
ApoB
PCSK9
egyéb
Seidah NG and Prat A. Journal of Molecular Medicine 2007
A klinikai és a genetikai nomenklatúra familiáris hypercholesterinaemiában
genotípus
homozigóta
A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára homozigóta
összetett
heterozigóta
A beteg az FH-t okozó jelölt génekből kettő mutációjára heterozigóta
heterozigóta
A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára heterozigóta
ismeretlen
A betegnél az FH-t okozó jelölt gének egyikében sem igazolódott eltérés
fenotípus
súlyos
Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese
közötti, és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris
manifesztációja észlelhető
enyhe
Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosát nem haladja
meg
paradox
Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese
közötti, de FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja
nem észlelhető
vagy
normál ill enyhén emelkedett LDL-C szint és az FH külső manifesztációja,
vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető
külső manifesztáció: tendon xanthoma, xanthelasma vagy arcus corneae
kardiovaszkuláris manifesztáció: korai kardiovaszkuláris megbetegedés jelenléte klinikai értékelés alapján
Fahed AC and Nemer GM. Nutr Metabol 2011;8:23.
Dutch Lipid Network Kritérium rendszer
Családi anamnézis:
első fokú rokonnál fiatal korban CAD vagy PAD
első fokú rokonokban ín xanthomák, vagy arcus corneae jelenléte
Anamnézis:
nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt CAD
nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt stroke, vagy PAD
Fizikális vizsgálat:
ín xanthomák jelenléte bármely életkorban
arcus corneae jelenléte 45 év alatt
Laborvizsgálatok:
LDL > 8,5 mmol/l
LDL 6,5-8,4
LDL 5,0-6,4
LDL 4,0-4,9
+ HDL és TG szint normális
DNS analízis
Kimutatható mutáció az LDL receptor génjében
1
2
2
1
6
4
8
5
3
1
8
Biztos a diagnózis, amennyiben az elért pontszám magasabb, mint 8.
Valószínű: 6-8 pont
Lehetséges: 3-5 pont
Am J Epidemiol September 1, 2004 vol. 160 no. 5 407-420
A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)
ACD-A oldat
ACD-A
pumpa
ApoA1 tartalmú
lipoprotein
részecske
ApoB100
tartalmú
lipoprotein
részecske
vérpumpa
_
+
_
+
_
+
_
+
+
_
DALI
adszorber
oszlop
_
_
+
+
poliakrilamid gyöngy
Az LDL aferezis indikációi Magyarországon (2010)
Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug
Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis:
1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l
2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l
3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDLC>5,2 mmol/l
Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia
meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es
maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett.
Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a
maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető
el legalább 40%-os LDL-C csökkenés.
További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó
Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l
fölötti LDL-C szinttel.
S.L. (67 éves ffi)
Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú
hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis
keringészavar szerepel. 2005.05.31-én készült szívizom perfúziós SPECT
vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív
vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a
Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét
mutatta; revascularisatio nem történt.
Előző terápia: rosuvastatin 20 mg, ezetimibe napi 10 mg
Gyógyszerallergia: nem ismert
Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.:
bátyja.
Dohányzás: neg. Alkohol: neg.
Δ%
DALI1
TC
LDL-C
Lp(a)
-39,5
-58,7
-64,5
SL lipidértékei
12
10
1
8
2
6
3
4
2
0
Koleszterin
LDL-C
HDL-C
Lp(a)
DALI2
-45,7
-64,7
-67,7
DALI3
-47,1
-62,5
-71,2
T.L.K. (52 éves nő)
1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos
statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje
11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei
emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van.
2012.03.27-i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n
intimasclerosis.
Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg
Gyógyszerallergia: nem ismert.
Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia:
éapja., hyperlipidaemia: fia
Dohányzás: neg. Alkohol: neg.
2012.04.11. LDL receptor gén mutáció analízis
A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta
formában.
Δ%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
chol
-45,5
-44,8
-46,2
-30,9
-49,4
-38,9
-45,4
-44,7
-49,3
-46
-46,8
LDL-C
-49,3
-54,3
-50,5
-34,0
-58,3
-50,7
-50,9
-47,3
-57,1
-54,4
-56,5
Lp(a)
-58,9
-72,6
-70,2
-41,4
-69,1
-68,3
-72,7
-57,8
-65,9
-72,4
-73,3
mmol/l
TLK lipidértékei
14
12
1
2
3
7
4
8
5
10
6
8
6
4
2
0
Koleszterin
LDL-C
HDL-C
Lp(a)
9
10
11
A kezelések hatékonysága (TLK)
Lipidszintek változása (%) az eddigi 11 kezelés
során
chol
LDL
HDL
Lp(a)
-3.1
-44.35
-51.21
-65.69
Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC
TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin)
kiindulási
„időátlag”
Változás (%)
Chol (mmol/l)
12,82
7,48
-41,7
LDL-C (mmol/l)
10,86
5,67
-47,8
B.J. (53 éves ffi)
Anamézisében 1981-ben appendectomia, a ’80-as években TIA miatti neurológiai kezelés,
1993-óta ismert hypertonia, 1993-ban lezajlott AMI, 1994-ben, ill. 1995-ben elvégzett CABG,
2003. óta ismert köszvény szerepel. 2010. okt-ben kontroll coronarographia mko. véna graft
occlusioját mutatta, collateralis telődés miatt interventiora nem volt szükség.
