Transcript 20120219市民公開講座v2

糖尿病の最新治療
糖尿病市民公開講座
「糖尿病治療はここまですすんだ」
2012年2月19日（日） 14:00～16:00
東武バンケットホール上尾 サロン館 ４階 フローラ
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い！
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
川越市広報室撮影
2009年11月14日
糖尿病は健康寿命を15年短縮させる
心筋梗塞発症率の比較
（1,000人･年）
30
25
20
男性
女性
糖尿病（＋）
糖尿病（＋）
糖尿病（－）
糖尿病（－）
15
10
5
0
年齢 20 31 41 46 51 56 61 66 71 76 81
-30 -40 -45 -50 -55 -60 -65 -70 -75 -80 -85
20 31 41 46 51 56 61 66 71 76 81
-30 -40 -45 -50 -55 -60 -65 -70 -75 -80 -85
男性
糖尿病あり、なし間の
発症平均年齢の差
女性
心筋梗塞 / 総死亡
14.6 14.2
心筋梗塞 / 脳卒中 / 総死亡
15.1 14.6
カナダ・オンタリオ州の20歳以上の住民について、1994年から2000年の間における
心血管イベント発症状況を、糖尿病の有（n=379,003）無（n=9,018,082）別に調査した。
Booth GL. et al.: Lancet,368,29,2006.
糖尿病患者は平均寿命が短い
日本人糖尿病の平均死亡時年齢と日本人一般の平均寿命の比較
（歳）
平平
均均
死寿
亡命
時（
年日
齢本
人
（
糖一
尿般
病）
）
日本人一般（男性）
糖尿病（男性）
日本人一般（女性）
糖尿病（女性）
90
84.6
81.9
78.8
80
73.4
70
60
77.6
75.9
13.0
13.5
13.9
10.3
63.1
64.9
9.6
9.4
66.5
71.6
68.4
68
50
1971～1980年
1981～1990年
1991～2000年
堀田 饒 ほか．糖尿病 2007;50(1):47-61より作図
これまでの治療でよいのか？
病態にあった薬物治療
降圧薬と糖尿病薬の発売年次
レニン阻害薬
ARB
9
ACE阻害薬
8
α1遮断薬
治 7
療
薬
の
種
類
（
数
）
Ca拮抗薬
6
β-ブロッカー
4
利尿薬
3
アドレナリン作動性
ニューロン遮断薬
チアゾリジン誘導体
1995年
米国 使用承認
BG薬
SU薬
1950
BG薬
FDA:乳酸アシード－シスの副作用
によりフェンホルミン使用禁止を最終確定
α-GI
血管拡張薬
1
DPP4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
非SU系
インスリン分泌系薬
中枢α2刺激薬
5
2
インクレチン薬
1960
1979
1970
1980
1990
2000
2010
海外で承認されている薬物！
Amylin Symlin®：
膵島より出されるホルモン補充！
Orlistat Xenical®： ⇒ cetilistat
腸管での脂肪分解酵素阻害 食べても吸収されず
Bromocriptin Cycloset®：
FDAが血糖降下薬で大血管合併症に関するデータを要
求するようになり初めて認可(2009年5月)
Colesevelam Welchol®: ⇒ colestimide
脂質異常症で使用 胆汁酸吸着剤(2009年1月成人，9月小児)
このような薬も開発中！
SGLT-2 阻害薬：
尿からのブドウ糖は排出を促進する。血圧も低下！
Glucokinase活性薬：
β細胞ブドウ糖センサー活性化でインスリン分泌促進
PPARx：
PPARα/γ作動薬
Hydroxychloroquine:
インスリン血中濃度を維持することで血糖低下
GPR40作動薬：
インスリン分泌促進薬 (TAK-875)
インスリン経口薬/吸入薬：
インスリン注射に代わるインスリン補充
2010年 第53回日本糖尿病学会年次学術集会（岡山） 「新規抗糖尿病薬」シンポジウム
2型糖尿病の治療
インスリン治療
食
事
・
運
動
療
法
経口血糖降下薬
＋
基礎インスリン
経口血糖
降下薬
（単剤）
経口血糖
降下薬
（併用）
インスリン
導入
混合型
インスリン
基礎インスリン
＋追加インスリン
（強化インスリン療法）
これがきっと間違い！
