Transcript Actualités en pharmacovigilance 2014

Les effets indésirables en
diabétologie
Journée ACOPHRA du 20/3/2014
Celine Villier
PH – Centre de Pharmacovigilance de Grenoble
Hypoglycémies médicamenteuses (1)
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Définition
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Principale cause d’admission aux Urgences (Geller, JAMA Int Med, 2014). 20% des
admissions pour EI à l’hôpital
Cout considérable
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Abandonner le « plus c’est bas, mieux c’est »
Objectif adapté au patient
Risque plus important chez le diabétique de type 1 (insulino-résistance chez le
diabétique de type 2) et doublé chez le sujet âgé
Causes (Geller, JAMA Int Med, 2014)
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4 jours d’hospitalisation en moyenne pour un cout de 1000 euros environ
Plus de 100 millions de par an aux USA (Geller, JAMA Int Med, 2014).
Responsable du décès de 6% des diabétiques (jusqu’à 10% des diabétiques de
type 1)
Les essais cliniques récents visant des objectifs glycémiques normaux ont montré
leurs limites avec un excès de mortalité (Ruiz, Rev Med Suisse, 2013)
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Biologique <3.5 mmol/l
Clinique : palpitation, sueur, vertige, tremblement, nausée, coma, convulsion. Pour les
glycémies très basse l’atteinte neuro peut être irréversible. Masqué par les betabloquants
Augmentation des ventes d’insuline
Pas le temps de manger
Erreurs de dose
Oubli du risque en cas de diabète évolué = éducation thérapeutique
Hypoglycémies médicamenteuses (2)
+
• Insuline : 1/3 des patients feront au moins 1 épisode
o Pas de différence entre l’insuline humaine et les analogues rapides
o Moins d’hypoglycémie avec les analogues de longue durée d’action
• Sulfamides :
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IR
En cas d’IM
2C9 (3% de métaboliseurs lents)
longue durée d’action
Insulinosécréteurs
Glinides
Analogues de GLP1
Surtout en cas
d’association avec
Inhibiteurs de DPP4
insulinosécréteurs
Inhibiteur de glucosidase
La metformine utilisée seule n’est pas
hypoglycémiante
Hypoglycémies médicamenteuses (3)
• Les autres médicaments
o Pentamide : effet toxique sur les cellules beta, libération massive
d’insuline et diabète séquellaire
o Antimalariques : insulinosécrétion
o Sulfamides anti-bactériens
o FQ
o Disopyramide
o Tramadol
o Betabloquants
• Multifactoriel : captage du glucose au niveau périphérique par
augmentation de la sensibilité à l’insuline, inhibition de la production
hépatique
o Surtout chez le nouveau-né en cas d’imprégnation maternelle
o Surtout avec les non cardiosélectifs
o Fibrates
o IEC (douteux)
o Surdosage en salicylés et paracétamol
Hyperglycémies médicamenteuses
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Beta-2 mimétiques
Pentamidine
Théophylline
Betabloquants
o Episodes répétés d’hyperglycémie -> risque de diabète ↗
o Mais compensée par les bénéfices en terme de morbimortalité cardio-vasculaire
• Sauf nebivolol et carvedilol qui améliorent l’insulino-résistance
• Associations : pravastatine + paroxétine,
mefloquine + sertraline, allopurinol + bendamustine,
paracétamol /trastuzumab
o Signal FDA
o Rationnel pharmacologique !?!
o RAS dans Thesaurus
Diabète induit par les
médicaments (1)
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Corticoïdes
Immunosuppresseurs
o Inhibiteurs de calcineurine : Tacrolimus > Ciclosporine
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Souvent associés aux corticoïdes mais ils ont un risque propre
o Insulinorésistance (fuite de magnésium ?)
o Diminution de la production d’insuline par effet direct sur les cellules Beta
8% des patients
o Inhibiteurs de mTor : surtout sirolimus (effets toxique Beta)
o Intérêt de switcher par la ciclosporine
Neuroleptiques
o Activation H1 => augmentation de l’appétit => gain pondéral
• Accroissement du tissu adipeux viscéral, dont on connaît le rôle déterminant
dans la survenue d’une insulinorésistance
• Les prises de poids paraissent plus modestes avec l’amisulpride, l’aripiprazole et
la ziprasidone
• Le gain pondéral est le plus important avec la clozapine, suivie de l’olanzapine,
puis de la quétiapine et la rispéridone
o Activation H1, M3 et 5-HT2C => diabète sucré
o Pathologie de base à risque cardio-vasculaire
• Schizophrène = risque accru du fait d’un style de vie relativement malsain
(sédentarité, alimentation inappropriée, tabagisme, alcoolisme, …)
Drug Saf. 2014 Feb;37(2):79-90.
