Prise en charge d’un coma acido cétosique en 2013

DES Médecine interne 29 novembre 2013 Noémie GENSOUS

•

Epidémiologie

•

Physiopathologie

•

Clinique

•

Para-clinique

•

Prise en charge thérapeutique

•

Diabète de type 1 fulminant

•

Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 1

• Peut révéler un diabète de type 1 ou survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie • Survenue plus rare chez les patients diabétiques de type 2 – Barski L. et al. Comparison of diabetic ketoacidosis in patients with type1 and type2 diabetes mellitus. Am J Med Sci. 2013 Apr – – Etude rétrospective entre 2003 et 2010. 201 patients avec diagnostic d’acidocétose diabétique.

166 patients = 82,6% diabétiques de type 1. 35 patients = 17,4% diabétiques de type 2.

– Patients plus âgés. Tableaux plus sévères. Taux de mortalité toutes causes plus élevé dans le groupe DT2.

• Insulinorésistance. Couplée à une baisse de la production d’insuline.

• • Sujets afro-caribéens Plus âgés, en surpoids/obèses, histoire familiale • Possibilité d’interrompre le traitement par insuline; traitement par ADO

• 4 à 9 % des causes d’hospitalisation des patients diabétiques • Taux de mortalité inférieur à 5 % en moyenne actuellement Extrêmes allant de 0 à près de 15 % : expérience des centres, âge des patients, comorbidités,… Icks A. et al. Frequency and cost of diabetic ketoacidosis in Germanystudy in 12,001 paediatric patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013 Jan 12 001 patients diabétiques de 0 à 19 ans. Année 2007.

457 soit 3,8% ont eu au moins un épisode d’acidocétose.

Absence d’acidocétose : cout annuel 3 300 Euros ( 693 € ) 1 épisode d’acidocétose : cout annuel 6 935 Euros ( 4 145 € ) ≥ 2 épisodes d’acidocétose : cout annuel 10 728 Euros ( 8 092 € )

Physiopathologie Insulinopénie / Elévation hormones de contre régulation

 

Hyperglycémie Lipolyse

- Glycogénolyse, néoglucogénèse hépatique - Baisse captation glucose  - Glycosurie - Polyurie / Polydipsie - Déshydratation, Perte énergétique - Dégradation du tissu adipeux, acides gras libres - Cétogenèse hépatique  - Cétonémie, cétonurie - Acidose métabolique

Syndrome cardinal Acidocétose

Acidose métabolique :

• • Acides gras libres : acide acéto-acétique et acide beta-hydroxybutyrique Diminution de la contractilité myocardique, diminution du tonus vasculaire, baisse de la sensibilité aux catécholamines

Sodium

 Fuite sodée

Troubles hydro-électrolytiques



Potassium

Transfert extra cellulaire du K+

Clinique

• • Apparition en quelques jours Début brutal possible : enfant, femme enceinte, arrêt d’une pompe à insuline •

Syndrome cardinal

– Syndrome polyuro-polydipsique – Asthénie, anorexie – Déshydratation globale extra et intra cellulaire • Collapsus cardio vasculaire dans 25% des cas •

Syndrome de cétose

– Haleine acétonique – Troubles digestifs : 80% avec nausées et vomissements. 40% avec douleurs abdominales. Tableaux pseudo-chirurgicaux.

•

Syndrome d’acidose

Troubles respiratoires : Polypnée : 90-100% des cas Dyspnée à 4 temps de Kussmaul Troubles neurologiques : 10% des patients ont un coma clinique 20% ont une conscience normale 70% sont obnubilés •

Hypothermie

•

Phase de pré coma diabétique = phase de cétose simple

•

Stade de coma acidocétosique = phase d’acidocétose

Bilan complémentaire

•

Glycémie

> 2,5 g / L (13,7 mmol/L) • Bandelette urinaire : Glycosurie , Cétonurie •

Cétonémie

•

Retentissement :

• Natrémie • Kaliémie, ECG • Acidose métabolique (pH < 7,30) non compensée (RA < 15 mmol/L) à trou anionique augmenté • Insuffisance rénale aigue fonctionnelle, Hémoconcentration • • Calcul de l’osmolalité effective plasmatique : 2 (Na + Natrémie corrigée : déficit hydrique effectif + K + ) + Gly + Urée

•

Facteur déclenchant :

Découverte DT 1 ( 10% des cas) Erreur de traitement, prise médicamenteuse – Bilan infectieux : Hémocultures, ECBU, RP – Ischémie myocardique : ECG, troponinémie – Grossesse – Guidés selon le contexte : pancréatite aigue, néoplasie, pathologie endocrinienne,…

Prise en charge thérapeutique

•

Urgence ! 3 principes :