これまでの治療でよいのか？
診断基準の見直し
その血糖で放置して大丈夫？
糖尿病の合併症
膵臓β細胞の疲弊
合併症
網膜症
腎症
HbA1c(NGSP)≧6.5%
空腹時血糖≧126mg/dl
随時血糖≧200mg/dl
75ｇOGTT血糖２時間値≧200mg/dl
診断基準 （日本糖尿病学会）
神経障害
糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP)カットオフポイント
網
膜
症
の
頻
度
(n=～19,000)
●HbA1c(NGSP) ≧6.5%で糖尿病を診断すべきである。
●IFGやIGTという言い方は止め、HbA1c(NGSP)が6.0%以上
では効果的な予防介入を行うべきである。⇒メタボ
DIABETES CARE 32: 1327-1334, 2009
糖尿病 とは？
血糖が上昇する病気です
HbA1C(NGSP) 6.5%以上
空腹時 126mg/dl以上，
随時血糖 200mg/dl以上，
負荷後 200mg/dl以上
放置すると合併症(網膜症)
（糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）
SU薬＆メトホルミン併用患者／
インスリン治療患者 のA1Cと死亡リスク
SU薬とメトホルミン併用
A1C(%)
インスリン治療
A1C(%)
UK general practice research database (GPRD)
1986年-2008年の英国実地診療データベースより50歳以上の糖尿病患者のうちSU薬とメトホルミン
併用患者27 965人とインスリン治療患者20 005人の死亡率とA1Cとの関連を検討した。
Lancet 2010; 375: 481–89
低血糖対策！
必ずブドウ糖を用いる 10gで血糖50mg/dl上昇
これまでの治療でよいのか？
病態の見直し
メタボ対策！
メタボ＝内臓肥満（内臓脂肪）は見かけでは
わからない!?
19
冠血管危険因子集積状態=
Syndrome X
インスリン抵抗性
耐糖能異常
高インスリン血症
VLDL-TG上昇
HDL-C低下
高血圧 Dr.Reaven 1988
メタボリック
シンドローム
Deadly Quintet
りんご型
肥満
(android)
耐糖能異常
高TG血症
高血圧
上半身肥満
喫煙
Dr.Kaplan 1989
洋ナシ型
肥満
(gynoid)
Insulin Resistance
Syndrome
2型糖尿病
高インスリン血症
異常脂質血症
高血圧
肥満 Dr.DeFronzo 1991
腹腔内脂肪蓄積症候群
耐糖能異常
高TG血症
HDL-C低下
高血圧
内臓脂肪蓄積
Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群
松澤先生 1987
Dr. Kissebah
1982
Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923
腹部CT画像
腹部CT画像
腹部CT画像
V:174cm2, S:76cm2
V:96cm2, S:209cm2
V:腹腔内脂肪面積
S:皮下脂肪面積
メタボ
V:260cm2, S:310cm2
V:81cm2, S:100cm2
２型糖尿病患者のBMIと内臓脂肪面積
n (M/F)
429(M/F 244/185)
年齢 (歳)
61.0±13.1
罹病期間 (年)
11.9±9.7
2
BMI (kg/m )
24.6±4.6
HbA1c (%)
9.1±2.2
FPG (mg/dl)
180±76
TG (mg/dl)
166±85
T-chol (mg/dl)
208±54
HDL-chol (mg/dl)
48±16
収縮期血圧（mmHg） 133±18
拡張期血圧（mmHg） 75±9
内蔵脂肪面積が
100cm2以上
BMI ≧ 25 kg/m2
男性患者の89%
女性患者の88%
BMI ＜ 25 kg/m2
男性患者の50%
女性患者の32%
(cm2)
male
female
r=0.60
p<0.0001
male
内
臓
脂
肪
面
積
female
BMI(kg/m2)
川崎医科大学附属病院糖尿病内分泌内科 入院患者
メタボリックシンドローム
内
臓
脂
肪
の
蓄
積
イ
ン
ス
リ
ン
抵
抗
性
高血圧
空腹時高血糖
脂質代謝異常
動
脈
硬
化
症
・糖尿病患者の急性心筋梗塞は、はっきりした
症状がないことが多い（無症候性：非定型的）。
・発症時には冠動脈に多枝病変を有するなど