Diabète induit par les
médicaments (2)
• Statines
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Etudes contradictoires : WOSCOP ≠ JUPITER
Méta-analyses
• Sur 52000 patients : 13% (Rajpathak, Diabetes Care, 2009)
• Sur 90000 patients : 9% (Sattar, Lancet, 2010)
Effet dose-dépendant
Effet plus marqué chez le sujet âgé
Effet modeste
• + 0,02 g/l chez les sujets non diabétiques
• + 0,05 g/l chez les sujets diabétiques
• A dose modérée, on observe 1 cas de diabète alors qu’on évite 9 ECV (en
traitant 255 patients pendant 4 ans)
• A dose élevée , il faut traiter 498 patients pour observer 1 diabète, et il faut
traiter 155 patients pour éviter 1 ECV
Mécanisme
• Insulinorésistance peu probable
• Diminution de la sécrétion d’insuline par les cellules Beta
• Apoptose Beta
• Myalgie / rhabdomyolyse -> diminution de l’activité physique
• Amélioration de la survie -> ↗ probabilité de débuter un diabète
Incrétinomémitiques
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Récepteurs GLP1 présents au niveau thyroïdien, osseux, rénal,
méningé
Risque de pancréatite
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Prolifération cellulaire, lésion précancéreuse et cancer
pancréatique
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Doublement du risque d’hospitalisation pour pancréatite aigue avec exenatide et sitagliptine
(Singh, JAMA Intern Med, 2013)
Etude cas/non cas : (Faillie, Acta Diab, 2013)
• Incrétinomimétiques ROR: 15.7 [95 % CI 9.8–24.9]
• Analogues GLP-1 ROR : 29.4 [16.0–53.8]
• Inhibiteurs de DPP-4 ROR : 12.1 [7.3–20.0])
augmentation de la masse pancréatite de 40% à l’autopsie + prolifération des cellules exocrines,
et des images dysplasiques + masse des cellules Beta multipliée par 6 + microadénomes à
glucagon chez 3 sujets sur 8 ( Buttler, Diabetes, 2013)
D’autant plus à prendre en compte que les diabétiques ont un risque de cancer plus élevé vs
population générale
Données animales nombreuses
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Inflammation
Prolifération cellulaire des canaux pancréatiques
Dysplasie exocrine -> promotion de néoplasie épithéliale
Pycnose (altération du noyau cellulaire)
Analogues de GLP1
• Exenatide
o Consommation ↘, notification spontanée ↗
o Perte de poids (jusqu’à 20 kg, parfois très rapides)
• Le plus souvent en association avec les troubles digestifs
• Impact sur la glycémie ou l’Hb glyquée inconnu
• Risque de détournement
o Anticorps anti –exenatide : chez 60% des patients
• Réaction locale au point d’injection
• Moindre efficacité
o IM avec
• Fluindione
• Immunosuppresseurs
o Signal d’EI hépatiques ? Thyrodiens ? Rénaux ?
• Liraglutide
o Signal de cancer de la thyroïde chez l’Animal
o Dysfonction thyroïdienne aggravée et tumeurs bénignes cancers chez
l’Homme
Inhibiteurs de DPP4
• Cas de cancer pancréatique en France depuis la
commercialisation
o Sitagliptine : 10
o Vildagliptine : 5
• Pemphigoïde bulleuse (JEADV, 2012)
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Les kératinocytes expriment la DPP4
Production de cytokine
Différentiation tissulaire
Métabolisme du collagène
AutoAC anti-membrane basale
Activation éosinophile
Surveiller DRESS
Angioedèmes en association avec les IEC
Autres cancers digestifs (hépatique, colon ?)
Pas de signal de cancer de thyroïde
Metformine
• ↗ des déclarations de cas d’acidose lactique
o Effet facile à identifier et à déclarer ?
o Relâchement des conditions d’utilisation ?
o Cas stéréotypés : traitement chronique bien toléré, évènement
intercurrent aigu
• Déshydratation -> IR
• IM : IEC, ARA2, PCI, AINS
• Hypoxie
• Etudes prospectives, méta-analyse = pas de surrisque
• Etudes cas-témoin : risque variable de 1 à 500 cas
pour 100000 patients traités
• Cas témoin au CHU de Grenoble
o Rôle significatif des facteurs intercurrents
Dompéridone (1)
• Risque d’effets indésirables d’allongement de
l’intervalle QT
o Effet de classe de neuroleptiques
o Plusieurs études épidémiologiques entre 2005 et 2010 : risque multiplié par
1,6 à 3,7
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Van Noord Drug Saf 2010
Johannes Pharmacoepidemiol Drug Safety 2010
• Mars 2013 :Réévaluation du bénéfice/risque
demandée par la Belgique.