Echocardiographián infero- és postero-hypokinesis került leírásra.
Jelenleg a beteg maximális dózisú kombinált rosuvastatin+ezetimib (40 mg Xeter és 10
mg Ezetrol) kezelésben részesül, mely mellett legutóbbi laboreredményei:
2012.10.03
Triglicerid: 5.7
mmol/L
<1.7
Koleszterin: 10.7
mmol/L
<5,2
HDL-C:
1.3
mmol/L
>1.00
LDL-C direkt: 7.3
mmol/L
<3.4
ApoB:
2.26
g/L
<1
Lp(a):
31
mg/L
<300
A beteg nem diabeteses, euthyreoid, normál súlyú. Vesefunkciós paraméterei alapján II.st.
chr. veseelégtelenségben szenved (GFR: 37 ml/p/1.73m2), GGT 151 U/l.
A családi anamnézisből kiemelendő az apai nagybácsi AMI-ja. Xanthoma, xanthelasma
egyéb bőrtünet nem észlehető. Nem dohányzik. Alkoholt nem fogyaszt.
A klinikai kép és a családi anamnézis, valamint a laborleletek alapján primer eredet,
elsősorban familiáris hypercholesterinaemia heterozygota állapot véleményezhető,
melyet a krónikus veseelégtelenség okozta szekunder lipideltérések színeznek.
Δ% 1
2
3
4
5
6
chol
-45,6
-36,8
-39,4
-37,5
-46,6
-43,6
LDL
-56,5
-27,0
-49,1
-53,7
-57,6
Lp(a)
-3,4
-41,2
0
0
0
mmol/l
7
8
9
10
11
12
-48
-46,3
-40,7
-48
-42,9
-43,6
-57,7
-61,5
-62,2
-59,3
-65,3
-49,2
-56,5
0
0
0
0
-4,4
0
0
BJ lipidértékei
12
5
3
1
10
11
6
8
7
8
9
12
10
4
2
6
4
2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
A kezelések hatékonysága (BJ)
Lipidszintek változása (%) az eddigi 12 kezelés
során
chol
LDL
HDL
Lp(a)
-1.08
-4.08
-43.25
-54.63
Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC
TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin)
kiindulási
„időátlag”
Változás (%)
Chol (mmol/l)
10,7
7,08
-33,83
LDL-C (mmol/l)
7,08
4,42
-37,57
A beteg (G.K.):
• A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb
• betegség nem szerepel.
• Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és
enyhe hepatopathiája miatt.
• Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az
összkoleszterin szint 33.1 mmol/l volt.
• Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472
U/l.
• A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis
syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen
gyógyszeres kezelésben nem részesült.
• Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder
okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100,
és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál
tartomány feletti volt.
A beteg (G.K.):
• Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2.
Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul,
familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű.
• Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a
vizsgálatok időpontjában nem észlelhető
• LDL receptor gén mutáció analízis (2012.10.26.)
A detektált eltérés: c.1060+10G>C csere a 7-es intronban, heterozigóta
formában.
• Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát.
A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis
ultrahang nem igazolt stenosist.
Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a
májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint
emelkedés alakult ki.
A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDLaferezis kezeléseket (LA) végeztünk.
G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei
Plazmaferezis
LDL-aferezis
100
90
80
70
60
50
40
Tg
chol
30
20
10
0
LDL
PF1 PF1
AF1
e
u
e
Tg 39.3 6.12 4
chol 33.1 16 10.9
LDL
AF1
u
2.43
5.74
LDL
AF2
e
25.6
16.6
LDL
AF2
u
16.5
14.7
LDL
AF3
e
31.6
17.4
LDL
PF2 PF2 PF3 PF3 LDL LDL
AF3
e
u
e
u A4e A4u
u
21.2 65.8 29.2 22.3 6.7 15.5 11.5
15.1 25.5 12.7 24.1 9.2 21.8 17.8
LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után
Small
dense LDL
subclasses
Small
dense LDL
subclasses
kezelés előtt
kezelés után
LDL-apheresis
előtt
oxLDL ng/ml
1068.5
után
835.8
Változás (%)
-21.8
Eddig….
• 6 engedélyezett beteg
• 32 kezelés
• 2 betegnél enyhe bradykinin reakció
• Súlyos szövődmény nincs
• Irodalmi adatoknak megfelelő hatékonyság
A jövőben….
• További betegek bevonása
• Összehasonlítás más aferezis eljárásokkal
• A hosszú távú hatékonyság követése