すでに病変の進行した例が多く、心不全、不整脈
を起こしやすい。
・定期的な心電図評価と共に、原因不明の血糖の
悪化や従来と異なる不整脈の出現などの場合は、
急性心筋虚血を疑い、心電図、心エコー、血液検査
等での評価が必要である。
＜冠動脈多枝狭窄病変＞
・糖尿病は脳梗塞の独立した危険因子で、非糖尿病者
の２～４倍高頻度である。
・脳血管障害では、小さな梗塞が多発する傾向があり、
一過性脳虚血発作や軽い麻痺をくり返し、徐々に
認知能力の低下に至る例もある。
・頸動脈エコー、頭部Ｘ線ＣＴ、頭部ＭＲＩ等で評価する。
・動脈硬化症の予防・進展防止には、血糖のみならず
血圧、脂質のコントロールが重要である。
＜多発性脳梗塞、白質病変＞
糖尿病患者で
糖尿病を合併する高血圧の治療計画
治療開始血圧 130/80mmHg以上
生活習慣の修正・血糖管理と同時に薬物療法*
第一選択薬：ACE阻害薬、ARB
効果不十分
用量を増加
Ca拮抗薬、利尿薬を併用
効果不十分
3剤併用：ARBあるいはACE阻害薬、Ca拮抗薬、利尿薬
降圧目標 130/80mmHg未満
* 血圧が130-139/80-89mmHgで生活習慣の修正で降圧目標が見込める場合は、
3か月を超えない範囲で生活習慣の修正により降圧を図る
高血圧治療ガイドライン2009.
LDL-コレステロール値と冠動脈イベント発症率との関係
30
25
20
4S - Placebo
Rx – スタチン治療
PRA – プラバスタチン
ATV – アトロバスタチン
２次予防（一度心筋梗塞を起こした人）
4S - Rx
LIPID - Placebo
15
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
HPS - Rx
TNT – ATV10 HPS - Placebo
10
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
PROVE-IT – ATV
AFCAPS - Placebo
5
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0
40
(1.0)
6
AFCAPS - Rx
60
(1.6)
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
１次予防（心筋梗塞をおこしてない人）
140
(3.6)
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
LDL-コレステロール mg/dL (mmol/L)
29
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
スタチン介入大規模臨床試験における
LDL-Cと冠動脈疾患イベント発症率の関係
4S DM
(placebo)
糖尿病 心血管病あり
Patient with CHD event (mean%)
心血管病あり
心血管病なし
30
CARE DM
4S DM
(placebo)
(simvastatin)
LIPID DM
(pravastatin)
20
20
CARE DM
(pravastatin)
15
10
CARE
(pravastatin)
5
4S
(simvastatin)
CARE
(placebo)
LIPID
(pravastatin)
LIPID DM
(placebo)
LIPID
(placebo)
1.5
58
2.0
77
2.5
3.0
116
WOSCOPS
(placebo)
WOSCOPS
(pravastatin)
AFCAPS
(lovastatin
)
0
4S
(placebo)
AFCAPS
(placebo)
3.5
4.0
154
4.5
Mean LDL cholesterol ( mmol / l ) (mg/dl)
5.0
193
5.5
Fisher M:Heart,90(3),336-340(2004)
これまでの治療でよいのか？
病態の見直し
インクレチン薬とインスリン強化療法
U.K. Prospective Diabetes Study Group.: U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6
years‘ therapy of type ２ diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995 Nov;44(11):1249-58.