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Risque cardiaque confirmé
Patients de plus de 60 ans
Doses journalières > à 30 mg/j
IM
• Décision finale du CMD(h) en avril 2014. Si pas de
consensus -> Commission européenne
Dompéridone (2)
• Etude Prescrire sur EGB
o Nombre de patients ayant acheté au moins 1 boite ≈ 50000
o IM potentielle 22%
• Inh 3A4
• Bradycardisant
• HypoK+
• Allongement du QT
o Prise ? Dose ?
o Postulat d’une traitement de 2 semaines (non justifié)
o Pas de chainage avec les données du PMSI qui permet une estimation du
nombre de décès
o Extrapolation à partir des données de la littérature
• Taux d’incidence des mort subites en Europe et en IDF (x2)
• Taux de survie de 7%
• Mort subite ≠ mort par TdeP
o Risque majoré avec la dompéridone
• 60% étude canadienne
• 370% étude néerlandaise
o 25 à 120 morts en 2012 !!
Métoclopramide
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Troubles extrapyramidaux identifiés de longue date
Potentiel d’allongement du QT (neuroleptique caché)
Réévaluation européenne, limitation des indications :
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Chez l’adulte : traitement symptomatique et préventif des nausées et vomissements (formes orales
et injectables), post-opératoires (forme injectable), induits par une radiothérapie (formes
injectable, orales et rectale) et retardés induits par les antimitotiques (formes orales et rectale)
Chez l’enfant de 1 à 18 ans : prévention en 2ème intention des nausées et vomissements retardés
induits par les antimitotiques (formes injectable et orales), prévention des nausées et vomissements
post-opératoires (forme injectable).
La dose journalière maximale est de 30 mg chez l’adulte et de 0,5
mg/kg chez l’enfant.
Durée maximale de traitement de 5 j
Retrait du marché les formes les plus dosées de métoclopramide :
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suppositoires à 20 mg
solution injectable à 100 mg
chlorhydrate de métoclopramide Renaudin injectable 20 mg/ml.
A noter que les formes pédiatriques de Primpéran® avaient été retirées du marché européen en
2011.
Double blocage du SRA
• IEC / ARA2 / aliskiren
• Réévaluation initiée par l’Italie en mai 2013
• Métanalyse montrant un risque d’hyperkaliémie,
d’hypotension et d’insuffisance rénale. Ces effets indésirables
surviennent alors même qu’il n’y a pas d’efficacité en termes
de réduction de la mortalité toutes causes confondues ou de
la mortalité cardiovasculaire même si l’on retrouve une
diminution du nombre d’hospitalisations pour défaillance
cardiaque.
• Au PRAC de mars, les conclusions des discussions s’orientent
vers :
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Utilisation déconseillée du double blocage chez tous les patients, et dans les
situations exceptionnelles où le double blocage doit être réalisé, il serait nécessaire
de renforcer la surveillance biologique (kaliémie et créatininémie) et clinique
(tension artérielle)
Contre-indication de l’utilisation concomitante de l’aliskiren avec un IECou un ARA II
en cas d’IR ou de diabète
• Recommandation finale du PRAC attendue pour avril 2014.
L’allergie multiple
• Existence objectivée uniquement chez les patients
diabétiques avec des plaies chroniques
o Contact prolongé avec les topiques
o Probabilité d’immunisation plus élevée
• Cas anecdotiques chez les patients non
diabétiques
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« Quand on est allergique à tout, on n’est allergique à rien »
Seuil d’histaminolibération bas
Mastocytose
Effet nocebo (suggestibilité)
Les nouveautés en
pharmacovigilance
- Alors c’était soit les implants - chers et douloureux - soit cette nouvelle hormone
anti-calvitie révolutionnaire. Et bien sûr, maintenant, je regrette un peu les implants.
Paracétamol
• Propriétés pharmacologiques enfin élucidées
o Prodrogue de l’AM404
o Action centrale
o Action cannabinoïde / TRVP1 / COX
• Risques pendant la grossesse (!?!)
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Cryptorchidie
Asthme
Autisme
Exposition >28 j et développement psychomoteur
Rationnel pharmacologique ?!?
