Transcript Infusystemes France - Vol.31 N°2

INFUSYSTEMES FRANCE. INFUS
INFUSYSTEMES FRANCE - INFUSYSTEMES FRANCE - INFUSYSTEMES FRANCE - INFUSYSTEMES FRANCE - INFUSYSTEMES FRANCE - I
Vol.31 No.2 2014
Y a t’il une place pour la Pompe à
Insuline en cas d’échec du traitement
intensifié par multi-injections du dia bète de Type 2: les enseignements de
l’étude OPT2MISE
Yves reznik, Service d’Endocrinologie et
Maladies Métaboliques
CHU Côte de Nacre, Caen
L
’ histoire naturelle du diabète de type 2 est caractérisée par un état
d’insulinorésistance auquel se superpose un déclin progressif de la
fonction béta cellulaire pancréatique qui aboutit plus ou moins
rapidement à la nécessité d’une insulinothérapie. La stratégie d’initiation
de l’insuline avec un analogue lent de l’insuline ou plus rarement aujourd’hui avec une insuline isophane NPH est parfaitement codifiée et permet
d’atteindre les objectifs glycémiques chez 40-50% des patients traités.
L’autre moitié relève d’une intensification par une insuline prandiale qui
permet d’atteindre un bon contrôle glycémique chez plus de 70% des
patients. Ainsi, on peut estimer à environ 140.000 le nombre de diabétiques de type 2 traités en France par multi-injections d’insulines rapide et
lente avec un contrôle glycémique imparfait (HbA1c>8%). La pompe à
insuline peut être un recours pour ce groupe de patients mais les données
scientifiques concernant les conditions de son utilisation étaient jusqu’à
présent limitées. La pompe reste très peu utilisée dans le traitement du diabète de type 2 de par le monde, et les recommandations internationales
d’intensification du traitement du diabète de type 2 n’intègrent pas jusqu’à
INfUSYSTEMES fraNCE
Organe de l’Association pour le
Développement des Techniques
d’Administration Médicamenteuse Continue
(N°9910, J.O. 4 Septembre 1983)
rEDaCTION
Corédacteurs
J-L. Selam (USA)
D. Selam (USA)
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P. Vague (Marseille)
www.publiscripts.com
Directeur de la publication: J. Mirouze †
(Montpellier)
CONTENU
. Y a t’il une place pour la Pompe à Insuline en cas d’échec du traitement intensifié par multiinjections du diabète de Type 2: les enseignements de l’étude OPT2MISE
Yves Reznik
............................................................................................................................................................................................................................ 13
. Quarante ans de perspectives sur la stratégie de soin en Diabétologie
Michel Marre
....................................................................................................................................................................................................................... 17
Vol.31 No.2 2014
Page 14
présent la possibilité de son utilisation (1). En France, la pompe à
insuline bénéficie d’un remboursement pour la prise en charge
thérapeutique du diabète de type 2,
mais ses indications sont peu codifiées (2) et moins de 3% des
patients sous insuline basale:
bolus ayant une HbA1c>8% l’utilisent.
Quel est le rationnel scientifique
en faveur de l’utilisation
de la pompe?
Dès les années 80, des publications concernant des cas rapportés
ou de très petites séries de patients
ont montré l’efficacité de la
pompe pour traiter à court et
moyen terme des sujets présentant
un équilibre glycémique dégradé
et une insulino-résistance sévère
(3-5). L’administration continue
d’insuline par voie intra-veineuse
relayée après plusieurs semaines
par une infusion sous-cutanée
d’insuline à la pompe autorisait
une baisse marquée de l’hémoglobine glyquée et des besoins en
insuline, en partie expliquées par
une amélioration de la sensibilité à
l’insuline mesurée par clamp euglycémique hyperinsulinémique
(5). Qu’en est-il des études
méthodologiquement rigoureuses
qui ont adressé cette question ?
Elles sont peu nombreuses, et
leurs résultats ne permettaient pas
jusqu’à 2014 de préciser la place
de la thérapie par pompe dans l’ar-
Le programme d’accompagnement
des diabétiques sous pompe
à insuline externe
3DUWRXWùHQù)UDQFH
ù ù
Cristal 0969 369 006
APPEL NON SURTAXE
mentarium des thérapeutiques
insuliniques. Deux études nordaméricaines randomisées en
groupes parallèles ont été réalisées
chez des diabétiques de type 2 en
surpoids ou obèses, traités par des
doses d’insuline modérées et dont
l’équilibre glycémique était
moyennement altéré (tableau 1).
Ces études ont permis de montrer
la non-infériorité de la pompe par
comparaison aux multi-injections,
sans avantage métabolique en
faveur de la pompe (6,7).
L’utilisation de critères de sélection peu stringents pour le choix
de la pompe suggérait que son utilisation non ciblée n’apportait pas
de plus-value en terme de contrôle
glycémique, mais donnait à son
utilisateur un confort d’utilisation
et in fine une meilleure qualité de
vie, sans majoration des hypoglycémies sévères ou non sévères.
Deux autres études, cette fois de
dessin randomisé en groupes
croisés, réalisées en France et en
Israel chez des diabétiques de type
2 plus sévérement hyperglycémiques malgré une intensification thérapeutique plus marquée
en termes de doses d’insuline et de
nombre d’injections journalières
ont obtenu des résultats différents,
puisque l’utilisation de la pompe a
permis une baisse significative de
l’hémoglobine qlyquée en comparaison avec les multi-injections
( -0.8 et -1.2% respectivement)
tout en maintenant des doses d’insuline identiques avec les 2 traite-
ments (8,9). Ces 2 études comportaient un enregistrement continu
de glucose interstitiel (CGM) qui
confirmait l’amélioration du profil
glycémique en réduisant les périodes d’hyperglycémie sans majoration des hypoglycémies (8,9).
Ainsi une utilisation ciblée de la
pompe pour des patients séverement hyperglycémiques et insulino-résistants semblait prometteuse.
Cependant ces études souffraient
de petits effectifs numériques et
n’utilisaient pas de manière constante des injections d’analogues
de l’insuline lent et rapide comme
traitement comparateur à la
pompe. Ainsi manquait une étude
de puissance suffisante par son
effectif qui testerait de manière
comparative l’efficacité de la
pompe comparée à un schéma
moderne basal :bolus dans des
conditions stringentes d’échec
thérapeutique.