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, DeFronzo RA; San Antonio metabolism
study.: Beta-cell dysfunction and glucose intolerance: results from the San Antonio
metabolism (SAM) study. Diabetologia. 2004 Jan;47(1):31-9.
IGTの段階から膵β細胞機能は低下している
膵β細胞機能
∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR
40
Lean
30
Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,
Diabetologia 41:31-39, 2004;
JCEM 90:493-500, 2005;
Diabetes 55:1430-35, 2006
20
10
Obese
0
正常血糖 耐糖能異常 糖尿病
2-Hour PG
(mg/dl)
血糖がちょっと高めの段階から膵β細胞量は低下している
250
p<0.001
200
p<0.01
150
100
膵臓β細胞量
ß-cell Volume
(%)
空腹時血糖
FPG
(mg/dl)
124 autopsies 剖検例の解析
50
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
4
3
p<0.01
2
p<0.001
1
0
正常血糖
血糖上昇
糖尿病
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
2型糖尿病でみられる膵島機能障害
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
α細胞
肝糖産生
膵島
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞（減少）
インスリン
分泌低下
促進が弱まる
糖取り込み
36
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
血中インスリン (µU/mL)
インクレチン効果の発見と臨床応用の歴史
健康人
300
経口ブドウ糖(n=2)
静注ブドウ糖 (n=2)
250
インクレチン効果
200
150
100
50
0
0
20
40
60
80
時間 (分)
100
120
McIntyre N et al. Lancet. 1964;2(7349):20-1より改変
1986
インクレチン効果が2型
糖尿病患者では減弱し
ていることが示される
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体刺激薬
時系列
1900
1910
1920
1902
腸管で産生された因子に
よって膵臓からのインスリ
ン分泌が刺激されるという
ことが初めて観察された。
1930
1940
1950
1970
1964
インクレチン効果の立証
(経口vs 静脈内ブドウ糖投与)
1932
インクレチンという語が
初めて作られ、定義される
02-10-OTH-09-J-A103-SS
1964
1980
1990
2000
1987
GLP-1が ヒトの
インクレチンであ 1995
ることが示される DPP-4がGLP-1
及びGIPを分解
することが見出
1973
される
GIPがヒトのインクレチン
であることが示される
インクレチン関連薬
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Phe
36
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
インクレチンに基づく
糖尿病治療薬
ヒトGLP-1
Gila Monster
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
O
F
H
N
NH2
O
F
N
N
N
OH
N
N
NC
F
ヒトGLP-1アナログ
GLP-1受容体アゴニスト
ビルダグリプチン シタグリプチン
アログリプチン
(例)リラグルチド
(例)エキセナチド
CF3
２型糖尿病
膵β細胞が進行性に滅びる！
膵β細胞を守る！
インスリン補充
基礎分泌補充
（ブドウ糖補給なしでも必要）
追加分泌補充
（食事などでブドウ糖追加）
補正
（血糖が高い場合の補正）
インスリン不足を生理的に補う
空腹時の介入
食事に伴う介入
＋
＋
インスリン補充療法(摂食可能)
生理的インスリン補充とは？
x:時間
y:インスリン濃度
X: 種類，量
皮下注射のタイミング
Y: インスリン濃度
