Transcript 20141007nakayama

Journal Club 2014年10月7日(火)
Low-Dose Dopamine or Low-Dose
Nesiritide in Acute Heart Failure
With Renal Dysfunction
～The ROSE Acute Heart Failure
Randomized Trial～
JAMA ; 310: 23: 2533-2543.
聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院救命救急センター
中山太雅(代謝・内分泌内科)
DESIGN ①
■多施設2重盲検プラセボ比較試験
■2010年9月～2013年3月までに入院した急性心
不全症例に対してROSE studyが施行された。
●ROSE：Renal Optimization Strategies Evaluation
低用量Dopamine(2μg/㎏/min)もしくは低用量
Nesiritide(0.005μg/㎏/min)を利尿療法として施行
し、心うっ血改善と腎機能保持の効果を解析する。
DESIGN ②
＜Inclusion criteria＞
■急性心不全と腎不全を合併する360人を対象
■腎不全：eGFR 15～60ml/min/1.73m2
■急性心不全の診断は少なくとも1徴候（呼吸困
難、起坐呼吸、浮腫）と1症状（ラ音、浮腫、腹
水、CXp上の肺血管うっ血）が必要で心駆出率
（EF）は関与しない。
DESIGN ③
また、試験施行にあたり下記が条件とされた。
■毎日Lasixを内服していた被験者は元々の量の2.5
倍にあたる1日推奨投与量最大600mg/dayまで経
静脈的にラシックスを投与。
■外来でLasixを内服していなかった被験者は入院
後Lasix 80mg/dayを経静脈的に投与。さらに、1日
投与量の半分を少なくとも2回に分けbolusで投与。
■全ての被験者に食塩2g/日と水分2L/日の制限。
DESIGN ④
■360人の被験者を以下の手順で割りつけた。
Ⅰ.無作為非盲検下で1:1 の割合でNesiritide (177
人)とDopamine(183人)の2群に割り付け
Ⅱ.2群を無作為2重盲検下で治療群とPlacebo群に
2：1で割り付け（N:119/P:58、D:122/P:61）
Ⅲ.各治療群(Nesiritide 119人、Dopamine 122人)
とPlacebo群合計(119人)で実際に治療介入が
あったかどうか確認し72時間主要転帰の確認
※N：Nesiritide、D：Dopamine、P：Placebo
割り付け方法
DESIGN ⑤
■すべての被験者は試験開始前に下記の項目を
チェックされている。
●vital sign、血清Cr値、血清cystatin C、血清Nterminal probrain natriuretic peptide、電解質
N-terminal probrain natriuretic peptide:NT-proBNP
■72時間を通して24時間ごとに蓄尿が施行され、
蓄尿量と尿中Na排泄値を確認された。
■全ての試験者を無作為後から60日後と180日後
に電話でvital signを評価し再入院とした。
では、Trial end Pointsは何？
今回のROSE試験の主要転帰は以下の項目か
ら構成される。
Ⅰ.72時間後の累積蓄尿量
→心うっ血改善効果の指標とされる
Ⅱ.72時間後の血清cystatin C 変化量
→腎機能保持の指標とされる
Treatment failure
無作為後72時間でいずれかを認めた場合とした。
■血清Cr値が0.3㎎/dl以上増加するtype1心腎症
候群の発症
■心不全に対して経静脈的に血管作動薬を追加
したり限外濾過をしたり人工呼吸器を使用した
りなど救命治療が必要とされる程の心不全悪
化もしくは持続
■試験薬の中止を必要とする程の著明な血圧低
下もしくは著明な頻脈
統計解析
■general linear models：各々の複合主要転帰に
おける治療効果を評価
■multiple imputation：失敗したデータの収集
■Intention-to-treat：すべての治療群の比較
■general linear models and logistic regression
analysis：副次的転帰の評価
■Kaplan-Meier curves、log-rank tests、Cox
proportional hazards models：time-to-event比較
■SAS version 9 or higherをすべてで使用した。
各群のcharacteristicsについて
Table 1
Table2
Table3
Subgroup Analysis（Dopamine VS Placebo）
結果 （Low-dose dopamine VS Placebo）
Ⅰ.72時間での蓄尿量とcystatin C変化量に有意差
を認めなかった→主要転帰に有意差なし
Ⅱ.72時間での血清Cr値変化量、体重変化、尿中
Na値、NT-proBNP、type 1心腎症候群の進行
に有意差なし→副次的転帰も有意差なし
Ⅲ.72時間での治療失敗はDopamine群の方が低
血圧、頻脈のため治療中断となった被験者が
多かった。
結果 （Low-dose dopamine VS Placebo）
Ⅳ.60日時点での死亡率、重篤有害事象発生数、
生存者数に有意差はなかった。
Ⅴ.72時間で利尿薬全使用量と水分摂取量に有
意差はなかった。
Ⅵ.baseline chacteristicsにおいて有意差を認めた
のはEF＞50%での72時間蓄尿量のみであり、
プラセボ群の方が尿量が多かった。
Subgroup Analysis（Nesiritide VS Placebo）
結果（Low-dose Nesiritide VS Placebo ）
Ⅰ.72時間での蓄尿量とcystatin C変化量に有意
差を認めなかった→主要転帰に有意差なし
Ⅱ.72時間での血清Cr値変化量、体重変化、尿
中Na値、NT-proBNP、type 1心腎症候群の進
行に有意差なし→副次的転帰も有意差なし
Ⅲ.72時間での治療失敗はNesiritide群の方が
「低血圧」による治療中断となった被験者が多
かったが有意差としては認めていない。
Ⅳ.60日、180日時点での死亡率、重篤有害事
象発生数、生存者数に有意差はなかった。
結果（Low-dose Nesiritide VS Placebo ）
Ⅴ.72時間で利尿薬全使用量と水分摂取量に有
意差はなかった。
Ⅵ.baseline characteristicsにおいて収縮期血圧
≦114mmHgでの72時間蓄尿量で有意差を認
め、Nesiritide群の方が尿量が多かった。
Ⅶ.baseline charactericticsにおいてEF＜50%での
72時間cystatin C 変化量で有意差を認め、
Nesiritide群の方が少なかった。
そもそもROSE試験の由来は？
急性心不全での低用量Dopamineの効果を示
唆する先行研究が行われ、低用量Dopamineは
催不整脈作用や心変力作用を減少すると仮定。
しかし、その先行研究はEF＜40%の被験者には
より高用量のDopamineを使用したり投与期間
が一定しない等の問題点があった。
■そこで投薬期間が一定で試験薬の投与量も
一定のROSE試験が検討される。
今回の研究のlimitations
■ROSE臨床試験は臨床イベントの相違点を発
見するには至らなかった。
■無作為化前の利尿薬使用を認めた被験者が
存在する。
■無作為化前に利尿薬未使用であった被験者
は臨床医の判断により利尿薬投与後24時間
で投与量が調整された被験者がいる。
これらの要因は主要複合転帰に影響を与え
る可能性がある。
Take Home Message
急性うっ血性心不全と中等度もし
くは重度腎不全を合併する被験者
低用量Dopamineも低用量Nesiritide
のどちらも心うっ血の改善や腎機能
の改善に効果を認めない。