OPT2MISE: un essai
thérapeutique qui précise
l’efficacité et les indications de
la pompe (10-11)
L’essai multi-centrique international OPT2MISE dont les premiers résultats ont été communiqués au congrès de l’American
Diabetes Association en juin 2014
a été conçue pour apporter une
réponse aux questions non
résolues: la pompe est elle
supérieure aux multi-injections ?
dans quelles indications ? chez
quel type de patient? l’étude avait
sélectionné 495 patients traités par
un schéma basal :bolus utilisant
les analogues rapides et lents de
l’insuline à une dose >0.5 U/kg/j
pour une phase d’optimisation de
2 mois comportant une titration
des doses d’insuline et un renforcement des mesures hygiénodiététiques. A son terme, plus de
Vol.31 No.2 2014
Becton Dickinson France S.A.S., BD, 11, rue Aristide Bergès, ZI des Iles - BP 4, 38801 Le-Pont-de-Claix -
* Hirsch L, Gibney M, Berube J, Manocchio J. Impact of a Modified Needle Tip Geometry on
Penetration Force as well as Acceptabilityy,, Preference, and Perceived Pain in Subjects with Diabetes.
Journal of Diabetes Science and T
Te
echnology 2012; V
Vo
olume 6, Issue 2.
Aiguilles BD Micro-Fine Ultra™ - Aiguilles à stylo, stériles, non réutilisables, destinées à l’injection
parentérale de médicaments.
Dispositif médical classe IIa (directive 93/42/EEC), CE 0050. Mandataire UE : BD Medical – Diabetes Care,
Becton Dickinson France S.A.S.
Pour un bon usage de ce produit, lire attentivement les recommandations d’utilisation
300 patients sélectionnés dans 36
centres de diabétologie en Europe,
au Canada, en Israel, en Afrique
du Sud et aux Etats-Unis ont été
randomisés pour la phase d’étude
qui doit durer 12 mois (13). Pour
être randomisés, les patients
devaient garder un équilibre glycémique sub-optimal (HbA1c
entre 8 et 12%) malgré une titration des doses ≥ 0.7 U/kg/j au
terme de la phase d’optimisation.
Les 2 bras de l’étude comportaient
respectivement 168 patients
(pompe) et 163 patients (multiinjections) avec, à l’entrée dans la
phase active de l’étude, une
HbA1c à 9% sous une dose
moyenne d’insuline de 1.1 U/kg/j
dans les 2 bras. Après 6 mois de
traitement, l’HbA1c a réduit de 1.1% sous pompe contre seulement -0.4% sous multi-injections,
soit un “avantage absolu de -0.7%
en faveur de la pompe.
L’amélioration de l’équilibre glycémique a aussi été observée par
un enregistrement CGM précédant
et concluant la phase active du
traitement, avec sous pompe une
réduction de 168 mn/24h du temps
passé en hyperglycémie (> 180
mg/dl) par comparaison aux multiinjections. Fait intéressant, le
temps passé en hypoglycémie n’était pas différent entre les 2
groupes, et faible dans l’absolu (<
10 mn/24h). Aucune hypoglycémie sévère n’est survenue dans
le bras pompe. Il est important de
souligner que ce bénéfice de la
pompe a été obtenu alors que la
dose totale journalière d’insuline a
été réduite de 20% dans le bras
pompe en comparaison du bras
multi-injections, ce qui souligne
l’effet intrinsèque de l’infusion
continue sous-cutanée d’insuline
qui caractérise l’administration
d’insuline par pompe. Dans le but
de préciser la typologie des
patients les plus enclins à tirer
profit d’un passage à la pompe, on
a établi une stratification de la
réponse de l’HbA1c au traitement
en fonction de l’HbA1c précédant
la randomisation, et établi que l’avantage de la pompe était particulièrement
marqué
lorque
l’HbA1c initiale était > 9.2% (différentiel de -1.1% pompe vs multiinjections), restait satisfaisant
entre 8.5 et 9.2% (-0.5%) mais
s’avérait modeste pour des HbA1c
initiales <8% (-0.3%).
Ainsi, OPT2MISE apporte la
démonstration qu’une utilisation
ciblée de la pompe permet
d’améliorer le contrôle glycémique du diabète de type 2 chez
les patients obèses insulino-résistants en échec d’un schéma
basal:bolus intensifié, sans effets
adverses (prise de poids, hypoglycémies) et avec une réduction des
doses d’insuline. Dans cette population, 55% des patients ont atteint
l’objectif d’une HbA1c<8% avec
la pompe contre seulement 28%
sous multi-injections.
Page 15
Que se passe t’il dans la
«vraie vie» avec la pompe ?
Peu d’études ont rapporté l’efficacité de la pompe lors du suivi
longitudinal sur plusieurs années.
Notre équipe a analysé plus de 100
dossiers de patients diabétiques
type 2 ayant bénéficié de la pompe
à insuline entre 1998 et 2008. A
l’initiation de la pompe, les
patients préalablement traités par
un schéma basal :bolus ou 2-3
insulines prémix (>80%) avec une
dose
d’insuline
journalière
supérieure à 100 U/jour (1.23
U/kg/j) étaient en surpoids
(moyenne 97 kg) et avaient une
HbA1c élevée à plus de 9% en
moyenne. En majorité, ces
patients ont eu une nette amélioration de leur équilibre glycémique
avec une baisse moyenne de -1,5%
de l’HbA1c la première année,
baisse qui s’est maintenue au fil
des années de traitement par
pompe avec un recul allant jusqu’à
7 ans de suivi (12). Ces données
ont été corroborées par 2 études
observationnelles réalisées sur des
suivis plus brefs (1-2 ans) (13,14).
Ces études ont montré une prise
pondérale modérée de 1.5-4 kg en
moyenne la 1ère année du traitement par pompe, prise de poids
qui semble conditionnée par l’évolution des doses journalières d’insuline selon qu’elles sont augmentées ou au contraire réduites
(12,13,14). Au registre des con-
BD
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Page 16
séquences de la thérapie par
pompe, les études prospectives et
rétrospectives apportent des informations complémentaires et concordantes (15): la qualité de vie
des patients est conservée voire
améliorée après la mise sous
pompe (6,8). Les hypoglycémies
restent des événements rares sous
pompe chez les diabétiques de
type 2 qui sont «protégés» par l’insulino-résistance (14).
Vol.31 No.2 2014
grossesse constituaient des indica- E, Nauck M, Peters aL, Tsapas
tions possibles mais marginales a, Wender r, Matthews Dr.