インスリン／GLP-1受容体作動薬
使用法 各器材ごとの説明書
33G世界一極細のインスリン用注射針
プレス加工技術で世界的に有名な岡野工
業株式会社との共同開発
SMBGに用いる機種
ISO国際標準化
2006年版
SMBGに用いる機種
ISO国際標準化
2010年10月版
POINT OF CARE TESTING
POCT（Point of Care Testing）は、患者さんがいる
その場で、簡便・迅速に実施する臨床検査[薬]
SMBG=self monitoring of blood glucose
（ 測定ではない！ ISO 15197で誤差は血糖が
75mg/dl以上で±20%ならOK）
POINT OF CARE TESTING
POCT（Point of Care Testing）は、患者さんがいる
その場で、簡便・迅速に実施する臨床検査[薬]
SMBG=self monitoring of blood glucose
（ 測定ではない！ ISO 15197で誤差は血糖が
75mg/dl以上で±20%ならOK）
Interferences Eliminated:
Hematocrit,
Ascorbic Acid,
Uric Acid,
Acetaminophen,
Bilirubin,
Maltose,
Galactose,
Xylose,
Oxygen
持続血糖モニター
埼玉医科大学附属病院、埼玉医科大学総合医療センターなどでも実施しています
http://www.medtronic-diabetes.co.uk/product-information/ipro-2.html
HbA1cの国際標準化
NGSP値
6.5%
1
JDS
（日本）値
6.1%
NGSP値
6.5%
NGSP
（米国）値
6.5%
HbA1c(NGSP値)に相当する値：
HbA1c(国際標準値)＝HbA1c(JDS値)+0.4%
13
患者さん向リーフレット
●まだまだ必要な生活習慣の適正化
●病診連携での糖尿病管理
糖尿病食事療法のための
食品交換表
第6版
2002.5～2008.3
(200 万部販売)
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
食品交換表の特徴
食品分類表
・日常の食品を主として含まれ
る栄養素によってⅣ群、6表と
調味料に分類
・１単位：80kcal
・各表1単位あたりの
平均栄養素含量を表示
・各表に食品の１単位当たりの
重量を掲載
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
運動療法
運動はブドウ糖、脂肪酸の利用を促進し、インスリン抵抗性を
改善する効果があるので、重要である。
1）強度：自覚的に「きつい」と感じない程度
（心拍数：100～120/min）
2）歩行運動
運動量：男性 9200歩/日
女性 8300歩/日
3）1週間に3日以上行う
注：インスリンや経口血糖降下薬（ SU薬）治療者は
低血糖に注意
特別な運動をしなくても、日常生活における身体活動量を増やす（身体を動かす、長時間
座っていない、エレベーターを使わない・・・・）だけでも、長時間継続すれば効果がある。
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
身体活動チェックと評価
1. 運動指導後、日常生活の中で、意識的に体を動かすよう
になりましたか
1.はい 2.いいえ
2. 1日の中で、外を歩く時間は合計して30分以上
ありますか
＊ 1日当たり平均何分歩いていますか
1.はい 2.いいえ
3. 1回30分以上の運動を、週2回以上、6ヶ月以上実践 して
いますか
＊「はい」と答えた人にお聞きします。どんな運動ですか
1.はい 2.いいえ
4. 運動指導後、歩行スピードは速くなりましたか
1.はい 2.いいえ
5. 運動指導後、体力に自信がついてきましたか
1.はい 2.いいえ
（
（
（
（
（
）分
）
）
）
）
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
松田昌文撮影
iPhone 4S
2011年11月14日
専門医への紹介



1型糖尿病など、2型糖尿病以外が疑われる
ｹﾄｱｼﾄﾞｰｼｽや高血糖高浸透圧状態など急性合併症
インスリン治療の導入（不慣れな場合）
かかりつけ医
専門医
紹介状への記載項目
 紹介目的
 これまでの治療の経過・内容
 糖尿病合併症の検査結果
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成
かかりつけ医への逆紹介


2型糖尿病で治療方針が確立し病勢が安定
1型糖尿病の場合も安定すれば
かかりつけ医
専門医
逆紹介状への記載項目
 治療の経過・内容
 教育の内容
 糖尿病合併症の検査結果
「健康日本21」の糖尿病対策検討委員会作成