- L’eau et les électrolytes perdus doivent être remplacés - La carence en insuline doit être corrigée - Le facteur déclenchant doit être traité

•

Rééquilibration hydro-électrolytique

- Expansion volémique si collapsus - Réhydratation par SSI : 6 à 8 L en 24h dont la moitié au cours des 6 premières heures - Pas d’alcalinisation •

Insulinothérapie IVSE

– – Débit initial : 0,1 U / kg / h (+/- bolus de 0,1 U / kg) Doubler la dose toutes les heures si acidose / cétonurie persistent – Quand glycémie < 2 g / L : Diminuer les apports d’insuline de moitié et supplémentation glucidique par G5 ou G10 – Arrêter plusieurs heures après la disparition de la cétonurie

•

Faibles doses d’insuline

• Années 60-70 : hautes doses d’insuline 200 à 300 UI / jour • Pas de supériorité par rapport aux faibles doses • Utilisation d’insulines rapides (Actrapid, Umuline) plutôt que d’analogues de l’insuline (Glulisine, Aspart, Lispro = Apidra, Novorapid, Humalog) IVSE • Analogues rapides de l’insuline : possibilité d’utilisation SC • Insuline lente glargine (Lantus) : poursuite / reprise. Limitation du risque de rebond de l’hyperglycémie. Transition voie IV / voie SC.

•

Supplémentation potassique

– Anticiper les mouvements potassiques !

– Objectif : kaliémie entre 4 et 5 mmol/L – 1 à 2 g de KCl par litre de soluté de réhydratation – Surveillance régulière •

Traitement du facteur déclenchant

•

Surveillance :

– Glycémie capillaire et BU horaires – Ionogramme sanguin toutes les 4 heures

Diabète de type 1 fulminant

• • 1 ère description en 2000 56 patients japonais avec • découverte de DT1 11 patients avec caractéristiques spécifiques • Début brutal, décompensation acido-cétosique sévère • Absence de marqueurs d’auto-immunité • Quasi normalité de l’HbA1c

• Critères proposés par Imagawa : Survenue d’une cétose ou d’une acidocétose, rapidement après le début des symptômes d’hyperglycémie (environ 7 jours) Hyperglycémie importante > 16 mmol/L, associée à un niveau quasi normal d’HbA1c à la première visite Niveau d’excrétion urinaire de peptide C < 10 ug/jour ou un niveau à jeun de peptide C < 0,3 mg / L et < 0,5 mg / L après injection intraveineuse de glucagon ou en post prandial • • • • Absence d’Ac anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline Elévation des enzymes pancréatiques Syndrome pseudo grippal, symptômes gastro-intestinaux Survenue au cours de la grossesse ou dans le post partum

• Nette prédominance dans les populations japonaise et coréenne Cho et al. 2007 Diabetologia Fulminant type 1 diabetes in Korea : high prevalence among patients

with adult-onset type 1 diabetes :

7,1 % des cas de diabètes nouvellement diagnostiqués • Quelques cas rapportés chez des patients caucasiens Moreau C. et al. 2008 Diabetes and metabolism Fulminant type 1 diabetes in Caucasians : a report

of three cases

• Mécanisme physiopathologique non complètement élucidé • Destruction brutale et irréversible des cellules β des ilots pancréatiques

Imawaga et al. Diabetologia 2005

•

Mécanisme non immunologique ?

– Absence d’insulite sur les biopsies pancréatiques – Absence d’anticorps

• Infection virale favorisante?

– Période hivernale, syndrome pseudo-grippal – Entérovirus, HHV6, Virus des oreillons, Grippe •

Terrain génétique particulier

– – Haplotype DRB1*0405-DQB1*0401

41,8 % des cas Imagawa et al. 2005 Diabetologia

Mutation CT60GG du gène CTLA4

. Ikegami et al. 2006. J Clin Endocrinol Metab

•

Evolution

Pas de phase de ‘lune de miel’ Difficultés d’équilibration de l’insulinothérapie

Thérapeutiques DT1

• Pronostic révolutionné par la découverte de l’insuline • Mais morbi-mortalité importante persistante – Complications aigues – Complications chroniques, dégénératives – Traitement ‘palliatif’ •

Thérapeutiques alternatives

– Transplantation ilots pancrétiques / pancréas – – Pancréas artificiel Immunothérapies

Immunothérapies DT1

• DT1 est une maladie auto-immune. Production d’auto-anticorps (pas d’effets délétères propres) et lymphocytes T auto-réactifs.

• Modèles : Essais d’immunothérapies chez souris NOD (non obese diabetic) – Stopper la progression de la maladie, restaurer la tolérance vis à vis des cellules β, induire une rémission de la maladie : Sérum anti-lymphocytaire, Anticorps monoclonaux anti-CD3 et anti-CD4. Administration d’auto-antigènes.