Management of hyperglycaemia in
(2).
type 2 diabetes: a patient-centered
Tout
récemment,
l’étude approach. Position statement of the
OPT2MISE a permis de préciser la American Diabetes Association
typologie du patient bon répon- (ADA) and the European
deur à la pompe : il s’agit de sujets Association for the Study of
en surpoids ou obèses, qui ont reçu Diabetes (EASD). Diabetologia.
des conseils orientés sur la pra- 2012 ;55:1577-1596.
tique d’une activité physique et le 2. Lassmann-Vague V, Clavel S,
respect d’un équilibre alimentaire Guerci B, Hanaire H, Leroy r,
restreignant l’excès calorique, les Loeuille Ga et al. Position
L’intolérance au dispositif d’infu- sucres rapides et les graisses et Statement. When to treat a diabetic
sion continue de l’insuline reste dont l’hémoglobine qlyquée reste patient using an external insulin
une question marginale, qu’il > à 8% malgré de fortes doses pump. Expert consensus. Société
s’agisse d’allergie cutanée ou d’in- d’insuline (> 60-80 U/j ou >.7 francophone du diabète (ex ALFEfection de la paroi abdominale au U/kg/j sous un schéma d’insuline DIAM) 2009. Diabetes Metab
contact du cathéter d’infusion.
par basale:bolus. L‘analyse appro- 2010;36 :79-85
fondie de la cohorte OPT2MISE et 3. andrews WJ, Vasquez B,
Quelles sont les indications de
les enseignements des cohortes Nagulesparan M, Klimes I, foley
la pompe en 2014?
observationnelles
permettront J, Unger r, reaven GM. Insulin
dans l’avenir de confirmer la dura- therapy in obese, non-insulindiabetes
induces
On ne dispose pas jusqu’à présent bilité du traitement par pompe et dependent
improvements
in
insulin
action
and
de recommendations précises con- de préciser plus finement la
secretion that are maintained for
cernant les modalités d’utilisation typologie des bons répondeurs et
two weeks after insulin withdrawde la pompe pour traiter le diabète les stratégies thérapeutiques à
al. Diabetes 1984; 33:634-42.
type 2. La société francophone de envisager - analogues du GLP en
4. Wainstein J, Metzger M,
diabétologie identifiait en 2010 un association, insulines concentrées
Wexler ID, Cohen J, raz I. The
profil de patients dont l’équilibre dans la pompe - en cas de réponse
use of continuous insulin delivery
glycémique restait insuffisant mal- incomplète à la pompe à insuline
systems in severely insulin-resistgré une insulinothérapie intensi- (16,17).
ant patients. Diabetes Care
fiée par au moins 2 injections par
2001;24:1299
jour mais cette définition restait
références
5. Pouwels MJ, Tack CJ,
peu précise. Les rares situations
Hermust ar, Lutterman Ja.
d’insulino-résistance
extrême, 1. Inzucchi SE, Bergenstal rM, Treatment with intravenous insulin
d’allergie à l’insuline et la Buse JB, Diamant M, ferrannini followed by continuous subcutaneous insulin infusion improves
glycaemic control in severely
MANAGEMENT OF DIABETES
resistant type 2 diabetic patients.
Diabet Med 2003;20:76-9.
IN ADULTS
6. Herman WH, Ilag LL,
Johnson SL, et al. A clinical trial
of continuous subcutaneous
By H. Peter Chase, MD and Satish Garg, MD
insulin infusion versus multiple
A new book is available to provide education in a
daily injections in older adults
simplified form for adults with type 1 or type 2
with type 2 diabetes. Diabetes
diabetes. This book is different from others in that it
Care 2005;28:1568-1573.
is a “How to” book and explains in detail how to
7. raskin P, Bode BW, Marks
accomplish the many tasks associated with
JB, et al. Continuous subcutasuccessful diabetes management.
neous insulin infusion and multiFor purchasing information call:
ple daily injection therapy are
303-863-1200 or 800-695-2873
equally effective in type 2 dia-
Vol.31 No.2 2014
J, Lee SW for the OpT2mise
Study Group. Insulin pump treatment compared with multiple daily
injections for treatment of type 2
diabetes (OpT2mise): a randomised open-label controlled
trial. Lancet. Published Online July
3, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/
S0140-6736(14)61037-0
12. reznik Y, Morera J, rod a, et
al. Efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion in type 2
diabetes mellitus: a survey on a
cohort of 102 patients with prolonged
follow-up.
Diabetes
Technol Ther 2010;12:931-936.
13. Charras L, Sanz C,
Labrousse-Lhermine f, Cazals
L, Hanaire H. Traitement par
pompe à insuline dans le diabète de
type 2 (DT2) : 12 ans de suivi
d’une cohorte de 50 patients
(Abstract).
Diabetes
Metab
2012;38(special issue 2):A11
14. Courrèges JP, Donnet JP,
Gouet D, Jan P, amin K, Clavel
S, Gabreau T, Guerci B, Cosson
E,
Cirette
B.
Résultats
métaboliques obtenus à 2 ans sous
pompe à insuline ambulatoire chez
des diabétiques de type 2 en échec
d’insulinothérapie
optimisée
(Abstract).
Diabetes
Metab
2012;38(special issue 2):A98
15. reznik Y, Cohen O. Insulin
pump for type 2 diabetes: Use and
misuse of continuous subcutaneous
insulin infusion in type 2 diabetes.
Diabetes Care 2013;36(Supp
2):S219-S225.
16. Hardouin J, Joubert M, rod
a, Morera J, Lireux B, reznik Y.
Utilisation de l’insuline concentrée
U-500 au cours du diabète traité
par pompe à insuline : expérience
préliminaire chez 12 patients
insulino-résistants
extrêmes.
Médecine
des
maladies
Métaboliques - Avril 2014 - Vol. 8
- N°2
17. Joubert M, rod a, Morera J,
reznik Y. Effects of Exenatide on
Glycemic Control and Weight in
Continuous Subcutaneous Insulin
Infusion (CSII) Type 2 Treated
Patients With Type 2 Diabetes
EXEPUMP
Trial.
ClinicalTrials.gov; NCT01140893
Le diabète sera vaincu dans un laboratoire de recherche.
C’est pourquoi Novo Nordisk, leader mondial dans le traitement
du diabète, investit chaque année des millions dans la recherche.
En restant au premier plan des nouveaux développements dans
le domaine du diabète, nous pouvons offrir une large gamme
de médicaments et de systèmes d’administration qui améliorent
la vie de millions de personnes atteintes de diabète.
Parce que nous pensons qu’être innovateurs dans le traitement
du diabète ne suffit pas, notre ambition est de pouvoir un jour
guérir cette maladie.
Juin 12-I562
betes: a randomized, parallelgroup, 24-week study. Diabetes
Care 2003;26:2598-2603.
8. Berthe E, Lireux B, Coffin C,
et al. Effectiveness of intensive
insulin therapy by multiple daily
injections and continuous subcutaneous infusion: a comparison study
in type 2 diabetes with conventional insulin regimen failure. Horm
Metab Res 2007;39:224-229.
9. Wainstein J, Metzger M, Boaz
M, et al. Insulin pump therapy vs.
multiple daily injections in obese
Type 2 diabetic patients. Diabet
Med 2005;22:1037-1046.
10. aronson r, Cohen O, Conget
I, runzis S, Castaneda J, de
Portu S, Lee S, reznik Y, for the
OpT2mise
Study
Group.
OpT2mise:
A
Randomized
Controlled Trial to Compare
Insulin Pump Therapy with
Multiple Daily Injections in the
Treatment of Type 2 Diabetes.
Diabetes Technol Ther 2014 (In
Press).