• Eruptions cutanées graves (!?!)
o Lyell, SJS
o FDA / EMA
o Biais protopathique (probable)
Savoir lire les RCP …
• Rubrique effets indésirables
o Effets indésirables
• Propriétés pharmacologiques (principale ou secondaire)
• Hypersensibilité
• Nocebo
o Evènements
• Observation liée au hasard
• Aggravation naturelle de la pathologie
o Extrapolations à partir :
• Données animales
• Classe pharmacologique
• Information des professionnels ?
• Outil de protection de l’industriel ?
… pour un choix éclairé
- « Il vous a quittée et vous ne parvenez pas à l’oublier » ou « Il vous a quittée
et vous êtes en colère contre lui » ? C’est important : ce sont 2 patchs différents .
Olmesartan et diarrhées
• Diarrhée sévère chronique -> asthénie perte de
poids
• Atrophie villositaire mimant une maladie coeliaque
o Absence d’Ac anti endomysium
• Plusieurs hypothèses
o Réaction d’hypersensibilité allergique
o Inhibition par l’olmésartan de la production du TGF-bêta (Transforming
Growth Factor), impliqué dans la régulation de l’immunité et de
l’inflammation au niveau intestinal
• RAS avec les autres sartans
Sels de fer injectables
• Variété des réactions d’hypersensibilité
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Réactions à la perfusion (non allergique), le plus souvent non grave
Avec le fer dextran : réactions allergiques et % de gravité plus élevé
Variabilité des taux de notifications
Ancienneté variable sur le marché
• Pas de comparaison possible en l’état actuel
• Mise en réserve hospitalière de l’ensemble des
spécialités
o Nécessité d’avoir du matériel de réanimation
• Attente des résultats de l’évaluation européenne
o Rapport annuels déposés et analysés simultanément pour essayer de
détecter des différences entre produits
Ranelate de strontium
• Risque thrombo-embolique qui avait conduit à une
modification du RCP en 2011
• Risque d’IDM
• Recommandation de suspension par le PRAC
• CHMP a proposé un maintien avec mesure de
minimisation
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Échec des autres thérapeutiuqes
CI encas d’ATCD cardiaque
Bilan Cv avant le mise en route du ttt
Arrêt immédiat en cas d’EI CV
• Médicament prometteur dans l’arthrose ?
Zolpidem
• Alerte FDA en oct 2013
o Taux sanguins résiduels importants le matin suivant
o Femmes plus à risque que les hommes
• Accidents de la circulation
• Etats de somnambulisme rapportés
• Mesures de minimisation proposées par le PRAC
o 5 mg au lieu de 10 mg
o Pas d’activité requérant une attention soutenue dans les 8 h qui suivent la
prise
• Attente d’une décision du CMDH en avril 2014
Methylphenidate
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Prise en charge THADA a partir de 6 ans, en cas d’insuffisance des mesures
psychologiques, educatives, sociales et familiales
Prescription sur ordonnance securisee, pour 28 jours, avec mention du nom du
pharmacien. La delivrance nécessite l'ordonnance de renouvellement datée
de moins de trois jours ainsi que l'ordonnance hospitalière annuelle.
Prescription initiale et renouvellements annuels réservés aux neurologues
psychiatres ou pédiatres.
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Dérapage dans la région PACA
Substance ciblée par la CNAM (arrêté du 01/04/08)
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10% des prescripteurs initiaux sont des generalistes liberaux.
Protocole de soin établi par le médecin conseil en cas de dérapage
Augmentation des consommation à problème depuis 2008
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Plus de 60 mg/j
Plus de 3 prescripteurs
Diminution du modafinil
Fentanyl à action rapide
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Réactions locales
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Utilisation hors AMM
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Changement de voie
Patient bénéficiant de prescription ≠ consommateur
Pharmacodépendance
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Douleur non canréeuse (majorité des signalements)
Pas de traitement de fond
Pas de titration
Doses supérieures à 4 prises /j : 6 à 8 prises/j
Erreurs de swithc
Abus ou détournement
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Epistaxis perforation de la cloison nasale
Ulcérations buccales gingivales
Caries, perte totale ou quasi-totale des dents (Actiq)
• Diminution de la salivation
• Glucose + acide citrique
Décès
Pecfent commercialisé plus tardivement
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Vols
A surveiller
• Le risque d’erreur de circuit du médicament avec
o les opioïdes
o le MTX hebdomadaire
• Etats maniaques ou hypomaniaques avec le
baclofène dans le traitement de l’alcoolisme
• Surdosage en cas d‘insuffisance rénale sous
apixaban
• Troubles du contrôle des impulsions avec
l’aripiprazole
• Diminution de l’efficacité des neuroleptiques et cas
d’association à l’aripiprazole