Immunosuppression non spécifique : Ciclosporine, Anti CD20.

Pré - requis

• • • Immunothérapies sont des alternatives viables si proposées à un stade précoce de la maladie : proportion suffisante de cellules β viables.

Efficacité d’autant plus importante que maladie précocement traitée (jours suivant le diagnostic d’hyperglycémie).

Traitement d’urgence ! • Immunothérapie chez les patients à risque de DT1? Tests génétiques, Détection des anticorps spécifiques Pas de fiabilité excellente, pas d’information sur le stade précis de la maladie Screening de populations larges • Rapport bénéfices / risques

Teodora P. et al. Recent Lessons Learned From Prevention and RecentOnset Type 1 Diabetes Immunotherapy Trials. Diabetes Janv 2013.

Ciclosporine

• • Feutren G, et al. Cyclosporin increases the rate and length of remissions in insulin-dependent diabetes of recent onset. Results of a multicentre double-blind trial. Lancet 1986 The Canadian-European Randomized Control Trial Group. Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention. Association of 1 yr of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes 1988 • Ciclosporine à 7,5 mg/kg/jr ou 10 mg/kg/jr.

• • Baisse significative des besoins en insuline. Augmentation de la production endogène d’insuline (peptide C).

• Peu d’effets secondaires : néphrotoxicité.

• Rechutes à l’arrêt du traitement ou lors de baisses de posologies.

Administration d’auto antigènes

• • Nouveaux DT1 Administration SC de placebo ou du peptide • • 131 patients, DT1 < 15 jours Insuline orale quotidienne ou placebo

• • • • • • Prélèvement de sang de cordon 116 720 nouveaux nés HLA DQB1 11 225 enfants prélevés régulièrement pour recherche d’auto-anticorps Randomisation (224) : placebo ou insuline intra nasale quotidienne 56 diabètes dans le groupe insuline, 53 dans le groupe placebo • • Parents au 1 er et 2 nd degrés Si à risque (339) : randomisation : Observation Insuline SC biquotidienne + IV 4 jrs par an • 69 diabètes dans le groupe interventionnel, 70 dans le groupe observationnel Lancet 2008

NEJM Février 2012 Lancet Juillet 2011

Anti – CD3

• Essais de phase II • • • • Anticorps monoclonal anti-CD3 humanisé 24 patients randomisés : Groupe contrôle Groupe interventionnel : 14 jours de ttt Production d’insuline persistante chez 9 des 12 patients traités (contre 2) Baisse des besoins en insuline, baisse de l’HbA1c NEJM 2002 • • • • • 80 patients, randomisés, contre placebo Anticorps IgG1 anti-CD3 humanisé, 6 jours de suite Production d’insuline persistante plus importante chez les sujets traités Doses d’insuline exogène moindres Effets plus marqués chez sujets avec masse cellulaire β résiduelle plus importante

• Essais de phase III • • • 516 patients : Placebo ou 3 régimes de doses différents Pas de résultat significatif sur le CJP CJP : dose d’insuline nécessaire < 0,5UI/kg/j et HbA1c < 6,5 % Lancet 2011

GlaxoSmithKline and Tolerx announce phase III DEFEND-1 study of otelixizumab in type 1 diabetes did not meet its primary endpoint

- Diminution des doses d’otelixizumab - Doses 15 fois moindres : 3,1 mg vs 48 mg

Lancet 2011

CTLA4 - Ig

Diabetes Care Juillet 2009

Anti – TNF α

Lancet Avril 2013

IL1 - inhibiteurs

NEJM Nov 2009

Anti – CD20

JAMA, Avril 2009

Immunothérapies DT1

‘ Persistance is the twin sister of excellence’

• Nécessité d’essais randomisés bien menés, Choix du critère de jugement • Auto –antigènes : Type, voie d’administration, Doses, … • Discuter les stratégies de combinaisons thérapeutiques • Identifier les populations qui pourront le plus bénéficier de ces thérapeutiques

Tout est possible …

• • Patient de 27 ans 7,6 kms de nage 360 kms de vélo 84,4 kms de course à pied

• • Apports caloriques : 16 000 kCal Boissons : 23 litres • 18 UI de Novorapid

Merci pour votre attention.

Anticorps anti CD3

• Belghith M, Bluestone JA, Barriot S, Megret J, Bach JF, Chatenoud L. TGF- beta-dependent mechanisms mediate restoration of self-tolerance induced by antibodies to CD3 in overt autoimmune diabetes. Nat Med 2003 • Chatenoud L. Immune therapy for type 1 diabetes mellitus-what is unique about anti-CD3 antibodies? Nat Rev Endocrinol 2010 • Délétion / Anergie des lymphocytes T effecteurs • Lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+