11. reznik Y, Cohen O, aronson
r, Conget I, runzis S, Castañeda
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Vol.31 No.2 2014
Page 18
Quarante ans de stratégies de soin en Diabétologie
Michel Marre
Service d'Endocrinologie Diabète Nutrition
Groupe Hospitalier Bichat - Claude Bernard, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
E
n 1970, le titulaire de la
chaire du diabète à Paris
enseignait à ses étudiants
les complications du diabète en
présentant un malade diabétique
affligé de toutes celles-ci : aveugle,
tenant à peine debout en raison de
la neuropathie autonome, ayant eu
une tuberculose et l’insuffisance
rénale terminale. Il assénait d’un
ton paternaliste que les complications du diabète étaient une fatalité
qui venaient dont ne sait trop où,
mais certainement pas du mauvais
contrôle du diabète, malgré les
dénégations affligées de ses
agrégés qui eux, étaient engagés
dans une voie de recherche exactement opposée. A l’époque, dans les
salles d’hospitalisation de son
service, une bonne moitié des personnes étaient aveugles, les complications infectieuses étaient audevant de la scène, et l’insuffisance rénale une fatalité.
En Scandinavie, on savait que, 7
ans après l’apparition d’une protéinurie chez un diabétique (c’était
à l’époque essentiellement des diabétiques insulino-dépendants) la
moitié d’entre eux étaient soit
morts, soit en insuffisance rénale
terminale.
2. Les croyances, les opinions,
et les hypothèses:
Il y avait d’un côté un professeur
qui croyait faire preuve de sagesse
en proposant à ses patients un
traitement simple par une injection
d’insuline quotidienne évitant les
hypoglycémies, et de l’autre côté
des chercheurs cliniciens persuadés d’une relation stricte entre
qualité du contrôle de la glycémie
et incidence et sévérité des complications du diabète, mais sans les
moyens de le prouver. Dans ce
contexte, il faut rendre hommage
au
Professeur
Georges
Tchobroutsky et à Madame le
Docteur Evelyne Eschwege qui ont
osé conduire, dès le début des
années 1970, un essai avec tirage
au sort entre traitement par une
seule injection d’insuline par jour
contre 2 ou 3 injections (visant à
mimer la sécrétion d’insuline des
sujets normaux) et qui ont été les
premiers à démontrer l’intérêt
d’une telle stratégie en mesurant
l’incidence et la progression de la
rétinopathie (1), complication
emblématique du diabète.
La première grande étude prospective qui a permis indiqué une forte
relation entre contrôle du diabète
et devenir à long terme des diabétiques a été conduite à Bruxelles
par le Docteur Jean Pirart (un spécialiste du diabète qui exerçait à la
fois en milieu hospitalier universitaire, en dispensaire, et en pratique
privée) et publiée en français dans
Diabète et Métabolisme en 1977
(3). Il y démontrait avec une base
de données déjà informatisée que
moins il y avait de sucre dans les
urines, moins il y avait de risque de
rétinopathie, de néphropathie, et de
neuropathie. Par contre, il notait
une absence de relation entre quantité de glucose dans les urines et
complications macrovasculaires:
infarctus du myocarde, attaque
cérébrale, et mort subite.
Rétrospectivement, l’essentiel de
De fait, hormis la mesure du glu- ce qui a été rapporté dans les essais
cose dans les urines, il n’y avait thérapeutiques qui se sont déroulés
pas d’éléments objectifs pour dans les années 1980 à 2000 est
quantifier
l’hyperglycémie cohérent avec ces observations
puisqu’il n’existait à l’époque ni simples mais robustes.
hémoglobine glyquée, ni autosurveillance de la glycémie capillaire.
3. Transformation des
hypothèses en preuves grace
Des études expérimentales et clin- aux innovations technologiques:
iques sur des mécanismes possibles reliant maladie microvascu- 3.1. Comment obtenir un bon
laire et glycémie apparaissaient contrôle de la glycémie:
cependant: par exemple, l’effet de 3.1.1. De la mesure de la
l’hyperglycémie sur l’aggrégabil- glycosurie au lecteur de glycémie
ité plaquettaire et la fibrinolyse, à mémoire en passant par
l’hémodynamique rénale, l’épais- l’hémoglobine glyquée:
sissement de la membrane basale La mesure de l’hémoglobine
des capillaires, ou la capacité des glyquée, initialement restreinte à
leucocytes à migrer vers des des techniques spécialisées releplaies, infectées ou non (2).
vant de l’étude des hémoglo-
Vol.31 No.2 2014
Concernant la glycémie capillaire,
les Laboratoires AMES avaient
mis au point dès 1963 les bandelettes Dextrostix® d’une lecture
était précise grâce à un appareil
appelé Reflectance Meter®.
Malheureusement, pour se piquer
le bout du doigt, on devait utiliser
des vaccinostyles, ce qui était fort
douloureux et quasi impossible à
pratiquer
sur
soi-même.
L’innovation technologique la plus
importante a été très simple: un
système de ressort permettant la
piqûre et le retrait du bout du doigt
par une simple pression sur un
bouton déclencheur, c’est-à-dire
un auto-piqueur... Néanmoins, il
fallait nombre de précautions
méthodologiques: mettre suffisamment de sang sur l’ensemble de la
surface de la bandelette, attendre
précisément 1 minute avec un
chronomètre en main pour ensuite
laver à l’eau la bandelette, la tamponner avec un mouchoir en papier... On est loin des instruments
contemporains qui donnent un
résultat en quelques secondes à
partir d’une quantité de sang minime avec, à l’intérieur du lecteur,
une mémoire de plusieurs centaines de mesures permettant de
repérer épisodes d’hyper et d’hypoglycémies.
À noter que le coma hypoglycémique était une cause très
fréquente d’hospitalisation à cette
époque; dans une salle d’hospitalisation de diabétologie, l’usage du
glucagon était de pratique quotidienne. Aujourd’hui, les infirmières
de mon service enseignent comment manipuler kit Glucagen®,
mais je crois bien que la dernière
injection de glucagon chez une
personne hospitalisée date d’une
bonne dizaine d’années...
3.1.2. Fabrication de l’insuline et
technique d’administration: de
l’extraction du pancréas de bœuf
ou de porc aux analogues de
l’insuline produits par technologie recombinante, et de la
seringue en verre aux stylos à
insuline et aux pompes:
Jusqu’en 1978, l’insuline utilisée
était bovine ou porcine (ou extraite
des pancréas de baleine pour ce qui
concerne les Japonais); les chromatographies successives la purifiaient plus ou mois complètement ;
ces insulines ont été commercialisées jusqu’à l’aube des années
2000). Mais, comme toutes les
protéines d’extraction, on pouvait
s’interroger sur les risques de contamination possibles à chaque
étape, risque bien illustré par les
drames de l’hormone de croissance
ou des facteurs de la coagulation
qui ont imposé le principe de précaution aux industriels. A la fin des
années 70, on a su insérer dans
l’ADN d’une bactérie ou d’une
levure une séquence d’ADN correspondant aux acides aminés des
chaînes A et B de l’insuline
humaine et produire celle-ci dans
des conditions industrielles de très
grande sécurité. Mais les caractéristiques pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques de l’insuline
humaine n’étaient pas franchement
différentes de celles des insulines
de porc ou même de bœuf.
Cependant, c’est à partir de cet
apprentissage technologique que
les industriels ont pu, en mod-
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Abbott Diabetes Care Ltd - Range Road - Witney - Oxon OX29 OYL - UK. Distributeur : Abbott Diabetes Care - 12 rue de la Couture- BP20235 – 94528 Rungis Cedex. L’ASG ne doit pas être une mesure automatiquement généralisée à l’ensemble des
diabétiques, ni une mesure passive, n’entrainant pas de conséquence thérapeutique immédiate. Ces dispositifs sont remboursés au titre de la LPP dans les limites suivantes : - Lecteur : Pour les enfants comme pour les adultes, la prise en charge du
renouvellement n’est effectuée qu’à l’expiration de la garantie de cinq ans. - Auto-piqueur : Adulte 1 par an. Enfant 2 par an. - Bandelettes : 200 par an pour DT2 non insulinodépendant. Le lecteur FreeStyle Optium Neo permet également l’Auto-Surveillance de
la cétonémie (électrode FreeStyle Optium β-Cetone). Se reporter à la LPP pour les conditions spécifiques de prise en charge. Lire attentivement les notices.
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binopathies a progressé jusqu’à
obtenir aujourd’hui, en consultation, un résultat en 6 minutes sur
sang capillaire. Pour mémoire,
c’est le Docteur Rabhar qui a
découvert la relation entre HbA1c
et contrôle du diabète un Iranien
spécialiste
des
hémoglobinopathies, fort nombreuses,
parmi les tribus isolées au pied du
Caucase. Un jour, il a remarqué un
pic d’HbA1c particulièrement
élevé dans une tribu où la prévalence du diabète était extrêmement
forte. Puis il a raffiné et est arrivé
aux conclusions que l’on connaît
(4). On en est arrivé dans les
années 1980 à une mesure suffisamment sensible, spécifique, et
reproductible pour démarrer les
deux grands essais thérapeutiques
qui ont vérifié l’hypothèse que
meilleur était le contrôle du diabète, moindre était le risque de
complications en particulier
microvasculaires, essais devenus
les Bibles des diabétologues –
DCCT pour le diabète de type 1
insulino-dépendant, et UKPDS
pour le diabète de type 2 noninsulino-dépendant.
Page 19
Page 20
élisant la structure tertiaire et quaternaire d’insuline, la modifier, et
ainsi modifier ses propriétés pharmacocinétiques et dynamiques,
pour aboutir aux analogues rapides
et lents de l’insuline dont nous disposons actuellement.
La mise à disposition de ces 2 catégories d’analogues de l’insuline a
certainement transformé la vie des
diabétiques, surtout les insulinodépendants en adaptant le traitement de leur diabète à leur vie quotidienne plutôt qu’adapter leur vie
quotidienne au traitement de leur
diabète.
On sort à peine aujourd’hui de
débats sur la sécurité cardiovasculaire et/ou cancérogène de certains
analogues lents de l’insuline.
L’insuline NPH sert de référence
dans ce contexte, mais, il faut se
rappeler d’où elle vient : NPH veut
Neutral Protamine Hagedorn. Le
Docteur Hagedorn était un phar-
Vol.31 No.2 2014
macien danois qui a extrait la protramine de la laitance de saumon et
obtenu ainsi un principe retard
pour l’insuline, administrée dans
une solution pH neutre. Il ne faut
pas oublier que l’insuline NPH ou
les mélanges qui en sont issus sont
en suspension, à agiter avant de
s’en servir, source d’une variabilité
intra-individuelle: de l’insuline
NPH: de l’ordre de 50%, alors
qu’elle est de 30 à 20% avec les
analogues
Glargine®
ou
Detemir®. En améliorant la précision, on améliore la vie des
patients diabétiques.
Que dire du mode d’administration
de l’insuline? Il y a une quarantaine d’années, l’insuline était
administrée avec des seringues en
verre et des aiguilles de gros
diamètre, source de douleurs et de
cicatrices (les lipodystrophies).
Pour stériliser ce matériel, il fallait
le bouillir à domicile, le sécher,
éventuellement le stocker quelques
jours dans des petits conteneurs
remplis d’alcool à 90°, puis recommencer 4 à 5 jours après. À partir
de 1974, la Sécurité Sociale
française a remboursé lesseringues en plastique à usage
unique pré-montées dont le
diamètre de l’aiguille s’est largement réduit, d’où une utilisation
plus aisée et moins douloureuse.
En Europe, sont apparus dès 1983
les stylos à insuline beaucoup plus
séduisants dont le premier, le
NovoPen, avait en plus un design
magnifique (il avait été dessiné
par Bang & Olufsen, le célèbre
fabricant danois de chaînes hi-fi et
télévisions).
3.2. Des stratégies non-glycémiques pour soigner et
prévenir les complications du
diabète:
3.2.1. Laser et vitrectomie en
ophtalmologie:
Aujourd’hui, le nombre de diabétiques aveugles à cause du diabète
est extrêmement faible. C’est certainement en rapport avec l’effet
du contrôle de la glycémie à long
terme, mais surtout avec l’introduction du laser pour soigner la
rétine dès les années 60 et de la vitrectomie. Associé à un dépistage
de la rétinopathie diabétique bien
organisé, ces progrès expliquent la
baisse spectaculaire de la cécité
chez les diabétiques d’aujourd’hui.
3.2.2. La néphropathie diabétique
et l’inhibition du système
rénine-angiotensine:
Comme indiqué plus haut, le
pronostic vital des diabétiques protéinuriques était catastrophique à
l’aube des années 1980. Des
chercheurs cliniciens danois et britanniques travaillaient sur la baisse
de la pression artérielle pour
améliorer leur pronostic. Des
néphrologues étaient arrivés au
concept que l’excès de pression
hydrostatique à l’intérieur des
capillaires sanguins dans les
glomérules est une cause générale
pour l’insuffisance rénale. Le diabète était le prototype de la maladie glomérulaire où l’hypertension intra-glomérulaire existait
avant
même
l’hypertension
artérielle systémique. À ce
moment, la recherche pharmacologique a mis à disposition les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’étape clé de l’activation de
l’angiotensine II, élément déterminant la pression intra-glomérulaire.
Un essai clinique de preuve de
concept a démontré l’exactitude de
cette théorie à peu près en même
temps que sa démonstration chez
le rat (5). Les essais thérapeutiques
qui ont suivi ont validé cette
stratégie non seulement dans le
domaine rénal, mais a aussi cardiovasculaire (voir plus loin). Même si
le besoin médical n’est pas encore
complètement couvert, le pronostic
rénal des diabétiques, en particulier
insulino-dépendants, a été transformé.
Vol.31 No.2 2014
3.2.3. La neuropathie due à l’hyperglycémie, un domaine médical
où le besoin de soin reste presque
entier:
Hormis sa prévention primaire en
essayant de normaliser la glycémie, il n’y a pas aujourd’hui
d’outils pharmacologiques permettant une intervention secondaire ou
tertiaire en cas de neuropathie et
c’est un aspect de la recherche en
diabétologie sur lequel l’accent
devrait être porté.
3.2.4. Le risque cardiovasculaire
des diabétiques s’est transformé:
Classiquement, les diabétiques de
type 1 n’ont qu’un seul facteur de
risque et c’est l’hyperglycémie. Ils
n’ont pas l’association morbide
décrite chez les diabétiques de type
2 comme syndrome métabolique
avec une hypercoagulabilité sanguine, une hypertension artérielle
essentielle (différente de l’hypertension glomérulaire secondaire au
diabète) et une dyslipidémie caractérisée par un taux de triglycérides
élevé inversement proportionnel
au taux de HDL-cholestérol.
Rappelons que la microangiopathie n’atteint pas seulement
la rétine et les reins mais tout le
territoire vasculaire. C’est le principal obstacle à une procédure de
revascularisation (coronaire, des
membres inférieurs) si le réseau
d’aval est inexistant. Il y a donc
justification aux stratégies de
traitement intensif de la glycémie
sur le long terme, quelque soit le
type de diabète.
Également, si l’on considère que
les facteurs de risque cardiovasculaires ne sont pas présents dès le
début du diabète de type 1, on
comprend bien l’amplitude du
bénéfice rénal et cardio-vasculaire
(traduite par celle de la réduction
du risque relatif) assuré par le
blocage du système rénineangiotensine, puisqu’il bloque
l’anomalie
hémodynamique
causée par l’hyperglycémie. À
l’inverse, chez les diabétiques de
type 2, la réduction du risque
relatif est plus faible parce que la
part de l’hyperglycémie dans la
pathogénie des complications est
plus faible.
Page 21
ment microalbuminuriques étudiés
par Mogensen étaient protéinuriques avec le sombre pronostic
décrit plus haut.
Parmi les participants au DCCT (1
440 américains enrôlés en 1985),
seuls 15 d’entre eux ont atteint le
stade de l’insuffisance rénale terDepuis les années 2000, plusieurs minale 25 ans après, dont 1 seule
études ont montré l’intérêt d’appli- personne dans le groupe traité
quer des stratégies non-gly- intensivement pour la glycémie.
cémiques d’abaissement de la Parmi les 367 participants ayant
pression artérielle et des taux de développé une microalbuminurie
cholestérol en visant le LDL- pendant l’essai et son suivi (étude
cholestérol et l’on comprend que la EDIC), moins de 1/4 a développé
même réduction du risque relatif une réduction de la fonction rénale
obtenue chez les diabétiques et (filtration glomérulaire <60
chez les non-diabétiques a procuré mL/minute).
un bénéfice absolu 2 à 3 fois plus
fort chez les diabétiques puisque Pour le diabète de type 2,
ceux-ci ont un risque absolu de Mogensen rapporte que 80% des
base 2 à 3 fois plus fort.
sujets avec microalbuminurie
C’est donc dire tout l’intérêt d’une étaient morts au bout de 10 ans,
stratégie visant d’une part la pres- contre «seulement» 40 à 50% chez
sion artérielle pour la mettre à des ceux sans microalbuminurie. Dans
valeurs inférieures à celles recher- les années 1970, il n’était pas bon
chées chez des non-diabétiques, et d’être danois, diabétique de la
la pertinence des recommanda- maturité, et microalbuminurique...
tions en particulier américaines de Dans l’étude de multi-intervenmettre le LDL-cholestérol en tions STENO 2 menée 20 ans plus
dessous de 1 g/L en prévention pri- tard chez des Danois aux mêmes
maire et en dessous de 0,70 g/L en caractéristiques, le pronostic s’est
prévention secondaire.
amélioré d’un facteur 10 environ.
4. Quarante ans après, l’etat des
lieux et les perspectives:
4.2. Les fantômes et les discussions de clercs:
4.2.1. Les fantômes:
4.1. L’amélioration spectaculaire En diabétologie, le sujet de discusdes résultats:
sion le plus fréquent aujourd’hui,
Quelques comparaisons dans le c’est l’hypoglycémie. C’est un
temps sont utiles. Relisons les événement très gênant et très spectravaux de Mogensen publiés en taculaire pour le diabétique
1984 dans le New England Journal d’abord, pour son entourage
of Medicine, l’un précisant la ensuite, et pour le médecin qui le
valeur pronostique de la microal- soigne. Mais l’ hypoglycémie
buminurie pour le risque de peut-elle tuer? Il existe seulement
néphropathie chez les diabétiques des associations avec des marde type 1 (6), et l’autre pour le queurs intermédiaires (les troubles
risque de mortalité chez les diabé- du rythme, par exemple), ou une
tiques de type 2 (7).
association avec la mortalité dans
Au bout de 10 ans, la totalité des les essais cardio-vasculaires sans
sujets insulino-dépendants initiale- la relation de cause à effet.
Page 22
L’hypoglycémie peut tuer dans des
circonstances
exceptionnelles.
Cependant, le bruit fait autour des
résultats prématurés de l’essai
ACCORD peut avoir des conséquences néfastes. Il risque de
faire régresser vers un moins bon
contrôle de la glycémie et réapparaître les évènements qui tuaient
les diabétiques il y a fort peu de
temps.
4.2.2. Les discussions de clercs:
La relation entre contrôle de la glycémie et risque microvasculaire
suit une courbe exponentielle.
Aussi, la réduction du taux d’hémoglobine glyquée de 9 à 8% rend
approximativement 4 fois plus de
services que de passer de 7,5 à
6,5%. Il y a bénéfice à un taux de 6
ou 6,5 % par rapport à 7 ou 7,5%.
Mais on peut mathématiquement
calculer qu’il faudra un temps long
pour le constater (comme l’illustrent les données du suivi des
études DCCT/EDIC et UKPDS).
Les épidémiologistes mènent de
très grandes études d’observation
sur la concordance entre glycémie
et hémoglobine glyquée et présentent de nouvelles définitions du
diabète de façon périodique, pendant que les médecins exhibent les
chiffres de réductions du risque
relatif des grandes études. Ces discussions concernent les zones de
valeurs basses situées au pied de la
courbe et rappellent d’autres discussions dans d’autres domaines
comme l’enzymologie. Devant une
courbe, y-a-t-il 2 courbes indépendantes, c’est-à-dire 2 sous-classes
de récepteur par exemple, ou non?
Tout n’est question que de précision dans la mesure. Mais pour ce
qui concerne le soin aux diabétiques, l’intuition doit prendre le
pas sur la procédure face à un
patient particulier.
Vol.31 No.2 2014
4.3. Les nouveaux enjeux du soin
en diabétologie:
4.3.1. Diabète et neurosciences:
Comme indiqué plus haut, de nouveaux scénarios se dégagent, avec
une réduction nette du risque cardiovasculaire classique (infarctus
du myocarde, attaque cérébrale,
mort cardiovasculaire).
Si les diabétiques, en particulier
ceux de type 2 avancent en âge, les
complications microvasculaires
reprennent le devant de la scène,
en particulier, dans le rein et dans
le myocarde. On assiste à la réapparition de ce qui était autrefois le
syndrome cardio-rénal, où un
malade à bout de souffle oscille
entre amélioration de sa condition
cardiaque mais détérioration conséquente de sa fonction rénale, ou,
à l’opposé, amélioration de sa condition rénale payée par une détérioration de sa condition cardiaque.
Pour une population qui prend de
l’âge (et ceux qui vieillissent ne
s’en plaindront pas), il faut trouver
de nouveaux traitements apportant
un bénéfice sur les 2 tableaux.
Mais à côté de cet enjeu proprement hémodynamique, il y a aussi
celui des troubles cognitifs et de la
démence. Un éditorial est paru
récemment sur cognition et diabète
(8): y a-t-il des lésions spécifiques
au diabète, ou bien sert-il de catalyseur à l’expression d’anomalies
générales (de la substance blanche,
des neurones, de la microcirculation cérébrale)? Des instruments
modernes d’exploration anatomofonctionnelle du cerveau sont déjà
utilisés pour l’investigation clinique.
En France, pays où ces technologies sont à disposition (il y a même
eu de lourds investissements sur le
plateau de Saclay), où la neurologie a toujours été une spécialité
médicale très forte, il serait temps
d’investir dans ce domaine.
4.3.2. Approche déterministe et
approche probabiliste dans les
sciences médicales:
Les 50 dernières années de la
recherche en diabétologie ont
reposé sur une hypothèse, celle
d’une relation de cause à effet
entre l’excès de glucose et les
complications observées chez les
diabétiques. Cette démarche est
une approche déterministe à la
Claude Bernard (9), avec les succès rapportés plus haut.
Cependant, le besoin médical n’est
pas totalement couvert. Une
approche probabiliste a déjà été
appliquée à d’autres domaines de
la science comme la physique
depuis plusieurs décennies (10).
On recherche sans a priori les marqueurs de telle ou telle pathologie,
en l’occurrence le diabète ou ses
complications. C’est l’ère des –
omiques:
génomique,
protéomique, ou métabolomique.
Pour conduire une telle approche,
il faut trois outils: des échantillons
de population de taille considérable, des techniques de mesure
élaborées
(différentes
spectrométries) et des mathématiques
appliquées aussi élaborées avec
des ordinateurs puissants. Enfin,
les chercheurs rassemblant ces 3
instruments doivent pouvoir en
faire quelque chose... L’approche
probabiliste s’applique avec succès en cancérologie, et nombre
d’articles sont parus dans le
domaine du cancer du sein sur l’utilité d’une telle personnalisation
de la médecine qui n’implique pas
seulement de faire un pronostic en
fonction du sexe, de l’âge, et des
antécédents familiaux.
Dans ce cadre, les travaux effectués sur la génétique du diabète de
type 2 sont très illustratifs. Ainsi,
Philippe Froguel a publié ses premiers travaux en utilisant une
approche déterministe, lorsqu’il a
Vol.31 No.2 2014
Depuis plusieurs années, Philippe
Froguel est passé à une approche
probabiliste, illustrée par une première mondiale sur une étude
génome entier (GWAS) des marqueurs génétiques du diabète de
type 2 (13)
Personnalisation du soin?
Le terme de personnalisation du
soin renvoie soit à des critères
classiques comme âge, sexe,
comorbidités, soit à la médecine
personnalisée telle que décrite plus
haut. Aujourd’hui, des recommandations pour le soin de la glycémie
des diabétiques de type 2 proposent un arbre de décision où sont
pris en compte les caractéristiques
des
patients. A l’inverse,
l’ADA/EASD propose d’évaluer
des pentes de risque pour prendre
une décision, mais les bases quantitatives manquent. Aller au-delà
de l’intuitif suppose d’utiliser les
règles de la logique floue, déjà
utilisées dans d’autres domaines
(14) Pour pouvoir les appliquer, il
faudra disposer de bases de données suffisamment larges.... C’est
la base d’une stratégie probabiliste...
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Inspiré des u
t ili s ate u r s
Thomas
Kuhn. Inspiré
Conçu
pour
vous.
Conçu p
our v
ou s .
Collection
Champs.
Flammarion
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10040805-FR-fr/V02 10.04.2013 13/03/YPSOMED/PM/008
montré le rôle de la glucokinase
dans le risque de diabète (11). De
la même façon, d’autres travaux
ont eu lieu sur la variance génétique de l’activité de l’enzyme de
conversion et le risque de maladie
rénale (12).
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glycémique normal. HUMALOG® est également indiqué pour la stabilisation initiale du diabète. • HUMALOG® MIX™ : Traitement des patients atteints de diabète nécessitant un traitement par insuline pour maintenir
un équilibre glycémique normal. ♦ POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : HUMALOG® et HUMALOG® MIX peuvent être administrés peu de temps avant les repas ou si nécessaire, juste après les repas.
• La durée d’action dépend de la dose, du site d’injection, de la vascularisation, de la température et de l’activité physique. • HUMALOG® : • les préparations doivent être administrées par injection sous-cutanée ou
par pompe externe sous-cutanée. Injection intramusculaire possible (non conseillé). Si nécessaire, HUMALOG® peut être administré par voie intraveineuse. • Après administration sous-cutanée, HUMALOG® agit
rapidement et possède une durée d’action (2 à 5 heures) plus courte que l’insuline rapide. HUMALOG® peut être utilisé en association avec une insuline humaine de plus longue durée d’action ou les sulfamides
hypoglycémiants, sur les conseils du médecin. • HUMALOG® MIX™ : • les préparations doivent être administrées par injection sous-cutanée stricte et ne doivent en aucun cas être administrées par voie intraveineuse.
• La rapidité d’action d’HUMALOG® MIX et le pic d’activité précoce sont observés après administration sous-cutanée. La durée d’action de la composante insuline lispro protamine en suspension (basale) est proche
de celle d’une insuline basale (isophane). ♦ CONTRE-INDICATIONS : Hypoglycémie. Hypersensibilité à l’insuline lispro ou à l’un de ses composants. ♦ MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* :
• Le transfert d’un patient à un autre type d’insuline ou à une autre marque doit se faire sous strict contrôle médical. Certaines conditions peuvent rendre les signes précurseurs de l’hypoglycémie différents ou moins
prononcés. L’hypoglycémie non corrigée ou les réactions d’hyperglycémie peuvent entraîner une perte de connaissance, un coma ou la mort. L’utilisation de posologies mal adaptées ou l’arrêt du traitement, en particulier
chez les diabétiques insulino-dépendants, peut entraîner une hyperglycémie et une acido-cétose diabétique, dont le pronostic peut être fatal. Les besoins en insuline peuvent diminuer en présence d’une insuffisance
rénale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant, chez les patients ayant une insuffisance hépatique chronique, l’augmentation de l’insulino-résistance peut conduire à une augmentation
des besoins en insuline. Les besoins en insuline peuvent augmenter au cours d’une maladie ou de perturbations affectives. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été observés lorsque l’insuline était associée à
la pioglitazone, en particulier chez des patients ayant des facteurs de risque de développer une insuffisance cardiaque. Cela devra être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et HUMALOG ® ou
HUMALOG® MIX™ est envisagé. L’apparition de signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids et d’œdèmes devra être surveillée. La pioglitazone doit être arrêtée en cas d’aggravation des
symptômes cardiaques. • HUMALOG® : HUMALOG® doit être utilisé chez les enfants, de préférence à l’insuline rapide, uniquement lorsque la rapidité d’action d’HUMALOG® peut être bénéfique. Par exemple, dans le
choix du moment de l’injection par rapport aux repas. Pour les insulines d’action rapide, les patients recevant également une insuline basale doivent optimiser les doses des deux insulines pour obtenir un bon contrôle
glycémique tout au long de la journée, particulièrement la nuit et à jeun. Une conséquence de la pharmacodynamie de l’analogue rapide de l’insuline par rapport à l’insuline humaine rapide est que si une hypoglycémie
survient, elle peut survenir très peu de temps après l’injection. • HUMALOG® flacon : HUMALOG®, de durée d’action plus courte, doit être aspiré dans la seringue en premier, afin d’éviter la contamination du flacon par
une insuline de durée d’action plus longue. Le mélange d’insulines à l’avance ou juste avant l’injection ne doit se faire que sur les conseils du médecin. Cependant, des habitudes constantes doivent être suivies.
• HUMALOG® MIX™ : Ne jamais administrer par voie intraveineuse. L’administration d’insuline lispro aux enfants de moins de 12 ans doit être envisagée uniquement dans le cas d’un bénéfice attendu par rapport à
l’insuline rapide. ♦ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES* : Médicaments à effet hyperglycémiant : contraceptifs oraux, corticostéroïdes ou traitements substitutifs par hormones thyroïdiennes, danazol, béta-2
sympathomimétiques. Médicaments à effet hypoglycémiant : hypoglycémiants oraux, salicylés, sulfamides antibactériens, certains antidépresseurs, certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II, bêtabloquants, octréotide ou alcool. Le médecin doit être consulté en cas de prise simultanée d’autres médicaments avec HUMALOG® et HUMALOG® MIX™ (cf. Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi). ♦ FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Les données sur un grand nombre de grossesses exposées n’indiquent pas d’effet indésirable de l’insuline lispro sur la grossesse ou sur
la santé du fœtus/nouveau-né. Il est essentiel de maintenir un bon équilibre glycémique chez la patiente traitée avec de l’insuline (diabète insulino-dépendant ou gestationnel) pendant toute la grossesse. Les patientes
diabétiques allaitantes peuvent nécessiter une adaptation de la dose d’insuline, de leur régime ou des deux. ♦ EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES* : Capacités
de concentration et réflexes peuvent être diminués en cas d’hypoglycémie. Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie. ♦ EFFETS INDESIRABLES* :
• Le plus fréquent : L’hypoglycémie qui peut entraîner la perte de connaissance et dans des cas extrêmes, la mort. • Fréquent : allergie locale. Rare mais potentiellement plus grave : allergie générale. • Peu fréquent :
Lipodystrophie au site d’injection. • Cas d’œdèmes rapportés lors du traitement par insuline, en particulier si un mauvais contrôle métabolique précédent est amélioré par une insulinothérapie intensifiée. ♦ SURDOSAGE*.
♦ PHARMACODYNAMIE*. ♦ INCOMPATIBILITES* : HUMALOG® : Les préparations d’HUMALOG® ne doivent pas être mélangées avec des insulines produites par d’autres fabricants ou avec des préparations
d’insuline d’origine animale. HUMALOG® flacon : Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments sauf sur les conseils d’un médecin. HUMALOG® MIX™ : Ce médicament ne doit pas être mélangé
avec d’autres médicaments. ♦ DUREE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION*. ♦ PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION ET DE MANIPULATION*. ♦ CONDITIONS DE PRESCRIPTION
ET DE DELIVRANCE* : LISTE II. INFORMATIONS ADMINISTRATIVES/PRISE EN CHARGE* : Remb. Séc.Soc. à 65 %. Collect. • EU/1/96/007/002 : HUMALOG® flacon - Boîte de 1 - CIP 3400934142680 - Prix :
20,12 €. • EU/1/96/007/004 : HUMALOG® cartouches - Boîte de 5 - CIP 3400934373930 - Prix : 37,28 €. • EU/1/96/007/031 : HUMALOG® KWIKPEN™ stylo - Boîte de 5 - CIP 3400938510980 - Prix : 40,58 €.
• EU/1/96/007/008 : HUMALOG® MIX25™ cartouches : Boîte de 5 - CIP 3400934944512 - Prix : 38,87 €. • EU/1/96/007/033 : HUMALOG® MIX25™ KWIKPEN™ stylo - Boîte de 5 - CIP 3400938511062
- Prix : 40,58 €. • EU/1/96/007/006 : HUMALOG® MIX50™ cartouches - Boîte de 5 - CIP 3400934944680 - Prix : 38,87 €. • EU/1/96/007/035 : HUMALOG® MIX50™ KWIKPEN™ stylo - Boîte de 5 - CIP
3400938511123 - Prix : 40,58 €. ♦ Date de dernière révision : 18 avril 2011. ♦ *Pour une information complète, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site internet
de l’ANSM. ♦ Représentant local : LILLY FRANCE - 24 boulevard Vital Bouhot, CS 50004, 92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX. ♦ Information Médicale et Pharmacovigilance : Tél. : 01.55.49.32.51 ou n°vert :
0.800.00.36.36 - Fax : 01.55.49.33.07. ♦ Société par Actions Simplifiée au capital de 358 511 701 € - 609 849 153 R.C.S. Nanterre - HUMALOG® et HUMALOG® MIX_MLA_ version3-janvier2013.
Lilly France 24 boulevard Vital Bouhot
CS 50004 - 92521 Neuilly sur Seine Cedex
Tél. : 01 55 49 34 34 - Fax : 01 41 44 02 47
www.lilly.fr - S.A.S. au capital de 358 511 701 €
609 849 153 R.C.S. Nanterre
Information Médicale :
ou 01 55 49 32 51
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Avant de prescrire, consultez la stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 recommandée par la HAS. www.has.fr